Введение

Увеличение продолжительности жизни в современном развитом обществе - результат возросшей пожилой популяции впервые за время человеческой истории. (Wilkinson and Hardman, 2017). Вследствие того, что женщины стали жить дольше, а возраст наступления менопаузы остаётся стабильным преодолевая рубеж около 51 года, увеличивается часть жизни в состоянии постменопаузы. (Labrie, 2015). Менопаузу определяют как прекращение менструального цикла на протяжении 12 месяцев по причине полного прекращения яичниковой функции, результатом является резкое снижение уровня эстрогенов (Greendale et al., 1999) отражающихся в воздействии на практически на все системы органов. (Duarte et al., 2016, Shu and Maibach, 2011).

 Постменопаузальные симптомы быстро отражаются на коже, в виде таких проявлений, как потеря структурной архитектуры и склонность к повреждению. (Sator et al., 2004, Wilkinson and Hardman, 2017)

Снижение эстрогена ускоряет многие кожные изменения часто характеризуемые как экзогенное старение, включающие в себя сухость, атрофию, появление морщин, сниженное заживление ран. (Creidi et al., 1994, Irrera et al., 2017)

Целью данной статьи является создать систематический обзор роли эстрогена в дерме и  изменения ассоциированные  с дефицитом эстрогена, наряду с пересмотром альтернатив к системной гормонозаместительной терапии и охарактеризовать эффекты этих воздействий на эстрогенодефицитную кожу.

Эстроген-дефицитная кожа

Дермальное старение является результатом хронобиологического, средового, генетического, и гормональных факторов. (Shu and Maibach, 2011)

Низкий уровень эстрогена может быть вызван так же ятрогенными причинами, поэтому термин «менопаузальный» не охватывает  широкий диапазон женщин по определенной возрастной группе, а чаще характеризует кожные проявления, поэтому для этой категории женщин будет более уместным употреблять термин эстрогено-дефицитных состояний. Эстроген является стероидом, который синтезируется из холистерина в яичниках у женщин до менопаузы, и в периферических тканях в менопаузу. (Hall and Phillips, 2005).

В коже преимущественно выделяют два вида эстрогеновых рецепторов(ЭР) α и β (Pelletier and Ren, 2004). Гистологически их относительный уровень  экспрессии начинает снижаться с момента наступления перименопаузального периода, наряду с наступлением у женщины эстроген-дефицитного состояния. (Nelson and Bulun, 2001). Оба ЭР не чувствительны к эстрадиолу, тем не менее сведения об экспрессии ЭР-α и ЭР-β говорят о их тканеспецифичности: ЭР-β более широко представлен в коже, нежели ЭР-α. Что интересно, активация

ЭР-α является главной причиной рака поражающего репродуктивную систему, (Kumar et al., 2016), поэтому потенциальным и целевым является воздействие на ЭР-β.

Многие исследования показывают, что женщины отмечают начальные проявления кожного старения ещё до вступления в менопаузу. (Thornton, 2013). Одним из первых симптомов является сухость кожных прокровов, сопровождающаяся потерей упругости и эластичности. (Castelo-Branco et al., 1992).

Эти симптомы соотносятся с структурными и архитектурными изменениями в коже: сниженная себопродукция, содержание коллагена, эластиновых волокон и толщина дермы. (Affinito et al., 1999, Raine-Fenning et al., 2003, Sumino et al., 2004, Verdier-Sévrain, 2007).

Эстроген помогает сохранять и восполнять уровень увлажнённости кожи, за счёт увеличения себопродукции, главным образом за счёт регуляции экспрессии рецепторов инсулиноподобного фактора роста и увеличения продукции инсулиноподобного фактора роста из фибробластов (Ashcroft et al., 1997), что в свою очередь индуцирует липогенез в себоцитах и приводит к сохранению влаги. Так же терапия эстрогеном повышает уровень мукополисахаридов и гиалуроновой кислоты в дерме, что способствует сохранению увлажнённости кожи (Grosman, 1973, Grosman et al., 1971), и всвязи с этим улучшает барьерную функцию рогового слоя кожи и улучшает окружающую среду корнеоцитов(Duarte et al., 2016).

Прогрессирующее снижение толщины дермы в эстрогено-дефицитной коже происходит вследствие потери коллагена (Brincat et al., 1987, Brincat et al., 1987) и снижается скорость синтеза коллагена (Ashcroft et al., 1997). Уровень коллагена в коже  I типа (80%) и III типа (15%) как наиболее распространённых (Shah and Maibach, 2001) коррелирует с уровнем эстрогена (Affinito et al., 1999), и одновременная сапплиментация  в виде гормонозаместительной терапии (Castelo-Branco et al., 1992) и топического эстрогена(Creidi et al., 1994, Varila et al., 1995) в состоянии эстрогенодефицита показывает увеличение синтеза коллагена.

Исследования также свидетельствуют о том, что дефицит эстрогена ускоряет потерю эластичности кожи запуская микроструктурные изменения в эластиновых волокнах, приводя к образованию морщин (Bolognia et al., 1989).

Оценка ухудшения экстрацеллюлярной матрицы у женщин в менопаузе коррелирует больше с дефицитом эстрогена, нежели с хронологическим старением (Brincat et al., 1987, Brincat et al., 1987),что подтверждает роль эстрогена в изменениях кожи. Исследования показывают, что до 30% коллагена могут быть утеряны в первые 5 лет с момента наступления менопаузы, и количество коллагена снижается примерно на 2,1% в год(Archer, 2012). Таким образом, истончение дермы увеличивается на 1,1% процент в год.

В дополнении к этому, экспериментальные исследования показывают, что присутствие эстрогена  может защитить клетки кожи от оксидативного повреждения, и значительное снижение уровня эстрогена на протяжении менопаузы может делать кожу более уязвимой к нему. (Bottai et al., 2013).

Несмотря на то, что значение гормонального старения пока изучается, имеется достаточно свидетельств указывающих, что снижение уровня эстрогенов в течении менопаузы ответственно за характерные изменения в коже, а именно утончение эпидермиса, уменьшение количества коллагена в дерме, снижение увлажнённости кожи, увеличивающуюся дряблость и ухудшение заживления ран (Hall and Phillips, 2005).

Лечение

Несмотря на то, что системная гормонозаместительная терапия может обратить вспять признаки эстрогено-дефицитной кожи, различные риски (главным образом гиперплазия или рак эндометрия  (Sator et al., 2004), важно так же принимать во внимание увеличивающийся риск рака груди и яичников) нужно прекратить их использование с целью лечения эстрогенодефицитной кожи (Duarte et al., 2016).Так как желание поддерживать кожу в более молодом виде исходит от большой группы современной популяци (Jenkins et al., 2014), исследования которые оценивают подходы к решению  возрастных изменений кожи в менопаузе способами альтернативной медицины и топической терапии будут расширены (Shu and Maibach, 2011).

Методы

Мают провели литературный поиск в базе данных MEDLINE(PubMed) датированных с января 1987 по июнь 2018 года, комбинируя ключевые слова связанные с нижеследующими темами:  “менопауза”, “постменопауза”, “климакс”, “кожа”, “топический”, “кожный”, “эстроген”, “эстрадиол”, “эстрон”, “эстриол”, “17-бета эстрадиол”, “эстрогеновый крем”, “эстрогеновая мазь”, “изофлавоны”, “генистеин”, и “фитоэстрогены.” В дополнении, детальный ручной поиск ссылок из важных статей был завершён и дополнен исследованиями, пропущенными с помощью компьютерного поиска.

Исследователь сделал обзор на исследования при помощи заголовков и  аннотаций исследований, статьи были выбраны если исследование  описывало клинические испытания женщин в менопаузе или постменопаузе, которые получали любой топический  способ лечения: изофлавонами или эстрогенами. Отдельные случаи, исследования на животных, и исследования, где большинство участников приходилось на мужчин не были включены в Таблицы. Топические средства включают: гель, мазь, крем, патчи, трансдермальные аппликации. В дополнении, несмотря на то, что менопаузу определяли отдельно в каждом исследовании, критерий был постоянен и подразумевал период от 6 до 12 месяцев аменореи. Число участников варьируется от 8 до 234, продолжительность лечения варьируется от 2 недель до 58 месяцев. В исследованиях оценивались различные параметры кожи, такие как эластичность кожи, толщина эпидермиса, концентрация гиалуроновой кислоты, содержание коллагена, морщины лица, состояние текстуры, эластичность, заживление ран, себопродукция и гидратация кожи

Топические средства с эстрогеном

Наш обзор включает в себя 23 исследования оценивающих эффект применения топического эстрогена на кожу в менопаузе. Исследования отличаются по различным параметрам, таким как: дизайн исследования, метод нанесения топического продукта, концентрация эстрогена в средстве, сопутствующее применение тонической терапии, присутствие группы контроля. Например, некоторые исследования построены проспективно, оценивая эффект топического эстрогена на коже у одного и того же пациента, до лечения и непосредственно после. Другие исследования построены методом «случай-контроль», с группой получавшей эстрогены для топического нанесения и контрольной группой, получавшей плацебо или вообще ничего. А также имеются исследования, в которых пациент использует эстрогеновые средства для наружного применения на одну зону тела, и наносит плацебо или не использует ничего на коллатеральную. Имеются различия в форме топических средств, исследования проводились с использованием геля, мази, патчей, крема. Различны так же дозы назначенных средств. Обращаем внимание на  зоны, которые чаще всего была подвергнуты обработке:  лицо (n=12), руки (n=8), живот (n=5), ягодицы  (n=2), и бёдра (n=1).

Отрицательный эффект отмечался достаточно редко во всех исследованиях, и если и присутствовал, то достаточно слабый. Например, исследование использующее трандермальный эстроген в патчах отмечало временную чувствительность груди у трёх испытуемых и один случай локальной эритемы в зоне аппликации гормонального патча (Sator et al., 2001).

Большинство исследований не отмечало каких - либо симптомов, связанных с назначением эстрогена, включающих в себя вагинальные кровотечения, вазомоторную симптоматику, или отеки (Jemec and Serup, 1989). Несколько исследований замеряли ФСГ, пролактин и эстрадиол в сыворотке крови до и после лечения, дабы распознать системный эффект топического лечения, данные не говорят о каком - либо значимом изменении этих трёх параметров.

Интересным является тот факт, что в одном исследовании отмечалось улучшение кожи щеки по похожим параметрам, при топическом  нанесении геля с эстрадиолом на предплечье, несмотря на то, что кожа щёк находится не в непосредственной близости. Таким образом можно предположить системный эффект от топических средств (Masuda et al., 2013). Наконец, некоторые исследования в своём протоколе имели назначения так же орального прогестерона с целью превенции гиперплазии эндометрия (Bolognia et al., 1989, Brincat et al., 1987, Brincat et al., 1987, Castelo-Branco et al., 1992, Sumino et al., 2009), но в других данное назначение отсутствует (Varila et al., 1995). Подробные детали исследований изложены в таблице 1.

Топические средства с изофлавонами

Предварительные исследования о изофлавонах и их влиянии на кожу уже выполнены (Kaari et al., 2006, Kotsopoulos et al., 2000, Polito et al., 2012); но тем не менее эффективность изофлавонов(особенно влияние  топических средств на менопаузальную кожу) остаётся малоизученной. Наш литературный обзор рассматривает четыре исследования, которые расценивают эффект топических изофлавонов на кожу в менопаузе ( Таблица 2). Первое исследование вышло под контролем Европейского исследовательского центра и изучало эффект косметического крема с изофлавонами ( Novadiol) на 234 женщинах в менопаузе (Bayerl and Keil, 2002). На протяжении 12 недель лечения, испытуемые наносили крем с изофлавонами ( в концентрации 0.0075% утром и 0.015% вечером) на кожу лица, шеи и плечо, другое плечо не подвергалось нанесению для дальнейшего сравнения. После оценки, увлажнённость кожи и текстура значительно улучшились в зоне нанесения на 32,9% и 22% соответсвенно, в сравнении с исходным уровнем и зоной, вне нанесения. В дополнении морщины и дряблость значительно уменьшились на 22% и 24% по сравнению с исходным уровнем. Тем не менее, сложно определить было ли это благодаря изофлавонам или увлажняющей основе средства.

Другие три исследования оценивают различные параметры геля с изофлавонами (содержащего 4% генистеина) на кожу женщин в менопаузе (Moraes et al., 2009, Patriarca et al., 2013, Silva et al., 2017). Биопсия кожи в околоушной зоне была выполнена до и после 24 недель топического нанесения для определения количественного результата. В первом исследовании, Moraes et al. (2009) изучали морфологические параметры кожи и отметили 20% повышение толщины эпидермиса и 77% увеличение количества дермальных капилляров (p<0,5). В противоположность этому, увеличение дермальных сосочков и фибробластов не было значительным (Moreas et al., 2009). Позже, Patriarca et al. (2013) проводилась оценка экстрацеллюлярной матрицы дермы до и после лечения, отразившая значительное увеличение концентрации гиалуроновой кислоты в сравнении с исходным уровнем (p<0,5). В последнем, Silva et al. (2017) подсчитана  и оценена концентрация коллагена  до и после лечения, и было найдено значительное увеличение количества коллагенов I и  III типа после окончания исследования (24 недели; p < .001).

В данных исследованиях не было замечено значительного системного эффекта после топического использования геля маркёром которых были: цитология влагалища, трансвагинальная ультрасонография и/или эстрадиол в сыворотке (Moraes et al., 2009, Patriarca et al., 2013, Silva et al., 2017). Так же в этих трёх исследованиях использовалось нанесение геля с эстрадиолом в группе контроля, которое показало, что в сравнении с топическими изофлавонами, эстроген показал  в результате превосходство в здоровье кожи после лечения (p < .01; Moraes et al., 2009, Patriarca et al., 2013, Silva et al., 2017).

Дискуссия

Постменопаузальный период характеризуется физиологическим прекращением продукции эстрогена в яичниках (Greendale et al., 1999), который вызывает значительные изменения в ЭДК (Thornton, 2013).  Ключевая роль эстрогена это поддержание структурной и функциональной целостности кожных покровов, что отражено в исследованиях которые показывают, что эстроген незаменим для гидратации кожи, себопродукции и улучшает барьерную функцию в роговом слое кожи, увеличивает содержание коллагена и эластина (Duarte et al., 2016, Verdier-Sévrain, 2007).

Множество исследований также отражают эффекты эстрогензаместительной терапии в ЭДК, оцениваются результаты назначения как системных эстрогенов так и трансдермальных (Masuda et al., 2013). Несмотря на позитивный эффект для кожи от  сапплиментации эстрогеном, использование экзогенных эстрогенов несёт риск рака груди, яичников и эндометрия. Таким образом увеличилось количество исследований которые оценивали эффективность топического эстрогена и агонистов эстрогеновых рецепторов. Несмотря на отсутствие системного эффекта после использования топического эстрогена описанного в многих исследованиях  (Moraes et al., 2009, Silva et al., 2017), некоторые из них отражают прямо противоположные результаты.

Например, Masuda et al. (2013) описаны случаи эритемы женщин в менопаузе после нанесения геля с содержанием 0,06% эстрадиола, Принимая во внимание что топическая нанесение может вызвать системный эффект через попадание в кровь, в дополнении так же с локальными проявлениям на стороне нанесения (Masuda et al., 2013). Тем не менее Кохрейновский метаанализ 19 исследований с участием 4162 женщин  отражает, что топическая трансвагинальная терапия эстрогеном не связана с увеличением риска гиперплазии эндометрия в сравнении с плацебо; в свою очередь дополнительное назначение прогестерона для защиты матки не требуется, если эстроген наносится непосредственно в области вагины и вульвы  (Suckling et al., 2006). В целом, системная абсорбция эстрогена при топическом нанесении достаточно низкая и не увеличивает риски венозной тромбоэмболии в сравнении с системной терапии эстрогеном (Ballagh, 2005). Связи с этим до конца не ясно может ли топическое применение эстрогена дать нежелательные системные эффекты, поэтому лечение ЭДК с помощью эстрогена пока ещё не имеет широкого распространения.

Совсем недавно найдены положительные эффекты эстрогена из растительных гормонов (т.н. изофлавонов).  Изофлавоны сои являются натуральным изофлавоноидом, эксклюзивным производителем которых являются члены семьи Фабеки, они включают в себя соевые бобы, чечевицу и красный клевер (Irrera et al., 2017). Наиболее изученный изофлавон - генистеин. Изофлавоны по своей структуре схожи с 17 - B эстрадиолом, они могут взаимодействовать с рецептором эстрогена и поэтому классифицируются как фитоэстрогены млекопитающих или пищевые эстрогены. Polito et al. (2012) предположил, что изофлавоны могут быть схожи по эффекту с эстрогенозаместительной терапией и окажут положительное влияние на изменение кожи в менопаузе.

Также исследования показывают что при тропическом нанесении некоторых фитоэстрогены ведут себя как эстрогены вызывая пролиферацию эпидермиса, поддерживает синтез коллагена, снижают его ферментную деградацию (Sator et al., 2004).

Изофлавоны (генистеин) имеют высокое сродство к ЭР-β, которые чаще представлены в коже, костной ткани, сердечно-сосудистой системе (Cassidy et al., 2006), и низкое сродство к ЭР-α, которые обнаружены в матке и груди (Duarte et al., 2016). Так как по своей способности быть тканеспецифичными, изофлавоны считаются селективными модуляторами эстрогенового рецептора, к которой так же принадлежат тамоксифен и ралоксифен (Messina, 2014). Несмотря на это требуется провести больше количество хорошо контролируемых исследований, А пока изофлавоны - потенциальные кандидаты для лечения ЭДК, при использовании которых можно избежать негативных эффектов системного применения эстрогена. Топические эстрогены имеют низкую системную абсорбцию и связи с этим ассоциированные риски, но генистеин несёт ещё меньший риск в связи со своей селективностью к рецепторам.

Несмотря на то, что исследования показывают положительные эффекты в обоих случаях как при использовании топического эстрогена так и при использовании изофлавоноидов, последние показывают  меньший эффект по сравнению с синтетическим эстрогеном (Markiewicz et al., 1993). Результат большинства исследований показал, что топическое использование  генистеина хуже, по сравнению с использованием эпического эстрогена, и эти различия значительны (p < .01; Moraes et al., 2009, Patriarca et al., 2013). Одно из исследований также оценивало удовлетворённость пациентов после лечения(слепое) и показало что 88 % пациентов в группе получавший эстроген оценили улучшения своей коже, и это значение значительно выше, чем 50 % из группы пациентов получавших изофлавоны (p = .01; Moraes et al., 2009).

Заключение

 Эффекты, которые оказывает дефицит эстрогенов на кожу является важной эндогенной причиной старения женщин.

Стратегии лечения охватывающие устранение гормональных дефицитов ограничены. Клинически значимым является тот факт, что коммерческие продукты, содержащие эстроген могут быть использованы для улучшения текстуры кожи, её увлажнённости эластичности, уменьшения количества морщин в ЭДК. Тем не менее стоит озаботиться не только положительными моментами но и безопасностью использования топического эстрадиола,  исследования эффективности изофлавонов в свою очередь тоже немногочисленны. Поэтому необходимо большее количество исследований тропических средств для предотвращения и лечения ЭДК.

Конфликт интересов:

Бетт МакЛеллиан, Рупаль Журан, и Дженни Мураз являются консультантами Ferndale Pharmaceutical.

Таблица 1. Исследования оценивающие эффект применения топического эстрогена на кожу  женщин в менопаузе

Таблица  2. Исследования, оценивающие эффект тропических изофлавонов на кожу женщин в менопаузе

Статистическая значимость не менее p < 0.5