1. Введение

Узловатая эритема (УЭ) является наиболее распространенной формой панникулита. Она характеризуется острым началом эритематозными, нежными узлами в классических случаях с симметричной локализацией на разгибательных поверхностях нижних конечностей. Узлы округлые, слегка повышающиеся, 1-6 см в диаметре, иногда сливающиеся.  Поражения могут иногда располагаться на  лодыжках, бедерах, руках, лице, шее и туловище.  Симптомы достигают максимума в 1-2 недель, а затем проходят сами через 1-6 недель, иногда сохраняются до 12 недель.  Изъязвления узлов являются редкостью, и они разрешаются без рубцов, но могут оставлять гиперпигментацию (эритема contusiformis).  Также могут наблюдаться системные симптомы, такие как лихорадка, озноб, недомогание, артралгии, а иногда и желудочно-кишечные симптомы.

Женщины болеют в 3-5 раз чаще чем мужчины. Хотя УЭ может возникнуть в любом возрасте, оно является наиболее распространенным в 3-4 десятилетии жизни.  Развитие УЭ наблюдается при многих системных заболеваниях, и может зависеть от многих факторов, включая возраст, расу, пол, и географическое положение пациента. В 30-50% случаев УЭ причину установить не удается и устанавливается диагноз идиопатической УЭ.  Идентифицируемые причины УЭ включают саркоидоз , инфекции, злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, препараты  и беременность. Типы инфекций разнообразны и включают вирусные инфекции, такие как гепатит С, вирус Эпштейна-Барра, грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, дерматомикозы, кокцидиоидомикоз, бластомикоз и бактериальные инфекции, включая туберкулез, иерсиниоз, кампилобактерии, сифилис и стрептококковую инфекцию.  

Стрептококковая инфекция, как представляется, наиболее распространенная инфекционная причина и наиболее частая причина у детей.  В одном из исследований наиболее распространенной причиной УЭ был признан саркоидоз,  в то время как другие исследования указывали на инфекции, как наиболее частую причину.  В редких случаях УЭ связана с беременностью и приемом оральных контрацептивов (КОК). Заболеваемость УЭ в связи с беременностью, как сообщается, встречаетсяв в 4,6 - 6% всех случаев.

Целью данной работы является изучение этиологии УЭ во время беременности и возможных вариантов, доступных для лечения. Поиск литературы (август 2012) проводили с использованием Овидия MEDLINE. В параметры поиска были включены узловатая эритема, беременность, лечение, этиология, оральные контрацептивы, кортикостероиды, НПВС, йодид калия, этанерцепт, инфликсимаб, гидроксихлорохин, ихтиол, колхицин и дапсон.

2. Диагностика

Клинических результатов зачастую достаточно для установления диагноза УЭ, но в некоторых случаях рекомендуется биопсия.  УЭ дифференцируют с индуративной эритемой, узелковым периартериитом, сифилитическими гуммами, поверхностным тромбофлебитом, узловыми лепридами бактериальным целлюлитом, лимфомами и саркоидозом.  Обследование направлено на исключение или уменьшение многочисленных причин УЭ. Необходим тщательный сбор анамнеза о всех последних заболеваниях.

Все пациенты должны пройти обследование с рентгеном грудной клетки и общеклиническими анализами. При назначении рентгенологического исследования  грудной клетки у беременной пациентки важно учитывать воздействие ионизирующего излучения на плод.Рентгенография грудной клетки обеспечивает очень небольшое излучение радиации для плода, порядка 0.0007 Гр, и представляет минимальный тератогенный риск, особенно если область живота правильно защищена свинцовым фартуком. Могут быть обнаружены лейкоцитоз и повышенная скорость оседания эритроцитов.

Другие тесты, такие как посев из носоглотки, титры антистрептолизина, на сывороточный ангиотензин-превращающий фермент, внутрикожные тесты на туберкулез, кокцидиоидомикозом, бластомикоз, и гистоплазмоз назначаются по показаниям.  Так как УЭ может быть связана с различными патологическими процессами, важно исключение их в первую очередь, и только после этого связывать УЭ с беременностью. 

3. Этиология во время беременности

Этиология УЭ во время беременности не полностью понятна, но, по всей видимости, связана с иммунными механизмами, обусловленными гормональными изменениями, происходящими во время беременности.  Эта ассоциация подтверждается тем фактом, что КОК были также связаны с развитием УЭ,  и заболеваемость УЭ резко сократилась с введением низких доз гормональных таблеток в 1980-е годы.  Однако, недавнее исследование показало, что гормоны были наиболее частыми препаратами, вызывающими УЭ и наиболее частой причиной всех случаев рецидивирующей УЭ.  Кроме того, в недавнем докладе описали беременную женщину, у которой развилась УЭ при  получении ежедневных внутримышечных инъекций прогестерона (для вспомогательной репродуктивной терапии) и впоследствии после отмены препарата наблюдалось разрешение панникулита. Эти авторы предполагают, что в будущем возможно увеличение частоты УЭ во время беременности, т.к. вспомогательная репродуктивная терапия становится все более популярной.

УЭ при беременности может развиваться как  реакция гиперчувствительности к повышенному уровню различных гормонов (к эстрогенам или прогестерону). Некоторые предполагают, что прогестерон или соотношение прогестерона и эстрогена является более важным, чем только концентрация эстрогенов. Например, нет никаких сообщений о возникновении УЭ при терапии метастатического рака молочной железы высокими дозами эстрогенов.  УЭ чаще наблюдается в первом,  чем в третьем триместре. Повышают частоту УЭ ингибиторы ароматазы, подавляющие уровень эстрогенов.  Другие данные показывают, что УЭ является результатом иммунных комплексов откладывающихся в эпидермисе и в стенках сосудов.  Но какими бы ни были точные механизмы УЭ, ведущим является способность беременности создавать оптимальный фон для развития УЭ путем модуляции иммунной системы.

Давно замечено, что аутоиммунными заболеваниями чаще страдают  женщины. Это указывает на роль половых гормонов в развитии этих заболеваний. Половые гормоны модулируют врожденную и адаптивную иммунную систему. Эстрогены, как было отмечено, перестраивают иммунную систему со сдвигом к Т-хелперам 2-го порядка, тем самым ухудшая болезненные процессы, которые вызваны циркулирующими антителами.  Кроме того, эстрогены вызывают быстрое созревание В-клеток и способствуют лимфопоэзу в тканях за пределами костного мозга, что может привести к аутореактивности. В исследованиях на мышах эстрогены подавляют апоптоз аутореактивными В-клетками. Это может быть связано с тенденцией к развитию аутоиммунных заболеваний у женщин. Прогестерон, с другой стороны, оказывает более подавляющее действие на иммунную систему. Эффект митогенов на пролиферацию Т-клеток снижается от прогестерона,  и прогестерон может быть ответственным за снижение иммунного ответа организма на развивающийся плод во время беременности. 

Существуют доказательства , указывающие на роль иммунных комплексов при УЭ. Во-первых, прямая иммунофлюоресценция поражений показывает отложения иммуноглобулинов и комплемента в стенках пораженных сосудов.  Повышение иммунных комплексов было обнаружено у пациентов с вторичной УЭ при туляремии, саркоидозе и туберкулезе.  В одном из исследований УЭ  сывороточные уровни комплемента были нарушены у 18 из 22 больных. Наиболее распространенным нарушением было присутствие C3i, который генерируется путем расщепления С3 сложной опосредованной активацией иммунной системы комплемента. 

Иммунные комплексы, поэтому, вероятно присутствуют у большинства пациентов с УЭ. Это открытие может также объяснить  сопровождающие УЭ симптомы артралгии, лихорадки и недомогание, которые похожи на сывороточную болезнь и другие болезни, вызванные циркулирующими иммунными комплексами.  Неясно, как именно иммунные комплексы влияют на патогенез УЭ, но возможно, что они вызывают повреждение ткани путем активации системы комплемента и развития воспалительной клеточной инфильтрации тканей с выходом медиаторов воспаления.

Механические факторы также могут вносить свой ??вклад в развитие УЭ во время беременности таким же образом, как и механические / анатомические факторы могут способствовать возникновению УЭ исключительно на передней поверхности голеней. Некоторые авторы считают, что передняя поверхность голеней имеет относительно редкую артериальную сеть,  а  отеки ног  во время беременности могут способствовать УЭ.  Другие факторы, помимо женских половых гормонов должны играть определенную роль в развитии УЭ во время беременности, т.к. у некоторых женщин наблюдался только один эпизод УЭ несмотря на последующие беременности или воздействие КОК. Поэтому, половые гормоны, скорее всего играют косвенную роль в патогенезе УЭ, возможно, индуцируя условия, благоприятные для развития УЭ.

4. Лечение

УЭ является саморегрессирующим процессом и поэтому немедикаментозные методы лечения, такие как постельный режим  и эластичные бинты могут быть достаточными для контроля симптомов.  В тех случаях, когда УЭ является результатом основного заболевания, лечение их приводит к разрешению поражений. Аспирин, НПВС, йодид калия, а иногда и системные кортикостероиды, назначаются с целью устранения боли, и ускорения восстановления, но многие из этих препаратов противопоказаны при беременности. Другие лекарственные средства, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF)-α, колхицин, и гидроксихлорохин относят к препаратам с доказанной эффективностью при лечении УЭ.

УЭ можно лечить раствором йодистого калия в дозе 900 мг в день в течение 2-4 недель. Точный механизм действия препарата неясен, но эффект связывают с увеличение выработки в организме гепарина, способствующего снижению реакции гиперчувствительности замедленного типа. Другое исследование показывает, что йодид калия ингибирует хемотаксис нейтрофилов, которые также могут модулировать иммунный ответ при УЭ.  Йодистый калий у беременых относят к категории D по FDA США и он противопоказан во время беременности, особенно во втором и третьем триместрах, т.к. легко проникает через плаценту и может вызвать зоб или гипотиреоз плода и новорожденного.  

Еще одним средством для лечения УЭ являются НПВП. Они снимают боль и уменьшают воспаление путем ингибирования циклооксигеназы, которая ингибирует выработку простагландинов. НПВП также снижают продукциюпровоспалительных цитокинов Т-клеток. Сообщается об эффективности при лечении УЭ оксифенбутазона в дозе 400 мг / день и индометацина по 100-150 мг / день, напроксена 1000 мг / день в течение 2-3 недель. Важно отметить, что эти пациенты не были беременными во время лечения. 

НПВП у беременных относятся к категории C и, как правило, не рекомендуются в течение первого триместра в связи с возможностью тератогенных эффектов, таких как пороки сердца и других дефектов. Использование НПВС в течение третьего триместра беременности может привести к порокам сердца.  Индометацин также был связан с некротическим энтероколитом, внутрижелудочковым кровоизлиянием, и бронхолегочной дисплазией.  Кроме того, НПВП подавляют и пролонгируют беременность.  Однако если выгода перевешивает риск, НПВП можно вводить при бдительном наблюдении за пациентом акушера-гинеколога. Патология почек,  анемия, желудочно-кишечные кровотечения, и взаимодействие с другими препаратами может также являться относительным противопоказанием к назначению НПВП любому пациенту. 

Имеются сообщения об эффективности при УЭ у беременных  аспирина 2100 мг / сут в несколько приемов в течение первой недели, а затем в половине суточной дозы в течение второй недели, а также салицилатов и постельного режима. Однако, использования аспирина следует избегать во время беременности, особенно длительно или периодически в высоких дозах в связи с его влиянием на гемостаз и повышением риска кровотечения у матери и новорожденного. Кроме того, высокие дозы аспирина могут быть связаны с повышенной перинатальной смертностью, задержкой внутриутробного развития, и тератогенным действием.  

Кортикостероиды модулируют иммунную систему в широком спектре направлений на долгий срок путем связывания с внутриклеточными рецепторами, которые, за счет изменения экспрессии генов, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-6, а также уменьшают активацию ядерного фактора-kB, который увеличивает апоптоз активированных клеток.  С помощью этих механизмов кортикостероиды подавляют иммунную систему и уменьшают воспаление. Кортикостероиды при беременности относят к категории D в первом триместре и к категории С в течение второго и третьего триместров. 

Системные кортикостероиды, такие как преднизолон, кажется, представляют риск развития орофациальных расщелин у плода, если их вводят в первом триместре, но они не считаются основным тератогенным риском.  Системные кортикостероиды эффективно уменьшают развитие УЭ.  УЭ во время беременности, как сообщается, можно успешно лечить системным введением преднизолона, а также дефлазакорта. Coaccioli и др.  отметили, что ежедневные инъекции дефлазакорта были эффективными при УЭ в течение третьего триместра беременности в одном случае.

Этанерцепт при беременности  относят к категории B и сообщается, что в случаях неэффективности традиционных методов лечения НПВП, йодида калия и кортикостероидов он был эффективен.  Исследования на животных показали, что введение этанерцепта в дозах, в 100 раз превышающих дозу для человека, не производят тератогенного действия, но данные об эффектах у людей ограничены. Имеются сообщения о случаях использования этанерцепта у беременных, родивших здоровых младенцев без осложнений или пороков развития. 

Инфликсимаб был эффективен у детей при лечении УЭ вызванной болезнью Крона.   Важно понимать, что разрешение УЭ в этом случае не может быть непосредственно отнесено к инфликсимабу, так как есть вероятность того, что инфликсимаб подействовал на основной процесс- воспалительное заболевание кишечника, который затем привел в разрешению УЭ. Инфликсимаб при беременности относится к категории B и считается безопасным для использования во время беременности. Хотя есть ограниченные данные его воздействия на плод во время беременности, материнские пособия по всей видимости, существенно перевешивают риски для плода.

Гидроксихлорохин используется для лечения малярии, системной красной волчанки  и ревматоидного артрита. Предполагается, что эффект хлорохина при аутоиммунных заболеваниях связан с предотвращением образования комплексов антиген-антитело.  Другие предложенные механизмы его использования при ревматических заболеваниях включают подавление ответов Т-лимфоцитов до митогенов, снижение хемотаксиса лейкоцитов, стабилизацию лизосомальных ферментов, ингибирование синтеза ДНК и РНК, и захват свободных радикалов. Предпологается, что противомалярийные препараты обладают противовоспалительным действием, вмешиваясь в презентации антигенов макрофагами.  

Хлорохин хорошо переносимый препарат  с нескоторыми побочными эффектами,  и, хотя не имеет разрешения FDA у беременных, было показано, что у женщин, принимающих этот препарат во время беременности не имеется повышенного риска  неблагоприятных для плода эффектов.  Сообщается об эффективном лечении случаев хронической УЭ гидроксихлорохином. 

Колхицин является антиподагрическим препаратом, который ингибирует клеточное деление. Колхицин при УЭ используется давно  и в последнее время было показано, что он уменьшает количество обострений УЭ у больных с синдромом Бехчета.  Колхицин при беременности относится к  классу C, и не было никаких сообщений о повышенной частоте врожденных пороков развития или хромосомных аномалий у плода, рожденного от матерей, которые принимали препарат во время беременности. 

Внутриочаговое введение кортикостероидов, дапсон и ихтиоловые аппликации  были предложены в качестве возможных вариантов лечения, но никакой информации относительно эффективности этих методов лечения в литературе найти не удалось. Внутриочаговое введение кортикостероидов может быть полезным непосредственным введением препарата в ткань, что позволяет избежать системной иммуносупрессии.

Возможные осложнения могут включать в месте инъекции реакции на препарат ввиде отека и эритемы. Дапсон, отнесенный при беременности к категории C, используется для профилактики малярии и некоторых дерматологических заболеваний, включая проказу. Использование дапсона во время беременности считается безопасным, поскольку он не оказывает заметной фетотоксичности и не вызывает врожденные дефекты.