Введение

Два разных типа микроорганизмов присутствуют на коже и придатках. Один из них состоит из резидентных микроорганизмов  или комменсалов, которые, в большинстве случаев, являются безвредными и непатогенными, а иногда и полезны для хозяина. Вторая группа состоит из транзиторных микроорганизмов, которые могут оказывать вредное  и патогенное воздействие  и колонизируют кожу после травмы, что приведет к  воспалению и развитию инфекции кожи [1–3].

Благодаря доступности биоинформационных технологий, ведущих к обнаружению новых  филогенетических  подходов, в последние годы было сделано много открытий.  Проведены исследования  по изучению  разнообразия и топологии микробиотеы кожи, по  выявлению различных комменсальных микроорганизмов, присутствующих на коже. Это позволило  оценить относительную численность каждой популяции, и понять их полезную роль или вклад в дерматологические состояния, такие как акне[4–6].

Метагеномный анализ и секвенирование рибосом 16S РНК гена являются преобладающими бактериологическими методами  для анализа бактериального состава  микробных сообществ и для выбора наиболее эффективного дизайна исследования, имеющее решающее значение для получения значимых результатов анализа [7].

Так, физиологические характеристики различных участков кожи ассоциировались с различным уровнем бактериального разнообразия, включая Actinobacteria такие как Propionibacteria, совсем недавно переименованная в Cutibacteria (включая Cutibacterium acnes, а также Cutibacterium granulosum и Cutibacterium avidum), Proteobacteria, Bacteroides и Firmicutes; Staphylococcus epidermidis относится к последней группе [5, 6, 8, 9].

Из них C. acnes и S. epidermidis являются двумя основными комменсальными кожными бактериями [3, 10–12].

До недавнего времени  исследования в области акне были в основном сосредоточены на роли C. acnes, тогда как роль S. epidermidis  обсуждалась в течение нескольких лет, но ее еще  предстоит выяснить [10, 13].

Целью настоящей статьи является обзор опубликованных данных о роли S. epidermidis в физиопатологии акне и представление будущих перспектив лечения на основании имеющихся данных и доказательств.

Методы

Был произведен обзор литературы, опубликованной между началом 2000 и 2018 гг. и доступная в PubMed, с использованием следующих ключевых слов: акне, вульгарное акне + микробиота, кожа + микробиота, акне + микробиота + Propionibacteria acnes+ Staphylococcus epidermidis, бактериальная устойчивость, кожные комменсалы + Propionibacterium acnes + Staphylococcus epidermidis.

Результаты

Взаимодействие кожи хозяина и кожной микробиоты

Взаимодействие кожи хозяина и микробиоты в иммунной системе кожи позволяет дифференцировать безвредные комменсальные микроорганизмы, такие как  Corynebacterium sp., Staphylococcus sp. , исключая S. aureus, Cutibacterium sp., Malassezia furfur , и транзиторные, вредные, патогенные микроорганизмы, такие как S. aureus, Streptococcus pyogenes и Enterobacteriaceae. Даже при том, что распознавание идет с участием иммунной системы  человека, этот механизм не полностью понят. Сообщалось, что Toll-подобные рецепторы (TLR) десенсибилизируются в результате длительного воздействия комменсальных микроорганизмов, либо за счет снижения их экспрессии  на поверхности клетки через активацию ингибиторов пути TLR киназы 3 [14, 15].

Более того, специфичность может быть достигнута путем совместного распознавания патоген-ассоциированных молекул  через их рецепторы распознавания [6].

Таким образом, оба таких признанных комменсала C. acnes и S. Epidermidis взаимодействуют с хозяином, помогая защитить здоровую кожу от колонизации патогенами [9, 16].

Рис. 1. Здоровая кожа и кожа с акне. а. Здоровая кожа. В здоровой коже S. epidermidis контролирует пролиферацию C. acnes. b Образование микрокомедона после чрезмерной колонизации кожи C. acnes, приводящей к дисбиозу. Чрезмерная колонизация C. acnes в период полового созревания приводит к дисбактериозу и угревой болезни. AMP, антимикробные пептиды; TLR, Toll-подобные рецепторы; PAR, протеазоактивированные рецепторы.

Однако состав кожной микробиоты постоянно развивается и меняется со временем. Например, нарушение баланса или дисбактериоз ранее здоровой кожи, вызванный внешними факторами, такими как травма, стресс или загрязнение, или эндогенными факторами (гормональные изменения, изменения pH), может вызывать воспалительные заболевания кожи, такие как акне, атопический дерматит, розацеа и псориаз [13, 17–21].

В частности, в период полового созревания увеличивается продукция кожного сала и происходит его качественное изменение за счет гормональных модификаций , что может привести к развитию несбалансированной микробиоты  кожи через усиленную колонизацию пилосебацейного комплекса и поверхности кожи C. acnes [6].

Это чрезмерное размножение может быть связано с доступностью питательных веществ [22].

Роль C. acnes

В здоровой коже C. acnes играет полезную роль в микробиоте пилосебацейного комплекса. Он ограничивает рост S. aureus, метициллин-устойчивых штаммов  S. aureus, а также S. pyogenes при поддержании кислого рН в пилосебацейном комплексе  путем гидролиза триглицеридов кожного сала и секреции пропионовой кислоты [6, 23, 24].

Тем не менее, в период полового созревания чрезмерная колонизация пилосебацейного комплекса C. acnes может привести к потере разнообразия и дисбиозу, что приводит к развитию акне [6, 25–27].

Недавнее клиническое исследование, в котором использовался метод типирования на основе однолокусной последовательности, изучало подгруппы C. Acnes на лице и спине у пациентов с тяжелым акне и у здоровых людей [28].

Почти у 75% пациентов с угревой сыпью филотипы C. acnes были идентичны на лице и спине, тогда как это было только у 45% здоровых людей. В здоровой группе филотипы IA1 (39%) и II (43%) были основными филотипами, тогда как в группе акне филотип IA1 (84%), особенно на спине (96%), был основным. Это может подтвердить гипотезу о том, что тяжесть акне может быть связана с потерей разнообразия филотипов C. acnes и выбора основного  филотипа IA1  среди пациентов с акне [28–30].

Следовательно, различные воспалительные профили  зависят от филотипа (то есть филотипа IA1, который в основном наблюдается на лице и спине пациентов с акне), который активирует врожденный иммунитет посредством экспрессии протеазоактивируемых рецепторов (PAR),  фактора некроза опухоли-α и интерферон-γ и интерлейкинов (ИЛ-8) [28, 31–37].

Кроме того, C. acnes активирует высвобождение липаз, матриксных металлопротеиназ и гиалуронидаз, приводя к гиперкератинизации пилосебационной единицы и, наконец, к комедонам, папулам и пустулам [31–34, 38].

На рис. 1 показана разница между здоровым микробиомом и микробиомом с дисбиозом.

Роль S. epidermidis

S. epidermidis – это наиболее часто выделяемый из эпителия комменсальный вид [25, 39].

Он колонизирует преимущественно подмышечные впадины, голову, носовые ходы и обычно непатогенен для человека[11, 39].

 S. epidermidis относится к группе коагулазонегативных стафилококков, которые отличаются от коагулазопозитивных стафилококков, таких как S. aureus, отсутствием фермента коагулазы. Согласно типированию на основе мультилокусных последовательностей существует большое разнообразие S. epidermidis , более чем 400 идентифицированных типов (STs), по сравнению со  155 для C. acnes [40, 41].

Большинство клинических изолятов относятся к CC2, из которых часто выделяется  ST2. Возможно, успешное распространение ST2 может быть связано с тем, что все изоляты ST2 содержат IS256 последовательность и гены ica – эти два фактора коррелируют с инвазивностью S. epidermidis [42, 43].

Тем не менее, до сих пор существует спор о том, является ли icaA полезным маркером  биопленки S. epidermidis [44].

В прошлом S. epidermidis считался безвредным комменсальным микроорганизмом на коже человека. В настоящее время он рассматривается как важный оппортунистический патоген. Он является  наиболее частой причиной внутрибольничных инфекций, как и его более вирулентный кузен - S. aureus. В частности, S. epidermidis представляет собой наиболее распространенный источник инфекции на стационарных медицинских устройствах [45].

Лечение осложняется специфическими антибиотикорезистентными генами и образованием биопленок, многоклеточных агломераций, которые обладают внутренней устойчивостью и толерантностью к антибиотикам и механизмам защиты хозяина [46].

Кроме того, исследования выявили специфические молекулярные детерминанты, позволяющие иммунную инвазию  S. epidermidis и способность вызывать хронические заболевания [47].

Предполагается, что S. epidermidis  имеет свои, оригинальные функции для неинфекционного образа  жизни, подчеркивая случайную природу инфекций S. epidermidis, что позволяет  проводить различие между носительством, заражением и инфекцией. Лучшее понимание физиологии S. epidermidis важно для оценки терапевтических стратегий против инфекций S. epidermidis [39].

Некоторые штаммы S. epidermidis могут модулировать врожденный иммунный ответ хозяина, особенно TLR 2, и, таким образом, позволяют хозяину бороться с патогенами [6, 28].

Было показано, что фенорастворимые модулины, продуцируемые S. epidermidis, избирательно ингибируют кожные патогены, такие как S. aureus и Streptococcus группы A, и вместе с антимикробными пептидами хозяина(AMP) усиливают их элиминацию [48–50].

Кроме того, S. epidermidis активирует экспрессию AMP кератиноцитов через TLR2-зависимый механизм [51].

Это подтверждает, что этот комменсал тесно взаимодействует с врожденным иммунитетом хозяина [48, 49].

Это также было показано через микродиссекцию эпидермиса, дермы, жировой ткани с последующим секвенированием 16S рибосомальной РНК, демонстрирующим, что колонизация S. epidermidis регулирует перемещение Т-клеток и их функции через  IL-1 [52, 53].

В другой недавней исследовательской работе сообщалось, что S. epidermidis может также защищать от новообразований кожи путем производства 6-N-гидроксиаминопурина, молекулы, которая ингибирует активность ДНК-полимеразы [54].

Кроме того, масляная кислота, выделяемая S. epidermidis, позволяет стволовым клеткам  жировой ткани дифференцироваться в адипоциты и накапливать липиды в цитоплазме, что приводит к увеличению дермального слоя [55].

Взаимодействие между S. epidermidis и C. acnes при акне

S. epidermidis и C. acnes используют глицерин в качестве общего источника углерода для производства различных короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), используемых в качестве противомикробных средств для конкуренции друг с другом. Эти два микроорганизма играют роль в  патогенезе и развитии акне.  [56, 57].

Пока нет никаких доказательств того, что S. epidermidis играет активную роль в патогенезе акне,но преимущественно  C. acnes в настоящее время ассоциируется с угрями [9].

Было показано, что некоторые изоляты S. epidermidis ,с помощью анализа антагонизма,обладают противомикробной активностью в отношении C. acnes [27, 56].

Среди штаммов S. epidermidis с повышенной антимикробной активностью наблюдались различия в диаметре ингибиторных зон, что указывает на то, что антимикробные вещества имели различную природу. Большинство штаммов S. epidermidis имели небольшие зоны ингибирования (2–4 мм) против C. acnes, а некоторые штаммы создавали светонепроницаемые зоны ингибирования. Один штамм, FS1 продуцировал очень большие ингибирующие зоны (> 10 мм), но не был активен против всех протестированных штаммов C. acnes. Другой штамм, 14.1.R1, ингибировал все штаммы C. acnes, но продуцировал только небольшие зоны ингибирования (2–5 мм). Не было отмечено различий в  противомикробной активности штаммов S. epidermidis, выделенных из нормальной и кожи с акне, соответственно. Аналогичным образом, происхождение штаммов C. acnes не определяло их восприимчивость к антимикробной активности S. epidermidis, поскольку штаммы, выделенные из очагов угревой сыпи и здоровой кожи существенно не отличались по характеру восприимчивости к S. epidermidis. Наоборот, исследование показало более высокую антимикробную активность среди C. Acnes филогруппы I-2, против S. epidermidis. Авторы выдвинули гипотезу о возможном наличии и секреции бактериоцина или бактериоцино подобного вещества, специфичного для филогруппы I-2 C. acnes [13].

Зависимость  степени тяжести акне(легкая, умеренная или тяжелая ) от антимикробной  активности варьировала от 29 до 39%. Следовательно, штаммы C. acnes типа IA1 CC18, в основном участвующие в акне, не проявляли более высокой антимикробной активности по сравнению со здоровыми штаммами.

Различные исследования антагонизма показали, что in vivo S. epidermidis контролирует пролиферацию C. acnes посредством высвобождения янтарной кислоты, продукта ферментации жирных кислот, который ингибирует поверхностные TLR кератиноцитов , фактор некроза опухоли и IL-6, опосредованный  C. acnes [27, 56, 58].

Так как на коже присутствуют как С. acnes, так и S. epidermidis, подавление воспаления, вызванного С. Acnes,  может зависеть от активации на кератиноцитах стафилококком LTA miR-143 пути, необходимого для снижения воспалительной реакции. Исследования показали, что механизм LTA-miR-143-опосредованной супрессии передачи сигналов TLR2 осуществляется с помощью miR-143, нацеленного на 3'UTR TLR2. Тем самым уменьшается количество  белка TLR2, и уменьшается воспаление, вызванного С. acnes [58–60].

Таким образом, он помогает регулировать гомеостаз кожи и подавлять воспаление, вызыванное C. acnes [58, 61].

Соответственно, несбалансированное равновесие между C. acnes и S. epidermidis в пилосебациальных единицах пациентов с акне в пользу филотипа IA1 CC18 C. acnes (75–80 случаев) может не позволить S. epidermidis в полной мере играть свою роль в качестве регулятора естественного кожного гомеостаза и  ограничении роста C. acnes. На рисунке 2 визуально показано взаимодействие между C. acnes и S. epidermidis.

Рисунок 2. Бактериальные взаимодействия на коже. AMP, антимикробные пептиды.

S. epidermidis и его значение в выборе текущих и будущих методов лечения акне

Современное местное лечение акне включает в себя различные ретиноиды, такие как адапален и третиноин, которые уменьшают воспаление путем изменения врожденного иммунитета, активируемого C. acnes [62–65].

Помимо бензоилпероксида, применение антибактериальных средств, таких как эритромицин и клиндамицин, в монотерапии привело к развитию устойчивых к антибиотикам штаммов не только C. acnes, но и S. epidermidis в течение 4–6 недель [30, 57, 66].

Системные антибиотики, как сообщается, вызывают лишь небольшую резистентность, но могут привести к побочным эффектам в микробиоте кишечника [30, 33, 67].

Пероральный изотретиноин нормализует реакцию врожденной иммунной системы на C. acnes путем ингибирование ее пролиферации [68].

Таким образом, устранение только С. acnes может способствовать пролиферации S. aureus, вызывая воспаление кожи  и полиферацию S. epidermidis, приводя к другому несбалансированному гомеостазу кожи и риску нозокомиальных инфекций.

AMP являются эффекторными молекулами врожденной иммунной системы кожи. Они являются амфипатическими (одновременно липофильные и липофобные) и разрушают липидную мембрану бактерии, приводя к лизису и гибели клеток, взаимодействуя преимущественно с отрицательно заряженными бактериальными мембранами, а не с нейтрально заряженными мембранами клеток млекопитающих. Важность вклада AMP в иммунитет человека неоспорим, поскольку изменения в экспрессии AMP связаны с различными патологическими процессами. Тем не менее, данные о роли AMP в обыкновенных угрях ограничены. Недавно опубликованное исследование сообщает, что AMPs hBD-1 и кателицидины играют важную роль в патогенезе угрей [69].

AMP показали активность против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также некоторых грибов, паразитов и вирусов с оболочкой [70].

Они производятся как ответ кератиноцитов и себоцитов. Однако они также способствуют развитию дополнительных воспалительных  реакциий. Продукция AMP включает в себя β-дефензины, РНКазу 7, белок псориазин S100 и кателицидины и опосредуется путем MyD88 и передачей сигналов IL-1. Кроме того, было продемонстрировано, что все больше клеток экспрессируют TLR-2 по мере увеличения тяжести акне[33].

Это может быть одним из объяснений того, почему средства, нацеленные на TLR-2, такие как местные ретиноиды, обладают большей эффективностью у пациентов с более тяжелой степенью акне [71].

Цитокины также продуцируются в результате взаимодействия между C. acnes и TLR-2, дефензинами и матриксной металлопротеиназой посредством активации PAR-2R [72].

Другим подходом к лечению может быть регулярное пероральное или местное добавление в микробиоту кожи полезных микроорганизмов (пробиотиков) для пациентов с угревой сыпью для  уравновешивания микробиоты кожи [73, 74].

В 2010 году Arck et al. [75] предположили, что существует не только ось кишечник – мозг или кожа - мозга, но и ось кишечник - кожа. Авторы показали, что пероральные добавки штамма Lactobacillus у мышей ослабляют, вызванное стрессом ,нейрогенное воспаление кожи и тормозят выпадение волос. Их концепция предполагала, что модуляция микробиоты путем применения пробиотиков уменьшает нейрогенное воспаление кожи. Эти наблюдения вселяют надежду, что правильный вид бактерий может оказывать благотворное влияние на гомеостаз кожи, воспаление и реакцию периферических тканей на воспринимаемый стресс. Другие исследования, проведенные на людях, подтвердили эту гипотезу [76–78].

Таким образом, пробиотики могут быть эффективны при акне и других воспалительных заболеваниях кожи, таких как атопический дерматит и ,возможно, при  псориазе [79–83].

С этой точки зрения, исследования показывают, что S. epidermidis может контролировать дисбактериоз, вызванный C. Acnes и уменьшать тяжесть акне [27, 56].

Однако до сих пор остается неясным, какой SCFA в продуктах ферментации глицерина S. epidermidis в первую очередь способствует анти-С. acnes эффект. Также не определено, действуют ли SCFA вместе с другими антимикробными молекулами в продуктах ферментации, чтобы оказать  анти-С. acnes эффект. Анти-С. acnes эффект ферментированной среды сохранялась после кипячения указанной среды, что позволяет предположить, что антимикробные белки / пептиды могут не вносить основной вклад в анти-С. acnes эффект ферментированных сред [56].

Пролекарства, такие как пивалоилметилбутират SCFA (AN-9), были разработаны для достижения фармакологических концентраций таких SCFA in vivo [84].

Более того, живой S. epidermidis потенциально может быть использован в качестве активного компонента в пробиотиках для акне[27, 56].

Обсуждение и вывод

Акне - это хроническое и многофакторное воспалительное заболевание кожи и пилосебацейной единицы. Дисбиоз у пациентов с угревой юолезнью  связан с уменьшением количества S. epidermidis и чрезмерной колонизацией определенными филотипами C. acnes в пилосебацейной единице, что приводит к различным уровням активации врожденного иммунитета и  к разной степени тяжести акне. Недавние исследования, по-видимому, подтверждают полезную роль S. epidermidis в физиопатологии угрей посредством ограничения колонизации кожи C. acnes и воспаления [9, 33].

Однако нарушение равновесия в пользу S. epidermidis может также  привести к другим последствиям для здоровья, таким как внутрибольничные инфекции. Следовательно, сбалансированный гомеостаз кожи должен быть конечной целью любого лечения акне.

В этом ракурсе можно рассмотреть другие варианты лечения, такие как пробиотики, полученные из S. epidermidis, позволяющие восстановить естественную,  сбалансированную микробиоту, и  регуляция медиаторов AMP хозяина без увеличения местной популяции S. Epidermidis эпидермиса.