Гангренозная пиодермия: обновление по патофизиологии, диагностике и лечению

Патофизиология

Патофизиология гангренозной пиодермии остается непонятной. Она представляет собой сложную реакцию с несколькими путями развития или сочетанием различных признаков, которые создают гетерогенное представление о болезни. Сообщалось о дисрегуляции врожденной иммунной системы, а также об аномальных хемотаксисе, миграции нейтрофилов, фагоцитозе, бактерицидной способности и аномальной функции нейтрофилов у пациентов с гангренозной пиодермией.  Факторы, способствующие клиническим проявлениям гангренозной пиодермии, включают дисфункцию нейтрофилов, генетические мутации и аномальное воспаление.

Нейтрофильная дисфункции 

Гангренозная пиодермия считается одним из редких нейтрофильных дерматозов, типичным для асептической нейтрофильной инфильтрации и системного воспаления. Она также связана с другими нейтрофильными или воспалительными расстройствами, такими как воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, серонегативный артрит, аутоиммунный гепатит и гематологические расстройства, включая парапротеинемию, моноклональную гаммапатию, обычно связанную с секрецией IgA и нейтрофильные злокачественные новообразования, такие как острый миелолейкоз.  Гангренозная пиодермия была описана при нейтропении и при дефиците адгезии лейкоцитов 1 типа. 

Генетическое влияние

Существуют определенные генетические сходства между воспалительным заболеванием кишечника и гангренозной пиодермией. При обоих заболеваниях наблюдаются повышенные уровни медиаторов миграции нейтрофилов (LociIL-8RA), белка, содержащего PR-домен, и тканевого ингибитора металлопротеиназы 3, которые связаны с развитием аутоиммунных заболеваний. Инфламасомы являются полипротеиновыми олигомерами, часто экспрессируемыми в миелоидных клетках и кератиноцитах. Они могут быть вовлечены в процессы активации полиморфноядерных нейтрофилов (PMN), как показано в случаях, связанных с мутацией гена PSTPI1/СВ2ВР1, расположенного на хромосоме 15q. Значение генетической предрасположенности к гангренозной пиодермии лучше всего иллюстрируется тем, что гангренозная пиодермия в качестве симптомокомплекса входит в состав редких генетически детерминированных синдромов PAPA (гнойный артрит, гангренозная пиодермия, гангренозные акне), PASH (гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит) и PASS (гнойный артрит, гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит). Причиной перечисленных синдромов являются мутации гена PSTPI1/CD2BP1, расположенного в хромосоме 15q. Патологии наследуются по аутосомно-доминантному механизму. Мутированный ген PSTPIP1  приводит к множеству эффектов, таких как снижение ингибирования воспаления с активацией каспазы 1, увеличение продукции IL-1B и IL-18, что  приводит к нейтрофильной инфильтрации, связанной с вышеупомянутыми синдромами. 

Воспаление

При гангренозной пиодермии были обнаружены повышенные уровни воспалительных медиаторов, что указывает на патологический воспалительный процесс. Гистологические особенности включают зрелые, нормальные нейтрофилы в дерме, но различные исследования показали, что они функционально ненормальны, в то время как у некоторых пациентов они показали повышенную экспрессию интегрина или нарушение его регуляции. Сообщается, что вовлечение Т-клеток и макрофагов происходит на раневых краях язв гангренозной пиодермии, где обнаруживаются повышенные уровни CD3 + Т-клеток, а также CD163 + макрофагов. IL-8, также известный как хемотаксический фактор нейтрофилов, обнаружен в раневом слое. Таким образом, Т-клетки и макрофаги, вероятно, играют ключевую роль в патогенезе болезни через аномальную передачу сигналов цитокинам. Кроме того, Caproni и др. обнаружено повышение Th - 17 в поражениях гангренозной пиодермии и предложены анти-IL-17 в качестве альтернативного лечения. Существует также отчетливая аномалия в экспрессии хемокинов периферической крови, поддерживающих поляризацию лимфоцитов. Экспрессия провоспалительных цитокинов, IL1β и его рецептор, а также IL-8, Fas, FasL, CD40, CD40L, CXCL 1/2/3, CXCL 16 были значительно увеличены при гангренозной пиодермии. IL-23, цитокин, который играет важную роль в стимулировании IL-17-опосредованного нейтрофильного воспаления, в последнее время, как было показано, повышается в зависимости от экспрессии гена и уровня белка в поражениях гангренозной пиодермии. Повышенные уровни IL-23 обнаруживаются при воспалительном заболевании кишечника и псориазе, что наблюдается и при рефрактерной гангренозной пиодермии.

Клинические проявления 

Клиническая картина гангренозной пиодермии разнообразна, что усложняет ее диагностику. Гангренозная пиодермия поражает людей всех возрастов с пиком в возрасте 20-50 лет и почти одинаково влияет на мужчин и женщин. Наиболее часто поражаются нижние конечности, но у детей нередко встречается локализация очагов на голове и шее, в то время как у младенцев описаны поражения на наружных половых органах  и перианальной области. В настоящее время признанными клиническими вариантами гангренозной пиодермии являются классический, буллезный, пустулезный, вегетативный, индуцированный лекарственными средствами, послеоперационный и перистомальный. Патергия, чрезмерная реакция на незначительную травму, наблюдается у одной трети пациентов с гангренозной пиодермией и может способствовать перистомальной и послеоперационной гангренозной пиодермии (PSPG). PSPG встречается на месте операции, чаще всего после операции на груди в кардиоторакальной хирургии. Течение гангренозной пиодермии может сильно варьировать от относительно медленного  до агрессивного или молниеносного. Хотя это не типично, но сообщалось о гангренозной пиодермии в связи с беременностью, состоянием, которое, как известно, связано с прогрессирующей нейтрофилией. Классическая язвенная гангренозная пиодермия имеет две различные стадии - язвенную и стадию эпителизации. Язвенная стадия представляет собой быстро прогрессирующую рану с периферической красной каймой с приподнятыми красно-пурпурными подрытыми краями. Центральная часть состоит из неспецифического некроза с гнойным или гранулематозным дном. Поражения часто сопровождаются сильной болью, особенно при быстром прогрессировании. Буллезная гангренозная пиодермия часто начинается с атипичных участков, таких как лицо, разгибательные поверхности рук.  Буллезная гангренозная пиодермия часто связана с гематологическим злокачественным заболеванием. Пустулезная гангренозная пиодермия представляет собой стерильные пустулы с красным ореолом, часто располагающиеся на поверхности туловища и разгибательных поверхностях  конечностей. Среди подтипов гангренозной пиодермии чаще всего с воспалительным заболеванием кишечника ассоциирует пустулезный подтип. Вегетирующая гангренозная пиодермия обычно представляет собой изолированную, эритематозную бородавчатую эрозированную и изъязвленную бляшку, без эритематозных границ, наблюдаемых при классической гангренозной пиодермии, и является наиболее необычным и доброкачественным подтипом и редко ассоциируется с основными системными расстройствами. Парастомальная гангренозная пиодермия (PPG), форма патергии, наблюдается у пациентов со стомами при воспалительных заболеваниях кишечника или у урологических пациентов с уростомами. Послеоперационная гангренозная пиодермия (PSPG), другая форма патергии, развивается на месте операционной раны либо сразу после операции, либо в течение 7-11 дней после нее,  причем большинство случаев наблюдается после операций на грудной клетке в кардиоторакальной хирургии. Гангренозная пиодермия, вызванная лекарственными средствами, до недавнего времени встречалась редко. Однако, в последнее время таких случаев в литературе отмечается все больше, особенно после внедрения в практику новых таргетных методов лечения, включая гефитиниб, иматиниб, сунитиниб, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и биологические препараты. Хотя патогенез гангренозной пиодермии, вызванной лекарственными препаратами, неясен, в большинстве случаев такая гангренозная пиодермия разрешается после отмены препарата. Имеются сообщения о возникновении гангренозной пиодермии после повторного применения одного и того же препарата. 

Ассоциированные заболевания и внекожные проявления

До 75% случаев гангренозной пиодермии ассоциируется с системными заболеваниями, среди которых чаще всего встречаются воспалительные заболевания кишечника, артриты и гематологические расстройства. При систематическом обзоре литературы De Filippis и др. использовали данные из  208 статей, описывающих 823 случая гангренозной пиодермии. Воспалительное заболевание кишечника встречалось в 65,2% (537 пациентов) случаев, полиартрит в 16,1% (133 пациента) и гематологические расстройства в 12,5% (103 пациента) случаев гангренозной пиодермии. В другом обзоре Binus и др. были рассмотрены 103 пациента с гангренозной пиодермией, 34% из которых страдали воспалительным заболеванием кишечника, 20% - гематологическими расстройствами, 19% - артритом, 27% были отнесены к идиопатическим. Гангренозная пиодермия является вторым наиболее распространенным кожным проявлением воспалительного заболевания кишечника, встречающимся у  0,5% этих пациентов. При этом гангренозная пиодермия чаще встречается при язвенном колите, чем при болезни Крона. Общая смертность от гангренозной пиодермии в течение 8-летнего ретроспективного периода составляла 16%, а из описанных в одной из публикаций 26 пациентов умерли 27%.  Гангренозная пиодермия может образовывать экстрафокальные очаги, что влияет на прогноз и выбор лечения. Сообщалось о распространении процесса на глаза (склерит, изъязвление роговицы), легкие (асептические легочные узлы, интерстициальное заболевание легких и плевральные выпоты), селезенку и опорно-двигательную систему (стерильный полиартроз, нейтрофильный миозит). 

Дифференциальная диагностика

Никаких специфических серологических маркеров для подтверждения гангренозной пиодермии не существует, а гистопатология неспецифична и варьирует в зависимости от подтипа и стадии гангренозной пиодермии. Поэтому в дифференциальном диагнозе гангренозной пиодермии существует множество недостатков, что объясняет сложность ее диагностики. При дифдиагностике  гангренозной пиодермии важно исключение всех возможных диагнозов. Ahronowitz и др. считают, что минимальная оценка должна включать полный анамнез, физикальное обследование,  биопсию кожи (биопсия кожи должна включать активную границу язвы и проникать глубоко в подкожную ткань). Рекомендуется также культуральное исследование тканей для исключения бактериальных, атипичных микобактериальных и глубоких грибковых инфекций, однако общепринятого диагностического критерия для гангренозной пиодермии не существует. В недавнем исследовании, проведенном в Германии, эритематозная активная граница, быстрое распространение границ поражения и исключение других диагнозов были наиболее важными диагностическими ориентирами для гангренозной пиодермии.

Предлагаемые диагностические критерии

Надежные диагностические критерии для гангренозной пиодермии все еще отсутствуют. Используя опросник у 57 пациентов с гангренозной пиодермией, исследователи из Германии предложили несколько потенциальных диагностических критериев, таких как гиперемия по краям очагов, быстрое прогрессирование, исключение соответствующих дифференциальных диагнозов и быстрое реагирование на иммунодепрессивное лечение. Гангренозная пиодермия представляет собой нейтрофильный дерматоз, характеризующийся нейтрофильной дисфункцией, генетическим влиянием и сильной связью с другими воспалительными или неопластическими заболеваниями, прежде всего с воспалительным заболеванием кишечника, артритом и гематологическими расстройствами.  В основе патогенеза гангренозной пиодермии, воспалительного заболевания кишечника и псориаза могут лежать общие провоспалительные пути и / или молекулы. 

Лечение

Гангренозная пиодермия является сложной задачей как для диагностики, так и для лечения, а лечение направлено на уменьшение связанного с ним воспаления, которое приводит к изъязвлению. Выбор лечения зависит от множества факторов, в том числе от локализации, количества, размера очагов, наличия внекожных проявлений, наличия ассоциированных заболеваний, стоимости и побочных эффектов лечения, а также сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента. Выявление и лечение основных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника или артрит, является важным аспектом в лечении, хотя прямая связь между серьезностью связанных заболеваний и гангренозной пиодермией является предметом обсуждения.  В большинстве случаев гангренозная пиодермия ограничена 1-3 очагами поражения с вовлечением менее чем 5% поверхности тела. Оптимальное лечение может включать в себя клинически значимые для гангренозной пиодермии аспекты: исключение триггеров, адекватное лечение раны, адекватное купирование боли и топическую, системную и таргетную иммуномодулирующую терапию. Терапия первой линии включает системные кортикостероиды в высоких дозах, в то время как ингибиторы циклоспорина и TNF оказались полезными в качестве терапии второй и третьей линии, но не всегда успешны. Для достижения контроля над ограниченным заболеванием, могут быть достаточными  топическая и пероральная терапия без необходимости системной терапии. Уход за ранами является неотъемлемой частью лечения. Для содействия заживлению необходимы повязки и контроль отечности конечностей при компрессионной терапии (при отсутствии значительной артериальной недостаточности). Кроме того, необходим контроль за болевым синдромом. Язвы при гангренозной пиодермии могут быть одними из наиболее болезненных язв, которые лечат дерматологи. Неадекватное лечение боли может привести к стрессу, тревоге и депрессии, что может отрицательно сказаться на качестве жизни и замедляет или препятствует заживлению. Для устранения боли могут быть назначены топические анальгетики, а также системные ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и опиаты. Основные принципы надлежащего ухода за раной включают адекватное, но щадящее очищение с использованием антибактериальных средств и поддержание оптимальной влажности в ране (не слишком сухой или слишком влажной). Очистка раны является частью стандартного ухода, но консервативная обработка (ферментативная, аутолитическая или хирургическая) для удаления нежизнеспособных тканей, в то время как она может уменьшить инфицированность и запах, должна выполняться осторожно. Следует избегать агрессивной хирургической обработки и использования сильных адгезивов. 

Топические и дерматологические процедуры 

Пациенты с небольшими поражениями гангренозной пиодермии (размером менее 2 см) могут положительно реагировать на местную или пероральную терапию. Топические кортикостероиды и внутриочаговое введение кортикостероидов могут использоваться в области  активной границы гангренозной пиодермии, окружающей язвенные участки. У 5 пациентов с гангренозной пиодермией использование топического такролимуса привело к полной ремиссии у всех пациентов в среднем через 6 недель. Другие зарегистрированные методы лечения включают кромогликат натрия, никотиновую камедь, местный дапсон и 5-аминосалициловую кислоту. Почти все данные по местной терапии гангренозной пиодермии основаны на отчетах о случаях или сериях случаев с небольшими размерами выборки. 

Системные методы лечения 

Используются системные кортикостероиды, которые считаются терапией первой линии при прогрессирующей, тяжелой или обезображивающей болезни либо в виде перорального преднизона (0,5-1 мг / кг / день), либо внутривенной пульс-терапии кортикостероидами (1000 мг / сут). Эффект можно увидеть в течение 2-3 дней. Неблагоприятные последствия, возникающие при длительном применении кортикостероидов (в том числе остеопороз, увеличение веса, глаукома, катаракта, гипергликемия, диабет, синдром Кушинга, иммуносупрессия, надпочечниковая недостаточность, кортикостероидный психоз и др.) должны контролироваться и часто ограничивают длительное использование системных кортикостероидов. 

Циклоспорин (2,5-5 мг / кг / день) часто используется в качестве лечения второй линии и может быть эффективным, особенно в случаях, устойчивых к кортикостероидам. Ormerod и др. провели исследование, сравнивающее пероральный преднизолон 0,75 мг / кг / день с циклоспорином 4 мг / кг / день, до максимальной дозы 75 и 400 мг / день, соответственно, у 121 пациента с гангренозной пиодермией. Обе группы показали тот же результат: 47% пациентов как в группе циклоспорина, так и в группе преднизолона, достигли полной эпителизации очагов. Однако рецидив наблюдался у 8 (30%) пациентов, пролеченных циклоспорином и у 7 (28%) получавших преднизолон.

В 1997 году Reynoso-von Drat пролечил 9 пациентов с гангренозной пиодермией внутривенным циклофосфамидом из расчета 500 мг / м 2 площади тела 1 раз в месяц до 6 доз на курс или до 3 доз при заживлении язв или при отсутствии эффекта. 7 пациентов достигли полной ремиссии. Сообщалось также об успешном использовании других системных иммунодепрессантов, включая метотрексат, микофенолят-мофетил, сульфасалазин и азатиоприн. Однако, их эффективность не доказана в контролируемых испытаниях. Использование таргетных методов лечения, таких как биологические препараты, расширило терапевтические возможности при гангренозной пиодермии. В этом обзоре мы фокусируемся на ценности биологических препаратов и лучших доступных результатах, подтверждающих их эффективность при гангренозной пиодермия.

Роль биологических препаратов 

Таргетная терапия повышает эффективность лечения многих дерматозов, включая псориаз и суппуративный гидраденит. Сообщается, что гангренозная пиодермия улучшается при использовании биологической терапии, особенно препаратов - антагонистов TNF и IL-1β. Активация врожденной иммунной системы играет существенную роль в патогенезе гангренозной пиодермии. Высокие уровни IL-8 и TNFα связаны с нейтрофильной инфильтрацией, характерной для гангренозной пиодермии. Недавние исследования профиля экспрессии цитокинов в пораженной коже при гангренозной пиодермии продемонстрировали суперэкспрессию IL-1β, потенциального провоспалительного цитокина. Кроме того, несколько синдромов, связанных с гангренозной пиодермией, помогли пролить свет на патогенез болезни. При синдроме PAPA мутации в гене PSTPIP1 приводят к активации комплекса цитозольного мультимерного воспалительного белка, и последующему созреванию воспалительных цитокинов IL-1β и IL-18. Ряд малых серий описывает использование антагонистов ФНО при гангренозной пиодермии (этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб). Единственное рандомизированное контролируемое исследование, в котором применялся инфликсимаб, продемонстрировало преимущества, но этого уровня доказательств не существует для других антагонистов ФНО

Антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО)

За исключением этанерцепта гангренозная пиодермия часто улучшается при лечении антагонистами ФНО, которые эффективны при лечении сопутствующего воспалительного заболевания кишечника. Наиболее изученными антагонистами ФНО являются:

Инфликсимаб - химерное моноклональное антитело против ФНО, оказывает влияние на аневрические регуляторные Т-клетки, восстанавливая их способность ингибировать продукцию цитокинов.В РКИ (рандомизированное контролируемое исследование) под руководством Бруклина и др. 30 пациентов с гангренозной пиодермией были рандомизированы для приема инфликсимаба или плацебо. В группе инфликсимаба наблюдалось уменьшение размера язв, сокращение сроков заживления ран, улучшение качества жизни и ремиссия болезни по сравнению с плацебо. Положительный клинический ответ на инфликсимаб  в дозе 5 мг / кг, вводимый внутривенно в течение 6 недель, отмечался у 69% пациентов против 21% в контрольной группе. Хотя на сегодняшний день это единственное РКИ гангренозной пиодермии, его размер выборки невелик, и результаты этого небольшого РКИ должны быть подтверждены в более крупных испытаниях. Результаты небольших ретроспективных исследований и отчетов о случаях показали благоприятные результаты.

Адалимумаб. В нескольких исследованиях изучалось лечение в общей сложности 9 пациентов с гангренозной пиодермией с использованием адалимумаба. Все пациенты положительно ответили на терапию уменьшением размеров язв, а 5 пациентов достигли полной ремиссии. Patel и др.  предположили, что адалимумаб является оптимальным лечением терапевтически стойкой гангренозной пиодермии. Эти данные свидетельствуют о том, что адалимумаб (40 мг каждые 2 недели) может быть полезен для лечения гангренозной пиодермии, поскольку использование при других заболеваниях указывает на его хороший профиль безопасности. Количество случаев ограничено, и требуется больше клинических доказательств. 

Этанерцепт - может быть полезен при лечении рефрактерных случаев гангренозной пиодермии но, по-видимому, обладает меньшей эффективностью по сравнению с инфликсимабом в лечении гангренозной пиодермии, протекающей на фоне активной болезни Крона. Сообщалось об 11 пациентах с гангренозной пиодермией, получавших этанерцепт, из которых полной ремиссии достигли 8 пациентов. 

 Анти-интерлейкин (IL) -12 / IL23. 

Устекинумаб - является единственным ингибитором IL-23, который, как сообщается, улучшает гангренозную пиодермию. 2 пациента с гангренозной пиодермией успешно лечились с помощью устекинумаба. Однако, необходимо больше исследований для определения эффективности этого агента при лечении гангренозной пиодермии. 

Антагонисты IL-1. Роль антагонистов IL-1 в управлении гангренозной пиодермии является многообещающей, но ограничена нехваткой доказательств.

Канакинумаб (Canakinumab) - является человеческим анти-IL-1β моноклональным антителом (без перекрестной реактивности против других членов семейства IL-1). Он одобрен для использования в связанных с криопирином периодических синдромах (CAPS) и также используется для лечения аутовоспалительных синдромов, связанных с повышенным уровнем каспазы-1. В недавнем исследовании Kolios и др. наблюдали 5 пациентов с рефрактерной к кортикостероидам гангренозной пиодермией, которым Канакинумаб вводился подкожно в разовой дозе 150 мг в 1 и 14 дни и в дозе 150-300 мг на 28 день. У 4 из 5 пациентов наблюдалось уменьшение размеров раны, улучшение Врачебной глобальной оценки (PGA) и улучшение индекса качества жизни (DLQI).

Анакинра - является рекомбинантной, негликозилированной формой антагониста рецептора IL-1, используемого для лечения ревматоидного артрита и криопиринопатий. Опубликованы 3 исследования пациентов с гангренозной пиодермией с или без ассоциированного заболевания, получавших лечение анакинрой. В своем обзоре Липскер и Ленорманд предположили, что Анакинра может быть менее эффективной при лечении гангренозной пиодермии, чем при лечении ревматоидного артрита или криопиринопатий.

Гевокизумаб. В качестве антагониста IL-1β гевокизумаб показал эффективность у пациентов с болезнью Бехчета, пустулезным псориазом и синдромом PAPA, но не сообщалось о лечении гангренозной пиодермии или гангренозной пиодермии, связанной с другими воспалительными состояниями, такими как воспалительное заболевание кишечника. Сообщалось о доказательном исследовании у 6 пациентов с гангренозной пиодермией, из которых значительное улучшение на 28 день было отмечено у 5 пациентов.

Другие биологические препараты: 

Тоцилизумаб (Tocilizumab, анти-IL-6), Бродалумаб (анти-IL-17), Икзекизумаб (анти-IL-17) по мнению экспертов обладают высоким потенциалом, который предстоит доказать в будущих исследованиях.

Выводы 

Гангренозная пиодермия - редкое заболевание, которое остается сложным с диагностической и терапевтической точек зрения. Диагноз осложняется отсутствием серологических и гистологических маркеров и обилием клинически сходных заболеваний. Текущие исследования показывают, что дисфункция нейтрофилов, воспаление и генетика играют определенную роль в прогрессировании заболевания. Полностью понимание патофизиологических механизмов остается проблемой, и, возможно, в результате этого подходы к лечению отличаются от пациента к пациенту и даже в разное время у одного и того же пациента. Цели лечения - контролировать воспаление и оптимизировать заживление ран. При этом все пациенты должны быть проинформированы о важности профилактики язв, необходимости избегать травм и, если возможно, хирургических вмешательств, а также об оптимальном лечении любого системного заболевания. Для лечения нет золотого стандарта. Для локализованной гангренозной пиодермии часто применяются топические и вводимые интрафокально кортикостероиды. Для более тяжелых или резистентных случаев можно использовать системное лечение, такое как системные кортикостероиды и иммунодепрессанты, такие как циклоспорин. Теоретически, таргетные биологические методы лечения могут давать преимущества в лечении гангренозной пиодермии, но данные ограничены. Среди таргетных биологических методов лечения на сегодняшний день наиболее сильные доказательства использования при гангренозной пиодермии имеются в отношении инфликсимаба, но адалимумаб и этанерцепт также могут принести пользу. Антагонисты IL-1 и антагонисты IL-12/23 представляют собой другие теоретически возможные методы лечения. Для более эффективного определения эффективности биологических препаратов при гангренозной пиодермии необходимы дополнительные клинические испытания.