Введение

Из эктодермы развиваются эпидермис, центральная и периферическая нервная система, плакоды (включая черепные плакоды) и клетки нервного гребня.

Пути развития клеток, которые приводят к определению эктодермальной линии, регулируются высококонсервативными сигнальными путями, такими как WNT, BMP “костный морфогенетический белок“ и FGF ”фактор роста фибробластов"[Патти и Гунхага, 2014].

Эктодермальные придатки (например, волосы, зубы, ногти) формируются в результате сигнальных перекрестных взаимодействий между эктодермальным эпителием и мезенхимой [Наво и др., 2014].

Многочисленные наследственные заболевания характеризуются аномальным развитием эктодермальных тканей. Классификация и нозология этих состояний существуют для того, чтобы ориентировать клиницистов в постановке правильного диагноза и способствовать их взаимодействию с пациентами и исследователями.

В идеале эти системы классификации и подходы должны быть актуальны для разных групп специалистов в данной области, включая студентов, а также включая пациентов, исследователей и клиницистов.

Наследственные заболевания, исторически классифицируемые как эктодермальная дисплазия (ED), неоднородны по своим генетическим причинам и клиническим фенотипам. Объединяющей особенностью является то, что все состояния ED являются генетически детерминированными дефектами развития тканей эктодермального происхождения.

Первоначальные принципы классификации для EDs предшествовали молекулярной генетике и были классифицированы и сгруппированы в соответствии с фенотипическими признаками и способом наследования.

Наиболее широко известная нозология была описана доктором Ньютоном Фрейре-Майей в 1970-х годах и включала состояния с “классическими признаками”, включающими поражения волос, зубов, ногтей и/или потовых желез [Фрейре-Майя 1971; Фрейре-Майя 1977; Фрейре-Майя и Пиньейру 1984; Фрейре-Майя и Пиньейру 1988].

Нарушения были подразделены на группу А – те, при которых поражены по меньшей мере два вида тканей из перечисленных, и группу В – состояния, поражающие одну из вышеупомянутых тканей и по меньшей мере одну другую ткань эктодермального происхождения (например, молочную железу) [Фрейре-Майя и Пиньейру, 1984; Нгуен-Нильсен и др., 2013].

Система классификации Фрейре-Майи служит прочной основой, которая расширила наше понимание этих разнообразных состояний и предоставила ценную информацию о том, как наилучшим образом вести пациентов.

Хотя эктодермальные дисплазии считаются редкими состояниями, имеются противоречивые сообщения об их распространенности. Общенациональное перекрестное исследование в Дании, в котором использовались данные национальных регистров и клинических отделений, предполагает, что Х-сцепленная гипогидротическая ED (XLHED; MIM #305100) может быть более распространенной, чем считалось ранее [Нгуен-Нильсен и др., 2013].

Авторы сообщили о возможных 1224 случаях HED в период с 1995 по 2010 год, причем 90 из них были подтверждены на молекулярном уровне, 146 клинически диагностированы и 988 случаев HED отмечены как возможные. Распространенность молекулярно подтвержденного XLHED составила 1,6:100 000 [Нгуен-Нильсен и др., 2013].

Хотя историческая нозологическая группировка EDs основывалась на фенотипе, наше понимание генома человека и его роли в развитии заболевания продвинулось вперед, предоставляя новые возможности для распознавания того, как некоторые состояния связаны на молекулярном уровне [Фрейре-Майя, 1977]; [Итин, 2014; Райт и др., 2009].

Первым генетическим изменением, идентифицированным как причина ED, был вариант с потерей функции гена EDA [Кер и др., 1996].

Вслед за этим открытием были обнаружены причины других гипогидротических состояний ED с аналогичными фенотипами в дефектах рецептора EDA (EDAR) и адапторных белков EDARADD “EDAR-ассоциированный домен смерти” [Headon и др., 2001] и TRAF6 “фактор 6, ассоциированный с рецептором TNF” [Вишневский и Тшециак, 2012] [Чассен и др., 2006].

Патогенные изменения в любом из этих генов могут привести к клиническому фенотипу, сходному с XLHED, и как гетерозиготность, так и компаунд-гетерозиготность или гомозиготность по ним могут вызывать развитие заболевания.

Впоследствии были обнаружены генетические изменения в генах, ассоциированных с другими типами ED, в пути NFkB, который играет различные роли в нормальном развитии эктодермальной ткани.

Известна генетическая основа почти 50% состояний, исторически классифицированных как ED, и причинные генетические изменения, лежащие в основе большинства наиболее распространенных состояний ED [Пагнан и Визинони, 2014; Райт и др., 2009].

Кроме того, теперь ясно, что многие из генов, участвующих в развитии EDs, функционируют в общих молекулярных путях, которые, как известно, важны для развития эктодермальных производных (например, пути NFkB “ядерный фактор каппа-В”, WNT, TP63) [Клюзо и др., 2011; Кантапутра и Карлсон, 2018; Костер, 2010].

Разработка системы классификации, включающей молекулярную этиологию и молекулярный путь, поможет клиницистам в диагностике различных состояний ED как на клиническом, так и на генетическом уровнях [Itin 2014].

Понимание молекулярного патогенеза EDs позволит исследователям лучше понять фенотипические особенности, часто связанные со специфическими путями, тем самым проливая свет на потенциальные гены-кандидаты, вызывающие состояния ED, недиагностированные на молекулярном уровне (например, фенотипы, ассоциированные с путем TP63, включают такие признаки, как расщелина губы/неба и пороки развития кистей/стоп) [Костер, 2010; Вера-Карбонелл и др., 2012].

Национальный фонд эктодермальных дисплазий (NFED) приступил к разработке новой системы классификации в рамках серии конференций, в которых приняли участие заинтересованные стороны и международные эксперты.

Доктор Карлос Салинас председательствовал на двух конференциях в Чарльстоне, Южная Каролина, в 2008 и 2012 годах; материалы были опубликованы в Американском журнале медицинской генетики [Салинас и др., 2014; Салинас и др., 2009].

В 2017 году международная рабочая группа исследователей, многие из которых участвовали в предыдущих конференциях, провела встречу в кампусе Национального института здравоохранения в Бетесде, штат Мэриленд.

Результатом этих встреч стало уточненное определение того, что включает в себя эктодермальная дисплазия, для разработки классификационного подхода, который включал бы фенотип, наследственность и молекулярную этиологию, включая пути развития или структуру, для организации и группирования состояний ED.

Определение эктодермальных дисплазий

Широкий спектр тканей, таких как центральная и периферическая нервная система, аденогипофиз, хрусталик, обонятельный эпителий, части глоточных дуг, пигментные клетки, эпидермис и эпителий слизистой оболочки, имеют эктодермальное происхождение.

Определение для включения в качестве эктодермальной дисплазии не распространяется на все производные эктодермы и чаще всего ограничивается состояниями, поражающими кожу и слизистые оболочки и/или их придатки [Фрейре-Майя, 1977; Итин, 2013; Пагнан и Визинони, 2014].

Основываясь на рекомендациях предыдущих классификационных конференций, группа достигла консенсуса по следующему рабочему определению эктодермальной дисплазии для целей данной системы классификации: Эктодермальные дисплазии — это генетические состояния, влияющие на развитие и/или гомеостаз двух или более производных эктодермальной ткани, включая волосы, зубы, ногти и некоторые железы.

Молекулярные причины этих разнообразных состояний ассоциированы со многими генами и множественными путями развития, а также компонентами сложных молекулярных структур, которые необходимы для нормального формирования, структуры и функционирования эктодермальных производных.

Следует отметить, что при некоторых эктодермальных дисплазиях наблюдаются нарушения эпителиально-мезенхимального взаимодействия, затрагивающие как энтодермальные, так и эктодермальные структуры, например, дефекты образования слизистых желез в легких и толстой кишке при XLHED.

Многочисленные гены могут иметь изменения, которые ассоциированы с синдромами, в то время как в других случаях они связаны с изменениями только в одной эктодермальной ткани.

Примерами этого являются варианты EDA и WNT10A “wingless-type 10A”, которые приводят к отсутствию зубов, но не имеют других фенотипических признаков ED [ван ден Бугаард и др., 2012; Янг и др., 2013].

Изменения в генах, ассоциированных с ED, которые влияют только на одно производное эктодермы (например, волосы, зубы, ногти, потовые железы), должны быть сгруппированы как несиндромные признаки причинного гена (например, несиндромная гиподонтия или отсутствие зубов, ассоциированные с патогенными вариантами EDA).

Далее следует отметить, что не все патогенные мутации в данном гене могут вызывать эктодермальную дисплазию. Например, мутации в GJB2 “кодирующий протеин щелевого контакта бета-2”, гене, кодирующем коннексин, могут приводить к изолированной глухоте, ладонно-подошвенной кератодермии и ихтиозу, а также синдрому K-I-D (кератит-ихтиоз-глухота).

Включение/исключение

Разработка нозологической принадлежности, основанной на приведенном выше определении ED, включала установление критериев включения и исключения. Состояния включались, если они соответствовали принятому определению эктодермальной дисплазии.

Состояния, которые уже включены в другие классификации или группы заболеваний и/или представлены в разных главах учебников (например, ладонно-подошвенные кератодермии, такие как синдром Папийона-Лефевра (OMIM #245000), нарушения репарации DNA, такие как трихотиодистрофия, везикулобуллезные заболевания), не были включены, хотя они могут быть связаны с изменениями в эктодермальных структурах [Файн и др., 2014; Лакер и др., 1994].

Сложные синдромы, которые имеют признаки ED, но также и основные признаки, не связанные с ED (например, поражение костей, головного мозга), также были исключены (например, трисомия 21). Наконец, рабочая группа согласилась исключить состояния, перечисленные в OMIM, при наличии хотя бы одного сообщения о случае и неизвестной молекулярной этиологии.

Схема классификации и кластеризация

Предлагаемая система классификации ED содержит информацию из множества доменов, включая OMIM #, фенотип, способ наследования, причинный ген и молекулярный путь или структуру. Состояния сгруппированы на основе генотипа, молекулярного пути и фенотипа.

Клиницист, скорее всего, будет классифицировать эти заболевания на основе физикальных особенностей, в то время как молекулярный генетик может опираться на пути развития. Система классификации должна быть полезным инструментом независимо от того, кто её использует. Знание путей развития и молекулярных структур, а также взаимосвязи различных генных продуктов внутри этих доменов показывают, что многие EDs являются результатом взаимодействия генов, которые совместно участвуют в критических процессах развития и структурных особенностях эктодермальных производных (Рисунки 1, 2, 3).

На этих рисунках гены, ассоциированные с EDA, представлены оранжевыми овалами, гены, ассоциированные с WNT, представлены фиолетовыми овалами, а гены, ассоциированные с TP63, представлены синими овалами. Эти рисунки путей развития также иллюстрируют, как различные пути могут быть взаимосвязаны (рисунок 1 – Гены TP63, взаимодействующие с генами пути EDA).

Другие гены и их генетические варианты, связанные с EDs, кодируют белки, важные для структуры и/или функции клеток. Таблица 1 иллюстрирует эту организационную систему, показывая, как состояния ED группируются на основе гена, молекулярного пути и/или функции белка и как эти различные домены упорядочены для предоставления соответствующей информации.

Полный список известных включенных условий развития ED доступен в электронном приложении (таблица 2e). Условия упорядочены внутри кластеров на основе наиболее близкого или гена, участвующего с генами в следующем пути (например, EDA, EDAR, IKBKG “ингибитор каппа-B-киназы-гамма”).

В случае EDA это также совпадает с тем, что XLHED является наиболее распространенной формой HED. Поскольку распространенность ED по-прежнему слабо отражена, обоснованное упорядочение или отчетность, основанные на частоте встречаемости в популяции, затруднены.

Состояния, соответствующие определению ED, но неизвестной этиологии, группируются с другими ED, которые имеют наиболее сходный фенотип. Выявление молекулярной основы этих заболеваний позволит классифицировать их по существующим кластерам ED или, основываясь на молекулярной этиологии, стать основой для нового кластера ED.

Таблица 1. Варианты развития ED на основе молекулярных путей

Обсуждение

Эра омики открыла совершенно новые и быстро развивающиеся области знаний, которые продолжают менять наш взгляд на здоровье и болезни. Состояния, ранее считавшиеся несвязанными, могут быть результатом аллельных мутаций, которые приводят к заметно отличающимся клиническим фенотипам (например, синдромы, ассоциированные с TP63) [Ростаньо и др., 2010; Вишневский и Тшецяк, 2012].

До прорывных знаний в молекулярную эру основой для классификации состояний были фенотип и способ наследования. Более поздние классификационные подходы включают различные молекулярные данные, которые помогают понять взаимосвязь лежащего в основе молекулярного дефекта, изменения белка и результирующего фенотипа.

Например, наследственные состояния с буллезным эпидермолизом группируются на основе гистологического уровня разделения тканей, клинического фенотипа, участвующего гена и, когда это возможно, специфического генетического повреждения [Файн и др., 2014].

Другие системы классификации, такие как нозология, предложенная для наследственного ихтиоза, остаются клинически обоснованными [Оджи и др., 2010].

Однако международная рабочая группа по ихтиозу признала, что патофизиологическая классификация наследственных ихтиозов должна быть доработана по мере поступления дополнительной информации. Нозологическая группа Международного общества скелетных дисплазий группирует состояния на основе их молекулярной основы, а также с использованием кластеризации фенотипов [Бонафе и др., 2015].

Были предложены системы классификации ED, которые классифицируют состояния внутри групп на основе лежащего в их основе функционального дефекта, такого как аномальная регуляция развития или структурного белка [Приоло и Лагана, 2001].

Мы осознаем, что предлагаемая нозология ED потребует дополнений и модификаций в связи с выявлением новых генов и генетических изменений. Тем не менее, мы считаем, что эта существующая конструкция полезна для клинициста, сталкивающегося с дифференциальным диагнозом, и исследователя, надеющегося выяснить лежащую в основе причинно-следственную связь.

Теперь, когда терапевтическое лечение XLHED стало реальностью благодаря внутриамниотическому введению белка, который заменяет функцию аномального белка EDA, потребность в установлении правильного диагноза EDs как никогда велика [Шнайдер и др., 2018].