Введение

Противосудорожные препараты габапентин и прегабалин представляют интерес для дерматологов. В будущем эти препараты могут найти более широкое применение в дерматологической практике. Данный обзор предназначен для ознакомления дерматологов с этими препаратами.

История

Прегабалин был синтезирован в 1990 году как противосудорожное средство. Он был изобретен Ричардом Брюсом Сильверманом в Северо-западном университете в Чикаго, штат Иллинойс. В 2004 году препарат был одобрен в Европейском Союзе. США получили разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами на использование этих препаратов для лечения эпилепсии, диабетической невропатической боли и постгерпетической невралгии в декабре 2004 года.

Габапентин был первоначально одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в декабре 1993 года для использовать в качестве адъювантного лекарства для контроля частичных судорог у взрослых; это указание было распространено на детей в 2000 году. В 2004 году было одобрено его применение для лечения постгерпетической невралгии (невропатической боли после опоясывающего лишая).

Механизм действия

Габапентин состоит из молекулы гамма-аминомасляной кислоты, ковалентно связанной с липофильным циклогексановым кольцом (C9H17 NO2). Он является центрально активным агонистом гамма-аминомасляной кислоты, с его высокой растворимостью в липидах, направленной на облегчение его передачи через гематоэнцефалический барьер. Несмотря на то, что они являются агонистами гамма-аминомасляной кислоты, ни габапентин, ни прегабалин не имитируют гамма-аминомасляную кислоту при ионтофоретическом применении к нейронам в первичной культуре. Эти соединения связываются с высоким сродством к белку в корковой мембране с аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности субъединицы кальциевого канала α2δ-1.

Было высказано предположение, что противосудорожное действие габапентина опосредовано белком α2δ-1, но остается неясным, как и каким образом связывание габапентина с этим белком регулирует активность нейронов. Связывание прегабалина снижается, но не устраняется у мышей, несущих мутацию в белке α2δ-1. Неясно, опосредовано ли противосудорожное и обезболивающее действие габапентина и прегабалина воздействием на токи кальция, и если да, то каким образом.

Фармакокинетика

Габапентин не метаболизируется. Он устраняется через почечный механизм и выводится без изменений. Не повышает печеночных ферментов. Поглощение нелинейно и зависит от дозы при очень высоких дозах, но кинетика элиминации является линейной. Препарат не связывается с белками плазмы. Взаимодействия с другими препаратами незначительны. Период полувыведения относительно короткий - от 5,0 до 8,0 часов, следовательно, его вводят два или три раза в день. Требуется постепенная корректировка дозы.

В отличие от габапентина, прегабалин имеет линейное и дозовое поглощение в диапазоне терапевтических доз (от 150 до 600 мг / сут). Он также имеет быстрое начало действия и более ограниченный диапазон доз. Подобно габапентину, он также не метаболизируется и почти полностью выводится с мочой в неизмененном виде. Он не связан с белками плазмы и практически не имеет лекарственного взаимодействия, опять-таки напоминающего характеристики габапентина. Точно так же другие препараты не влияют на фармакокинетику прегабалина. Период полувыведения прегабалина колеблется от приблизительно 4,5 часа до 7,0 часов, поэтому для большинства пациентов требуется более одного раза в сутки.

Дозирование

Начальная доза габапентина составляет 300 мг / сут и может быть увеличена до 1200 мг три раза в день. Его можно начинать с его эффективной дозы, а не постепенно титровать в дозе вверх. Прием препарата не должен быть прекращен внезапно, а скорее постепенно после постепенного снижения дозы, потому что это может привести к побочным эффектам, связанным с отменой. Он имеет высокий коэффициент токсичности, сводя к минимуму вероятность побочных эффектов даже при очень высоких передозировках, поэтому регулярный мониторинг клинических лабораторных параметров не требуется. Прегабалин начинается с начальной дозы 150 мг / сут и может быть увеличен до 600 мг / сут.

Клиническое использование

Постгерпетическая невралгия и другие подобные невропатии

Приблизительно у 10–15% пациентов с опоясывающим герпесом развивается постгерпетическая невралгия, которая может сохраняться в течение многих лет. Дерматологи часто являются первыми врачами, оказывающими первичную медицинскую помощь для пациентов с постгерпетической невралгией. В нескольких проведенных ранее исследованиях сообщалось о статистически значимом снижении средней ежедневной боли после приема габапентина и прегабалина.

Габапентин является первым пероральным препаратом, одобренным в США для этих показаний. Обзоры контролируемых исследований показали, что у пациентов, страдающих постгерпетической невралгией, наблюдалось статистически значимое уменьшение средней ежедневной боли после лечения габапентином. Исследование также показало, что у тех, кто получал габапентин, наблюдалось улучшение сна и общего качества жизни.

Габапентин полезен при лечении невралгии во всех областях тела. Его положительное влияние на невралгию включает невралгию тройничного нерва, невралгию глоссофарингеальной области, невосприимчивую к обычному лечению, и неврит лица. Он также полезен при лечении воспалительных болей. Габапентин также эффективен при лечении невропатии у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), болезненной диабетической невропатии и диабетической невропатической боли.

Особый интерес для дерматолога представляет возможная полезность этого препарата для уменьшения трофических изъязвлений, возникающих в результате невропатии при таких заболеваниях, как ВИЧ, проказа и диабет, склонных к таким язвам. Установлено, что прегабалин эффективен при лечении синдрома красной мошонки (плохо изученная хроническая дизестетическая эритема, в основном с участием передней мошонки).

Таблица 1: различное применение габапентина в дерматологии

 Невропатическая боль

   Постгерпетическая невралгия

   ВИЧ невропатия

   Диабетическая невропатическая боль

Невралгия

   Глоссофарингеальная невралгия

   Невралгия тройничного нерва

   Лицевой неврит

Кожная гиперчувствительность

   Аллодиния

      Краниальная аллодиния

      Механическая аллодиния

   Рефлекторная симпатическая дистрофия

Диния

   Глоссодиния

   Каротидиния

   Вульводиния

   Орхидиния

   Простатодиния

   Кокцигодиния

   Проктодиния

   Дизестезия скальпа

Приливы

Термочувствительный дерматоз

Дизестезическая боль после восстановительной операции

Зуд

   Брахорадиальный зуд

   Уремический зуд

   Зуд неизвестного происхождения

Судороги при острой перемежающейся порфирии

Самоповреждающее поведение при синдроме Леша-Нихана

Стероидная мания

Боль при пилолеомиоме

Боль вазолабильных состояниях

    Эритромелальгия

Зуд

Генерализованный зуд является тревожным симптомом, который может возникнуть при нескольких дерматологических и системных расстройствах. Между нейрональной индукцией, передачей и обработкой кожного зуда и боли существует сильное сходство. В то время как зуд передается функционально отличным подмножеством нейронов, существует наложение между медиаторами и рецепторами, участвующими в патогенезе этих ощущений. Кроме того, теперь стало ясно, что на хронический зуд влияет феномен нервной гиперчувствительности в процессе, параллельном тому, что наблюдалось при хронической боли.

После этих открытий агенты, нацеленные на нервную систему, стали эффективными противозудными средствами. Габапентин, как сообщается, является эффективным противозудным средством при уремическом зуде, брахирадиальном зуде, зуде, связанном с заживлением ран при ожогах, при notalgia paresthetica и зуде неизвестного происхождения. Его действие при зуде может быть центральным и периферийным. Он ингибирует зависящие от напряжения ионные кальциевые каналы, расположенные в спинном мозге (с особой высокой плотностью в поверхностных слоях дорсального рога), ингибируя высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров. Другие вовлеченные механизмы включают увеличение синтеза γ-аминомасляной кислоты из глутамата путем изменения активности декарбоксилазы глутаминовой кислоты в неврологической ткани, ингибирование высвобождения связанного с геном кальцитонина пептида, нейропептида, описанного как медиатор зуда. Габапентин также увеличивает порог для ноцицепции. Родственное лекарственное средство прегабалин, аналог гамма-аминомасляной кислоты габапентина, использовалось для лечения уремического зуда, брахиорадиального зуда, зуда при узловатой почесухе Гайда и ассоциированном с истинной полицитемией аквагенном зуде.

Было высказано предположение, что положительный эффект прегабалина при хроническом зуде может быть обусловлен противодействием воздействиям на центральные сенсибилизирующие процессы, связанные с генерацией хронического зуда. Сообщалось также, что он уменьшает зуд, связанный с интерлейкином 2 и цетуксимабом, а также у больных раком. Однако в настоящее время недостаточно данных, чтобы сделать вывод, что эти противосудорожные средства могут быть эффективной терапевтической альтернативой при лечении зуда.

Габапентин при разных болевых состояниях

«Диния» - это группа хронических, очаговых болевых синдромов со склонностью к развитию в ороцервикальной и мочеполовой областях. К ним относятся глоссодиния, каротидиния, дизестезия кожи головы, вульводиния, орхидея, простатодиния, кокцигодиния и проктодиния. В некоторых случаях диния возникает вторично, но чаще, несмотря на исчерпывающую оценку, этиология не обнаруживается, и в этих случаях причина боли остается загадочной. Иногда такие пациенты изначально обращаются к дерматологу. Эти динии реагируют на габапентин.

Аллодиния - это ощущение боли от легкого прикосновения. Это еще одно осложнение постгерпетической невралгии. Его можно эффективно лечить с помощью габапентина, который может блокировать как статические, так и динамические компоненты механической аллодинии. Он также уменьшает кожную гипералгезию после того, как кожа стала чувствительной к боли. Рефлекторная симпатическая дистрофия - это состояние, сопровождающееся постоянной болью в результате повреждения нерва. Она сопровождается различными кожными проявлениями, включая атрофию, отек, эритему, пузыри и язвы. Габапентин играет роль в контроле рефлекторной боли, связанной с симпатической дистрофией, у детей и взрослых.

Другое использование

Габапентин продемонстрировал преимущество при боли, связанной с лейомиомами, у пациентов с болезненными склеродерматозными изменениями, которые повлияли на нервную проводимость, при боли от вазолабильного состояния и эритромелалгии. Габапентин также показал преимущества при различных состояниях, связанных с неврологическими проблемами и кожей. Он полезен при лечении дизестетической боли после реконструктивных операций, судорог из-за острой перемежающейся порфирии, самоповрежденного поведения при синдроме Леша-Нихана и в качестве профилактики стероидной мании.

Наконец, габапентин улучшает контроль боли во время перевязки раковых больных, предполагая, что он может играть роль у токсических пациентов с эпидермальным некролизом, которые жалуются на «болезненную кожу». В недавней статье было также обнаружено, что габапентин эффективен при мышечных спазмах, вызванных висмодегибом. Прегабалин также использовался для лечения болезненной кожной реакции рук и ног, связанной с дарафенибом.

Побочные эффекты

Эти препараты относительно безопасны с очень небольшим количеством серьезных побочных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом является сонливость / седация. Это видно в течение первого месяца лечения. Это также является одной из наиболее распространенных причин прекращения приема препарата. Другие причины включают головокружение, недомогание / усталость и атаксию.

Таблица 3: побочные эффекты

Наиболее общие

   Сонливость / седация

   Недомогание / апатия

Со стороны кожи

   Язвы во рту из-за панцитопении

   Геморрагические высыпания

   Отеки в области нижних конечностей

   Аллергические высыпания

   Синдром Стивенса-Джонсона

Увеличение массы тела

Другие побочные эффекты

    Холестаз

    Гепатотоксичность

    Аноргазмия

    Дискинезия

    Обратимая острая дисфункция аллотрансплантата почки

В редких случаях они могут вызывать панцитопению, лихорадку, боль в горле и язвы во рту, необычные кровотечения и легкие кровоподтеки, задержку жидкости в ногах и увеличение веса. Также сообщалось о нескольких случаях аллергических высыпаний и синдрома Стивенса-Джонсона. Очень редко габапентин вызывает холестаз и гепатотоксичность. Исследования, проведенные для определения его эффективности во время беременности, не выявили врожденных аномалий у младенцев. Однако общий коэффициент смертности был в пять раз выше, чем среди населения в целом. Есть несколько единичных сообщений об аноргазмии у женщин, принимающих габапентин.

Вывод

Габапентин и прегабалин являются очень многообещающими лекарственными средствами для лечения болезненных состояний, которые часто являются областью дерматологов, такие как постгерпетическая невралгия, болезненные опухоли, нейропатические язвы или боль во время перевязочных процедур, например, при токсическом эпидермальном некролизе. Большой интерес для дерматолога вызывает его использование при хроническом зуде, не реагирующем на другие препараты.

Однако в настоящее время недостаточно данных, чтобы предположить, что эти противосудорожные средства могут быть эффективной альтернативой для лечения различных типов чувствительности кожи и зуда. Будущие крупные рандомизированные контролируемые исследования требуют использования поведенческой, а не субъективной методологии. Вероятность эффекта плацебо достаточно высока при использовании субъективных методологий.