Введение

Имиквимод представляет собой синтетическое соединение, которое относится к новому классу препаратов, называемых имидазохинолонами. В организме он действует в качестве модификатора иммунного ответа, обладающего сильной противовирусной и противоопухолевой активностью.   В 1999 году Агентство по контролю за  пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) одобрило Имиквимод для лечения остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальной области, а в 2004 году - для лечения актинического кератоза и поверхностной базально - клеточной карциномы. В последнее время было установлено, что Имиквимод может быть полезным при  различных дерматологических состояниях. В данной статье будет рассмотрено клиническое применение 5% крема Имиквимод при предраковых дерматозах и злокачественных новообразованиях кожи .

 Противоопухолевый механизм действия при злокачественных новообразованиях кожи

Имиквимод действует на врожденный и адаптивный иммунный ответ как непосредственно, так и косвенно. Прямое действие осуществляется путем связывания его с Toll-подобными рецепторами (TLR) макрофагов, моноцитов и дендритных клет и через индукцию апоптоза. Косвенное действие происходит путем индуцирования Имиквимодом иммунных модуляторных цитокинов. Эффективность Имиквимода также объясняется его действием на клетки Лангерганса,  стимулирующим их способность представлять антигены  и их миграцию в дренирующие лимфатические узлы, где антигены представляются Т - клеткам, тем самым активируя адаптивный иммунный ответ организма. Недавние исследования указали на возможность прямого воздействия Имиквимода на злокачественные новообразования кожи с основным механизмом в опухолевых клеточных линиях - индукцией апоптоза. Имиквимод активирует апоптоз, а именно протеазы семейства каспаз.  Существует два пути, индуцирующих апоптоз - внешний и внутренний. Было показано, что Имиквимод приводит к апоптозу, работая на внутреннем пути в митохондриях. При активации внутреннего пути апоптоза высвобождаются проапоптотические молекулы, такие как апоптоз-индуцирующий фактор, СМАК, HtrA2, цитохром С и эндонуклеаза G. Эти молекулы затем стимулируют активность каспазы-9 в мультимерном комплексе называемом апоптосомой или вызывают разрушение злокачественных клеток в независимом порядке. Независимым образом, с помощью которого Имиквимод вызывает апоптоз опухолевых клеточных линий является повышающая регуляция проапоптотических белков семейства Bcl-2, а именно Bax и Bak, а из семейства BH3-только таких белков,  как BIM, Bid, БМФ, NOXA и Puma. Таким образом существует повышенная экспрессия и понижающая регуляция антиапоптотических белков.  Непрямое действие  Имиквимода происходит путем индукции высвобождения различных цитокинов. Эти цитокины стимулируют клеточный иммунный ответ, что может иметь значение для противоопухолевой активности препарата. Основными индуцируемыми цитокинами являются IL-12, фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа), интерферон (INF) -гамма. Они, в свою очередь, увеличивают уровни цитотоксических Т - клеток и естественных клеток- киллеров в местной среде путем индукции 2'5'олигоаденилатсинтетазы и блокируют ангиогенез. Дальнейшее увеличение ИЛ-12 снижает регуляцию IL-10 и,  таким образом, стимулирует антиопухолевые Т- клетки. 

Фармакокинетика

Резорбция нанесенного на кожу 5% крема Имиквимод минимальна. Из организма с мочой и калом выводится     менее 0,9%   препарата.

Использование Имиквимода при предраковых и злокачественных новообразованиях кожи

Актинический кератоз

Актинический кератоз является предраковым поражением кожи, чаще встречающимся у светлокожих людей с риском трансформации в инвазивный плоскоклеточный рак. Впервые Имиквимод в форме 5% крема в качестве терапевтического средства для актинического кератоза был одобрен FDA в 2004 году и показал при этой патологии чрезвычайно обнадеживающие результаты. Недавно выпущен крем Имиквимод в меньшей концентрации 3,75%, не уступающий по своей эффективности 5% крему Имиквимод, но вызывающий меньше кожных побочных эффектов. Помимо этого, дополнительным преимуществом стала меньшая  продолжительность лечения 3,75%  кремом Имиквимод и возможность его нанесения на большую площадь по сравнению с 5% кремом (т.е. на площадь до 200 см ² по сравнению с 25см ² для      5%-ного препарата Имиквимод). 

Новые механизмы действия Имиквимода при актиническом кератозе

1. Помимо обычного иммуномодулирующего эффекта при актиническом кератозе Имиквимод стимулирует экспрессию Е-селектина кровеносных сосудов опухоли, тем самым способствуя активации CD8 + цитотоксических Т-клеток, приводящей к  регрессии опухоли. 
2. После использования Имиквимода наблюдается снижение риска рецидива актинического кератоза  за счет сохраняющихся в организме Т-клеток памяти.

Схемы лечения Имиквимодом  актинического кератоза [Таблица 1]

Новым, мощным и родственным Имиквимоду  препаратом является Резиквимод (Resiquimod), по силе своего действия превосходящий Имиквимод в 10-100 раз.  II фаза Европейского исследования продемонстрировала разрешение 40-74,2% высыпаний актинического кератоза  при нанесении крема 3 раза в неделю в течение 4 -х недель.  Поверхностный     базально- клеточный рак является распространенным, редко метастазирующим кожным новообразованием. Однако, если пренебречь лечением, он может протекать агрессивно с разрушением подлежащих тканей.  Помимо упомянутых выше механизмомов действия при базалиоме Имиквимод имеет дополнительный механизм, заключающийся в  блокировании активации сигнального пути глиома-ассоциированного онкогена (GLI). Было высказано предположение о том, что аномальная активация этого пути играет важную роль в патогенезе базальноклеточной карциномы.  Имиквимод связывается с рецепторами аденозина и активирует протеинкиназы, которые в свою очередь фосфорилируют глиома-ассоциированный онкоген, понижающий GLI 1 мРНК и уровни белка в клетках базально-клеточной карциномы. Это оказывает отрицательный эффект на  GLI сигнальный путь HH , тем самым препятствуя его онкогенному потенциалу Первое исследование с использованием 5% крема Имиквимод для лечения поверхностной базалиомы было опубликовано в 1999 г. В исследовании 35 пациентов были рандомизированы на несколько групп с разными режимами дозирования 5% крема Имиквимод и контрольную группу, использовавшую основу крема. Лечение проводили в течение 16 недель. При возникновении местных реакций на крем, его отменяли на 7 дней. У всех пациентов, использовавших крем от 1 до 3 раз в день, наблюдалось полное разрешение высыпаний на коже, подтвержденное гистологически.  При использовании крема 2 раза в неделю полное очищение кожи наблюдалось у 60% пациентов. Среди пациентов, наносивших Имиквимод только 1 раз в неделю, полной ремиссии достигли 50% пациентов. Курс лечения в группе с нанесением крема 2 раза в день продолжался 10 недель, у наносивших крем 1 раз в день -13 недель и у наносивших крем трижды в неделю-14,5 недели. 

Ключевые моменты

• Было установлено, что  5% крем Имиквимод был эффективен при лечении небольших, диаметром до 2см, поверхностных опухолей кожи, о чем свидетельствуют несколько контролируемых исследований и один систематический обзор. Имиквимод также был испытан в серии случаев с большими поверхностными базалиомами размером более 2 см  с хорошими результатами. Благоприятный исход нескольких случаев базалиом после нанесения 5% Имиквимода наблюдался при синдроме Горлина и пигментной ксеродерме. Тем не менее, хотя Имиквимод был использован при базалиомах, он  может быть целесообразен в качестве лечебного воздействия только при отдельных первичных поражениях с  низким уровнем риска. Хирургические методы, такие как микрографическая хирургия Мооса, по-прежнему ??остаются золотым стандартом с превосходным результатом лечения. 

Узловой базальноклеточный рак

5% крем Имиквимод может быть использован в качестве альтернативы у больных с узловой формой базалиомы небольших размеров, при которой оперативное вмешательство не является терапией первой очереди.  II Фаза клинических испытаний, демонстрирующая эффективность Имиквимода при узловой базалиоме, была завершена в 6-недельном исследовании в Австралии и Новой Зеландии и 12-недельном исследовании в США. Через 6 недель лечения полного, гистологически подтвержденного излечения,  достигли 71% пациентов, использовавших крем  ежедневно 1 раз в день и 76% пациентов, использовавших крем  с той же кратностью в течение в 12 недель. 

Склеродермоформная базалиома

В литературе описан случай успешного лечения склеродермоформной базалиомы. Примение 5% крема Имиквимод 3 раза в неделю в течение 16 недель завершилось полным, гистологически подтвержденным, исчезновением опухоли с сохранением на месте опухоли  рубцовой ткани. Рецидива в течение последующих 9 месяцев не наблюдалось. 

Плоскоклеточная карцинома на месте (in situ) или болезнь Боуэна

Плоскоклеточная карцинома на месте (in situ) может возникать на коже и слизистых оболочках. Особое значение имеет вовлечение слизистых оболочек половых органов при болезни Боуэна. Эти повреждения, как правило, связаны с вирусом папилломы человека, в частности, с типом 16, который способен подавлять активность опухолевых супрессоров белков p 53 и Rb. 

Новые свойства Имиквимода при болезни Боуэна с генитальной локализацией

При локализации плоскоклеточного рака в области  вульвы и в анальной области Имиквимод, помимо своих противоопухолевых эффектов, показал противовирусную активность против ВПЧ и, следовательно, это действие может потенцировать противоопухолевое действие Имиквимода при данной опухоли, т.к. устранение ВПЧ является обязательным условием для обеспечения фармакологической терапевтической эффективности.  

Основные особенности применения Имиквимода при плоскоклеточном раке in situ

Инвазивная плоскоклеточная карцинома

5% крем Имиквимод показал свою эффективность даже при инвазивном плоскоклеточном раке. Дополнительный новый механизм действия Имиквимода при  инвазивном плоскоклеточном раке реализуется через антиапоптозный регулятор A20, тем самым стимулируя сигнальные пути ядерного транскрипционного Каппа фактора  в кератиноцитах, что в конечном итоге приводит к апоптозу и регрессии опухоли.  Двум пациентам   с пересаженной почкой и инвазивным плоскоклеточным раком кожи на фоне иммунодефицита применяли Имиквимод 3 раза в неделю в течение 12 недель (первому больному) и Имиквимод 3 раза в неделю в течение 5 недель и затем в течение еще 7 недель 2 раза в неделю (второму больному). Последующие 6 и 8 месяцев (соответственно) наблюдения не выявили никаких признаков опухоли.

Злокачественное лентиго

Злокачественное лентиго является меланомой in-situ . Прогрессирование злокачественного лентиго в инвазивную меланому происходит медленно из - за вялого периферического роста и наблюдается в 5Первое сообщение описывало успешное лечение злокачественного лентиго на коже головы у пожилого пациента, отказавшегося от хирургического лечения.  Лечение проводилось в течение 7 месяцев и закончилось   полной клинической и гистологической ремиссией, без рецидивов в последующие 9 месяцев наблюденияВ другом исследовании излечения достигли 53-75% пролеченных пациентов. Тем не менее, основным недостатком для большинства из этих исследований был недостаточно продолжительный период наблюдения, не превышавший 1-го года, что недостаточно при крайне медленно протекающей радиальной фазе роста злокачественного лентиго. 

Основные моменты

1. Злокачественное лентиго требует длительного лечения Имиквимодом
2. Оно может сочетаться с деструктивными методами, такими как CO ₂ лазер
3. Даже после исчезновения  поражения гистологически, рекомендуется продолжить применение Имиквимода в течение года.

Метастатическаямеланома

Несколько последних опубликованных исследований показали, что Имиквимод может иметь перспективы в лечении метастатической меланомы. Имиквимод впервые был использован у пациентки с опухолью на груди, которая была слишком обширной для хирургического вмешательства или лучевой терапии. Имиквимод наносили 3 раза в неделю в комбинации с системным дакарбазином. Через 12 недель, поражения, обрабатывавшиеся Имиквимодом, полностью разрешились. Гистологическое исследование через 18 недель выявило апоптотические меланоциты, окруженные плотным лимфоцитарным инфильтратом. 

Последние постулаты о роли Имиквимода в лечении метастатической меланомы

В последнее время роль Имиквимода в подавлении меланомы получила дальнейшее развитие.  Имиквимод активирует TLR7, стимулирующие дендритные клетки, плазмоциты, скапливающиеся в области опухоли и сторожевых лимфатических узлов, где они вырабатывают фактор некроза опухоли, связанный с индуцирующими апоптоз лигандами, гранзимами, лизоцимом, интерфероном - альфа и другими ингибиторами ангиогенеза. Фактор роста эндотелия сосудов считается известным ангиогенным фактором при меланоме, способствующим росту опухоли. При высвобождении этих веществ под воздействием Имиквимода блокируются процессы васкуляризации опухоли, а вместе с ними и рост опухоли. 

Основные положения

1. Для метастатической меланомы требуется длительное лечение Имиквимодом
2. Имиквимод может использоваться вместе с другими видами терапии,  такими как лучевая терапия и СО ₂ лазер
3. Хотя Имиквимод способен ликвидировать кожные метастазы меланомы, но он не способен предотвратить лимфатическое распространение опухоли.

Грибовидный микоз

Имиквимод был эффективен при грибовидном микозе, особенно при лечении его ранних форм, что может быть связано со способностью Имиквимода индуцировать выработку интерферона –  альфа и цитокиов.

Ключевые моменты

1. При грибовидном микозе Имиквимод является альтернативным методом лечения локализованных бляшек, резистентных к обычным методам лечения
2. Длительность лечения составляет от 4-х месяцев до 2-х лет
3. В упорных случаях Имиквимод может сочетаться с системными интерферонами.

Кератоакантома

Кератоакантома была успешно пролечена с помощью Имиквимода, применявшегося ежедневно в течение 4-12 недель. Клинический регресс наблюдался через 4-6 недель. Рецидивов в течение 4-6-месячного периода наблюдения не было. 

Экстрамаммарная болезнь Педжета

Экстрамамиллярная болезнь Педжета представляет собой клиническое состояние, гистологически имитирующее болезнь Педжета молочной железы и клинически характеризующееся мокнущими экзематозными и эритематозными бляшками.  Эффект Имиквимода при этой патологии обусловлен его иммуномодулирующим действием, стимулирующим синтез провоспалительных цитокинов и индукцию апоптоза злокачественных клеток.  В ретроспективном исследовании было показано, что Имиквимод способствовал клинической ремиссии при дебюте  заболевания, а также при рецидивах.  Из 29 случаев болезни Педжета в области вульвы клиническое разрешение было достигнуто у 50% пациентов с первичным процессом и у 73% пациентов с рецидивом заболевания. В некоторых случаях экстрамамиллярной болезни Педжета Имиквимод не способен привести к полному разрешению поражений. Тем не менее, даже частичное уменьшение размера повреждений выгодно как для пациента, так и лечащего врача, потому что как только повреждения уменьшаются в размерах, можно подключать более щадящий хирургический подход, что способствует достижению лучшего косметического и функционального результата.

Инфантильная гемангиома

Эффект Имиквимода здесь обусловлен его антиангиогенными свойствами. Отдельное исследование  продемонстрировало эффективность 5% Имиквимода при поверхностной инфантильной гемангиоме. 

 Карцинома из клеток Меркеля

 Карцинома из клеток Меркеля является редкой нейроэндокринной опухолью с высоким злокачественным потенциалом. Име сообщение о случае достижения  полной ремиссии при клеточной карциноме  Меркеля после применения 5% Имиквимода в сочетании с лучевой терапией. 

Саркома Капоши

Саркома Капоши является сосудистой опухолью, характеризующейся красновато-коричневыми узелками и папулами. Имиквимод действует путем активации цитокинов, блокирующих ангиогенез, подавляющих проангиогенный фактор и индуцирующих  апоптоз в эндотелиальных клетках. Сообщается об успешном результате лечения с использованием 5% крема Имиквимода у 87-летнего мужчины с обширной саркомой Капоши на обеих нижних конечностях. Описан успешный исход у другого пациента после использования 5% крема Имиквимода 3 раза в неделю при локализованной саркоме Капоши под окклюзию в течение 8 ч после 3–х месячного курса. При локализованных формах саркомы Капоши Имиквимод может использоваться в качестве монотерапии. 

Кожные метастазы при карциноме молочной железы

Рак молочной железы является часто диагностируемой у женщин злокачественной опухолью  с повышенным потенциалом кожного метастазирования.  Точный механизм Имиквимода при раке молочной железы неизвестен. Тем не менее, было высказано предположение, что путем связывания с TLR7 Имиквимод стимулирует дендритные клетки и макрофаги, высвобождающие цитокины,  ускоряющие апоптоз опухолевых клето Адамс и дри Деван и д указали на эффективность Имиквимода при лечении кожных метастазов при раке молочной железы. Энрикес и деще более обосновали положительную роль Имиквимода при метастатическом раке молочной железы.  Имиквимод использовался 3 раза в неделю в комбинации с химиотерапией, после чего произошло уменьшение толщины  поражений и болей. 

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами Имиквимода являются зуд, жжение, боль и болезненность в месте применения. Другие местные реакции включают эритему, эрозии, шелушение, корки и везикулы. Менее частые побочные эффекты включают гипопигментацию,  гиперкератоз, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, миалгии и головную боль. Редко сообщалось об утомляемости, диспепсии, алопеции, ознобе, диарее, лихорадке и отеке Квинке. 

Выводы

5% крем Имиквимод демонстрирует эффективность при различных кожных онкологических состояниях. К сожалению, эффективность Имиквимода в основном изучалась в виде тематических докладов или небольших открытых исследований.  Очень мало двойных слепых перекрестных исследований. Существует потребность в более крупных многоцентровых исследованиях, которые оказали бы более существенную помощь клиницистам в успешном использовании активности иммунного модификатора Имиквимода при различных дерматологических состояниях.