Введение

Джеймс Педжет (Paget) впервые описал болезнь Педжета молочной железы (MPD) в 1874 году [1]. Педжет обратил внимание на пациентку с хроническим экзематозным поражением кожи соска и ареолы, которое было связано с внутрипротоковой карциномой молочной железы. MPD - редкое заболевание, которое составляет 1-4,3% всех случаев рака молочной железы и часто ассоциируется с внутрипротоковыми, in situ или инвазивными новообразованиями [2].

Обычно он поражает женщин в постменопаузе после шестого десятилетия жизни, но может наблюдаться у пациентов подросткового и пожилого возраста [3].

О поражении молочной железы у мужчин сообщается редко. У пациентов с болезнью Педжета часто наблюдается экзематозная лихенизация, влажные или покрытые корками бляшки, начинающиеся на соске и распространяющиеся на ареолу и окружающую кожу [2].

Бляшка односторонняя с неровными границами и может проявляться уплотнением, шелушением, отделяемым, кровотечением, изъязвлением или инвагинацией соска [4].

Рак молочной железы возникает в 93-100% случаев представлен MPD. Из этих пациентов у половины имеется пальпируемое образование в молочной железе, а у другой половины - без признаков такового [2].

Существует две основные теории о гистогенезе MPD. Эпидермотропная теория показывает, что клетки Педжета происходят из лежащей в основе внутрипротоковой карциномы и мигрируют через базальную мембрану к соску. Этот механизм подтверждается сходным иммуногистохимическим окрашиванием между MPD и ассоциированной с ним внутрипротоковой карциномой [2].

Вторая теория показывает, что MPD является карциномой in situ, поскольку клетки Педжета представляют собой кератиноциты, подвергшиеся злокачественной трансформации [5].

В то время как MPD и экстрамаммарная болезнь Педжета (EMPD) характеризуются эпидермальными клетками Педжета, их различия заключаются в анатомическом расположении и гистопатогенезе.

Эпидемиология

В 1889 году Рэдклифф Крокер сообщил о EMPD, поражающем мошонку и половой член, со сходными гистологическими особенностями с MPD [6]. Позже, в 1901 году Уильямом Дюбрейлем была описана экстрамаммарная болезнь Педжета вульвы [7].

Экстрамаммарная болезнь Педжета - редкое заболевание. В Нидерландах популяционное исследование показало, что заболеваемость составляет 0,11 на 100 000 человеко-лет [8].

EMPD часто поражает европеоидов, но у других рас это может встречаться реже. EMPD чаще всего проявляется у людей в возрасте 45-75 лет, причем возрастной пик заболеваемости варьируется в зависимости от анатомического расположения.

Например, EMPD вульвы, как правило, возникает у людей в возрасте 50-65 лет, в то время как поражение мошонки и полового члена развивается позже, в возрасте около 70 лет [9].

Интересно, что распространенность EMPD среди разных полов, по-видимому, различается между азиатским и западным населением. В западных исследованиях сообщалось, что при EMPD преобладают женщины с соотношением мужчин и женщин от 1:2 до 1:7 [10].

В 2014 году Ченг и соавт. изучил общенациональную базу данных на Тайване и обнаружил, что соотношение мужчин и женщин в AMP составляет 3,5:1, что сопоставимо с данными многоцентровых исследований в других азиатских странах, включая Японию, Корею и Китай [10].

Было высказано предположение, что, возможно, культурные различия, такие как консерватизм пожилых азиатских женщин, могут привести к недооценке EMPD у женщин.

Клиническая картина

Хотя MPD известен поражением молочной железы (т.е. соска, ареолы, кожи), а EMP - тем, что встречается в областях, богатых апокринными железами (вульва, промежность, перианальная область, мошонка и половой член), важно отметить, что существуют и другие типы болезни Педжета.

EMPD может быть очаговым (т.е. вовлекается только одна область, богатая апокриновыми железами) или мультифокальным (т.е. более одной области, богатой апокриновыми железами), обычно в паху и подмышечной впадине [11].

Термины мультифокальность и мультицентричность были применены к случаям, в которых имеются множественные очаги EMPD, которые появляются в пределах одной области, что подтверждено клиническими или гистологическими исследованиями (или и тем, и другим) [12].

Хенди и соавт. опровергает общепринятую теорию о мультицентричности EMPD, поскольку в предыдущих исследованиях, подтверждающих эту теорию, не проводилось иммуноокрашивание цитокератином 7 (CK7), которое помогает идентифицировать клетки Педжета, которые в противном случае могли бы быть клинически необнаруженными. Вместо этого Хенди и соавт. подчеркивают, что, как и другие опухоли кожи, EMPD также является однофокальной.

Крайне неравномерный характер роста субклинических пальцевидных выступов, выходящих за пределы основной опухоли, может создать ложное впечатление мультицентрической опухоли. Как вариант, мультицентричность может получиться путем частичного иссечения или лечения местными препаратами [12].

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить очаговость EMPD.

Клинически поражения при EMPD труднодиагностируемы и довольно неспецифичны, проявляясь в виде мультифокальных, хорошо очерченных эритематозных или лейкоплакических бляшек или пятен с хаотичной гиперпигментацией или гипопигментацией (рисунки 1 и 2) [13].

Также могут наблюдаться корки, шелушение, изъязвление и кровотечение. Иногда могут быть обнаружены твердые узелки, пальпируемые образования или лимфаденопатия, что должно вызвать подозрение на инвазивное заболевание. Большинство пациентов испытывают зуд. Однако также могут возникать жжение, болезненность и отек [14]. Кроме того, примерно у 10% пациентов EMPD протекает бессимптомно [15].

Повторное удаление может изменить внешний вид EMPD, что приведет к ошибочному диагнозу. Перед постановкой диагноза часто пробуют несколько местных методов лечения. Едва заметные приподнятые острые края и отсутствие реакции на местные противовоспалительные мази должны подтолкнуть к дальнейшему исследованию [16].

Вульва является типичным участком EMPD, встречающимся до 65% случаев [14].

Другие распространенные локализации включают перианальную область (20%) и мужские гениталии, включая мошонку или половой член (14%) [17]. Редко EMPD отмечался в подмышечной впадине, ягодицах, бедрах, веках, наружном слуховом проходе и других областях, богатых апокринными железами [17].

Гистопатология

Подобно PD, NPD характеризуется эпидермальными клетками Педжета (PCs), которые представляют собой злокачественные железистые эпителиальные клетки с обильной прозрачной цитоплазмой (обычно содержащей муцин) и плеоморфным и гиперхроматическим ядром [2].

Клетки Педжета различаются по количеству и расположены по всему эпидермису группами, с гнездовидными узорами или железистоподобными структурами (рис. 3) [2].

Часто наблюдаются гиперкератоз и паракератоз, а также может произойти инвазия придаточных структур. Кроме того, в верхней части дермы при EMPD обычно обнаруживается плотный воспалительный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, гистиоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и тучных клеток [16].

Таким образом, этот инфильтрат может быть основной причиной зуда и экзематозных проявлений при первоначальном поражении [19].

Происхождение PCs при EMPD остается неясным в современной литературе, однако одна из теорий заключается в том, что токерные клетки (TCs) являются потенциальным клеточным предшественником первичного внутриэпидермального MPD. Клетки Токера наиболее многочисленны в эпидермисе соска, непосредственно прилегающем к отверстиям молочных протоков, но также обнаруживаются в области вульвы и других областях кожи, содержащих апокринные железы [14, 18].

Следует отметить, что TCs не были обнаружены в области полового члена, заднего прохода или мошонки, где обычно обнаруживается EMPD [19].

Клетки Токера отличаются от клеток Педжета своим круглым, мягким ядром с прозрачной цитоплазмой и меньшим размером [20]. Однако, когда ТCs быстро пролиферируют или проявляют цитологическую атипию, их сложно отличить от PCs [20].

Гиперплазия клеток Токера в ареолярном поражении была описана у 47-летней женщины с MPD без сопутствующей аденокарциномы, что еще раз подтверждает, что MPD и EMPD, ограниченные эпителиальными клетками, могут происходить из клеток Токера [21].

Один контраргумент в пользу того, что TCs является источником PCs, был выдвинут Фернадесом-Флоресом в 2008 году. В аргументе объяснялось, что TCs обычно отрицательны на белок S100, цитокератин (CK) 20, карциноэмбриональный антиген (CEA), MUC2, MUC5AC и, как правило, на белок жидкости при кистозной болезни-15 (GCDFP-15), но окрашивание положительное на CK7 и MUC1.

Это не характерно для анальной локализации болезни Педжета, которая является MUC2+, и положительной экспрессии GCDFP-15 в большинстве случаев EMPD. Следовательно, не все случаи MPD или MPDPD имеют сходный фенотип с клетками Токера, что опровергает эту гипотезу происхождения [22].

Это было дополнительно подтверждено недавним исследованием Фернадеса-Флореса и соавт., продемонстрировавшим наличие MUC5AC во всех пяти случаях EMPD, отсутствующую при TCs [23].

Однако некоторые утверждают, что иммунофенотип TCs и клеток болезни Педжета не обязательно должны совпадать, поскольку PCs следует рассматривать как неопластический аналог TC [22].

Таким образом, имеются убедительные доказательства, подтверждающие обе варианта, и истинное происхождение PCs остается невыясненным.

Несмотря на вышеупомянутый аргумент, все еще существует необходимость дифференцировать TCs от PCs молочной железы из-за их сходства, обсуждавшегося ранее.

Этого можно достичь с помощью недавно описанных дифференцирующих иммуногистохимических маркеров. Хотя они обладают общей иммунореактивностью к CK7, Park и соавт. продемонстрировали, что имеются существенные различия в экспрессии рецептора эстрогена (ER), cerbB-2 и Ki-67 [20].

При PCs молочной железы Ki-67 и cerbB-2 были стабильно положительными, но почти всегда отрицательными при TCs [20]. Кроме того, ER был стабильно положительным при TCs [20]. Таким образом, эти маркеры помогут в дальнейшем понимании лежащей в основе ассоциации TCs с MPD и EMPD.

Иммуногистохимическое окрашивание также полезно для дифференцировки болезни Педжета от других процессов (рис. 4 и 5). Это включает в себя MPD и дифференциацию первичных форм EMPD от вторичных.

Как правило, клетки Педжета окрашивают на наличие низкомолекулярных цитокератинов (CK7 или CK20), GCDFP-15, периодической кислоты Шиффа (PAS) и CEA [9]. Хотя CK7 обладает высокой чувствительностью (86-100%) для обнаружения клеток Педжета при EMPD и MPD, CK20 более специфичен для EMPD [14].

Кроме того, опухолевые клетки EMPD содержат больше цитоплазматического муцина, положительно окрашиваясь муцикармином и PAS, тогда как при MPD только в 40% случаев окрашиваются на внутриклеточный муцин и являются более слабыми в аспекте окраски [13].

Случаи MPD также с большей вероятностью являются ассоциированными с рецепторами прогестерона и эстрогена или имеют гиперэкспрессию белка рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER-2) по сравнению с EMPD [14].

Наиболее полезными маркерами для дифференцировки первичного и вторичного EMPD являются GCDFP-15 и CK20 (рис. 5). GCDFP-15 является положительным до 90% первичных EMPD, тогда как CK20 является положительным до 95% вторичных EMPD [14].

Гомеобоксный белок 2 каудального типа (CDX2), чувствительный и специфичный для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, также может быть использован для идентификации вторичного EMPD [24]. Перротта и соавт. исследовали роль иммуногистохимии в дифференцировке первичного EMPD от вторичного [25]. Частота положительного ответа на CK20 при первичном EMPD составила 22%, а при вторичном EMPD - 50% [25].

Частота положительных результатов исследования на CDX2 при первичном EMPD составила 2%, а при вторичном EMPD - 33% [25].

Таким образом, расширенная иммуногистохимическая панель может быть полезна для дифференцировки этих двух вариантов. Кроме того, при вторичном EMPD фенотип вариабелен и зависит от природы основной карциномы.

Например, вторичным EMPD, ассоциированном со злокачественным новообразованием аноректальной области, является CK7-/CK20+/GCDFP15-/CDX2+/p63-/MUC2+, тогда как вторичным EMPD, ассоциированным со злокачественным новообразованием уротелия, является CK7+/CK20+/GCDFP15-/CDX2-/p63+/uroplakin3+ [26].

Использование иммуногистохимии также требуется для исключения определенных заболеваний, которые могут имитировать EMPD. p63 может быть использован для исключения педжетоидной болезни Боуэна, которая имеет положительный маркер p63, но обычно отрицательный CK7 [16].

р63 также способствует дифференцировке вторичной EMPD, ассоциированной со злокачественным новообразованием уротелия, от первичной EMPD. S100 и HMB-45 полезны для дифференциации EMPD от педжетоидной меланомы, при которой эти маркеры отрицательны при EMPD, но положительны при меланоме [16].

Недавно исследователи предположили, что определенные биомаркеры, ассоциированные с опухолью, могут быть полезны для диагностики или мониторинга терапевтической эффективности при EMPD.

В частности, сообщалось, что сывороточный уровень рецепторсвязывающего ракового антигена, расположенного на клетках SiSo (RCAS1), повышался у пациентов с инвазивным заболеванием и снижался после введения терапевтических средств [16].

Таким образом, RCAS1 может быть использован для определения стадии и мониторинга эффективности лечения.

Кроме того, экстрамаммарная EMPD по-прежнему чрезвычайно редка по локализации на голове и шее, и в англоязычной литературе есть только два сообщения о локализации на лице [27].

В 2018 году Хьюз и соавт. описали третий зарегистрированный случай экстрамаммарной EMPD на коже лица и первое сообщение о ней в области носа. Интересно, что у этого пациента также было другое поражение слева, которое ранее было можно диагностировано как плоскоклеточный рак in situ вместо экстрамаммарной EMPD [27].

Таким образом, это исследование демонстрирует новые анатомические локализации экстрамаммарной EMPD и обусловливает необходимость проведения более широкой дифференциальной диагностики.

Дифференциальный диагноз

Диагностика EMPD часто длительна после первоначального визита пациента. В 2015 году ретроспективный обзор 246 китайских пациентов с EMPD мужского пола выявил значительную задержку в постановке диагноза почти у всех пациентов, при этом средняя задержка в постановке диагноза составила 43,2 месяца после появления симптомов [28].

Интересно, что у одного пациента заболевание продолжалось до 30 лет, прежде чем был подтвержден правильный диагноз. Аналогичным образом, другой ретроспективный обзор 145 случаев EMPD в Японии показал, что среднее время постановки диагноза составило 39,7 месяца [29].

Это несоответствие во времени от предъявления жалоб до постановки диагноза, вероятно, связано с разнообразием симптомов EMPD, а также редкостью заболевания [30].

Симптомы EMPD накладываются на проявления многих доброкачественных и злокачественных дерматологических заболеваний. Из-за этого часто сначала рассматриваются другие дерматологические заболевания, прежде чем будет поставлен правильный диагноз. Клиническая дифференциальная диагностика EMPD очень разнообразна (таблица 1), [2, 14, 31].

Что касается вторичного EMPD, то причиной кожных поражений обычно является лежащая в их основе аденокарцинома. Таким образом, тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование с соответствующим диагностическим тестированием показаны всем пациентам с подозрением на вторичный EMPD.

Диагноз

Пункционная биопсия необходима для подтверждения диагноза EMPD. Наличие клеток Педжета может быть подтверждено с помощью гистохимических окрашиваний, таких как альциановый синий, коллоидное железо и муцикармин Майера, которые окрашивают цитоплазму клеток [2].

Кроме того, иммуногистохимические маркеры полезны для дифференцировки первичного EMPD от вторичного и от других заболеваний или состояний, как уже обсуждалось [14].

Определение соотношения интраэпителиального и инвазивного EMPD является еще одним важным, но противоречивым компонентом диагностики. Это спорно, поскольку не существует алгоритма, которому должны следовать клиницисты при определении того, нуждается ли пациент в биопсии сторожевого лимфатического узла (SLNB) [14].

В многочисленных исследованиях оценивались пациенты с интраэпителиальной, микроинвазивной (инвазия <1 мм), минимально инвазивной (инвазия в сосочковую дерму) и глубоко инвазивной (инвазия в ретикулярную дерму и за ее пределы) EMPD и определялась эффективность и польза SLNB [32].

Эти исследования не смогли доказать клеточный состав при инвазии лимфатических узлов среди малоинвазивных заболеваний и даже показали, что у пациентов с микроинвазивным EMPD может развиться поражение лимфатических узлов [33].

Таким образом, мы рекомендуем SLNB при инвазивных поражениях в обычном режиме и при минимально инвазивных поражениях по клиническим показаниям, полученным по данным анамнеза и физикального обследования.

Тактика ведения пациентов

Поскольку EMPD иногда проявляется в сочетании с лежащим в основе злокачественным новообразованием, рекомендуется тщательное обследование органов и систем и полное физикальное обследование всех пациентов.

В дополнение к полной оценке состояния кожи могут потребоваться специальные диагностические исследования в зависимости от места первоначального проявления EMPD (таблица 2) [14].

Например, в случаях EMPD вульвы могут быть выполнены следующие диагностические тесты: полное обследование органов малого таза с мазком Папаниколау и кольпоскопией, цистоскопия, УЗИ брюшной полости, маммография и колоноскопия [14].

В случаях перианальной EMPD рекомендуется скрининг на наличие карцином желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Пациенткам женского пола также следует провести маммографию [14].

Эти дополнительные методы визуализации могут быть полезны при выявлении наличия метастазов или другой лежащей в основе аденокарциномы.

Патогенез

EMPD чаще всего возникает как интраэпителиальное новообразование эпидермиса (первичный EMPD) с клетками Педжета, вероятно, происходящими из интраэпидермальных отделов апокринных желез или базального слоя [15].

Реже EMPD может возникать в результате эпидермотропного распространения атипичных клеток или прямого распространения из лежащего в основе первичного новообразования (вторичный EMPD) [15].

Современная литература описывает, что EMPD имеет апокринное происхождение. Это связано с тем, что он встречается на границе эпидермиса и дермы в апокринных железах и окрашивается CEA и GCDFP15, маркерами апокринной дифференцировки [34].

Другие предполагаемые источники включают эккринные железы (также окрашиваемые GCDFP-15), плюрипотентные стволовые клетки, ‘молочные железы’ или внутреннее злокачественное новообразование с непрерывным распространением [9].

Также важно отметить, что локализация EMPD по-разному ассоциируется с лежащими в основе злокачественными новообразованиями. Например, 70-80% перианальных случаев возникают вторично по отношению к инвазивным злокачественным новообразованиям в заднем проходе, прямой кишке или ободочной кишке.

И наоборот, EMPD мужских гениталий чаще ассоциируется со злокачественными новообразованиями внутренних органов (например, уретры, мочевого пузыря, предстательной железы и яичек), чем область вульвы [9].

EMPD вульвы может возникать как проявление соседней первичной аденокарциномы ануса, прямой кишки или мочевого пузыря [35].

Лечение

Не существует никаких рекомендаций по лечению EMPD. Отсутствие рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучались различные варианты лечения EMPD, и небольшая популяция пациентов из-за низкой распространенности заболевания ограничили достоверность данных относительно лечения.

В настоящее время хирургическое иссечение очага поражения является стандартом лечения. Традиционно в качестве хирургического подхода использовалось широкое локальное иссечение (WLE), но микрографическая хирургия Мооса (MMS) также широко описана в литературе. Увеличивается поддержка MMS из-за более низкой частоты рецидивов после иссечения [36, 37].

MMS позволяет хирургу интраоперационно визуализировать весь край опухоли под микроскопом, чего труднее достичь при использовании WLE-подхода [38].

ММС может быть сложным и длительным процессом при удалении более крупных поражений. Чтобы преодолеть эти проблемы, в некоторых исследованиях была применена методика, известная как периферическая ММС, при которой отмечается периферия опухоли и иссекается до тех пор, пока не будут достигнуты определённые границы поражения. После удаления периферии иссекается оставшаяся центральная часть опухоли.

Несмотря на растущую поддержку MMS, умеренно высокий риск рецидива все еще существует; таким образом, следует проводить длительное наблюдение за пациентами.

К недостаткам хирургического иссечения относятся косметические повреждения кожи и анатомические и функциональные нарушения обработанной области.

Если хирургическое вмешательство противопоказано или если заболевание ограничено, существует несколько альтернативных методов лечения, таких как 5%-ный крем имиквимод, фотодинамическая терапия (PDT) и лучевая терапия (RT).

5%-ный крем Имиквимод — это имидазохинолиновый иммуномодулятор, который наносится местно на очаг поражения [39]. В одном проспективном исследовании оценивались девять пациентов с EMPD, получавших 5%-ный крем имиквимод [40].

Все девять пациентов ответили на лечение, но только у пяти наступила полная ремиссия. У троих из пяти позже произошел рецидив заболевания, несмотря на достижение полной ремиссии.

Из-за такой вероятности рецидива Савада и соавт. подчеркнули важность длительного периода наблюдения, если для лечения EMPD выбран 5%-ный крем имиквимод.

Существуют и другие отчеты, оценивающие применение 5%-ного крема имиквимод при EMPD; к сожалению, они включают более короткие периоды наблюдения.

Фельдмайер и соавт. сообщалось о случае EMPD вульвы, леченного кремом "имиквимод", при котором через год после терапии наступила полная ремиссия, но о дальнейшем наблюдении не сообщалось.

В этом же отчете были проанализированы семнадцать других случаев EMPD, получавших 5%-ный крем имиквимод, при этом 15/17 пациентов достигли полной клинической ремиссии. Однако средний период наблюдения составил 11,2 месяца, а самый длительный - 26 месяцев [40, 41].

Кроме того, Коэн и соавт. рекомендуют применение имиквимода три раза в неделю (непоследовательное) в течение как минимум 8-16 недель после успешного лечения одного пациента с EMPD лобковой локализации [42].

5%-ный крем Имиквимод также может быть полезен в качестве неоадъювантной терапии за счет уменьшения размера опухоли перед хирургическим удалением.

При уменьшении размера поражения до операции произошло бы меньшее косметическое и функциональное повреждения [43].

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы продолжить изучение эффективности этого варианта лечения.

Фотодинамическая терапия является еще одним альтернативным методом лечения EMPD. При лечении EMPD использовались местные фотосенсибилизаторы, 5-аминолевилуновая кислота (5-ALA) и метил-5-аминолевулинат (M-ALA), а также фотосенсибилизатор для внутривенного введения, порфимер натрия.

Хаузел и соавт. рассмотрели лечение PDT 24 поражений неинвазивным EMPD, которые ранее лечились другими методами [43]. Шестнадцать поражений были обработаны 5-ALA и девять - порфимером натрия. В целом, в 78% поражений, обработанных порфимером натрия, была достигнута полная ремиссия.

Для сравнения, 50% поражений, обработанных 5-ALA, достигли полной ремиссии, но у 3/8 этих поражений позже развился рецидив.

Таким образом, порфимер натрия давал лучшие краткосрочные и долгосрочные результаты, но исследование было ограничено короткими периодами наблюдения и небольшим размером выборки.

Фонтанелли и соавт. недавно было проведено клиническое исследование, в ходе которого 32 пациента с первичным неинвазивным EMPD лечились PDT с использованием M-ALA, чтобы рассмотреть возможность его использования в качестве альтернативного фотосенсибилизатора [44].

Предыдущее пилотное исследование, проведенное Фонтанелли и соавт., посвящённое лечению семи случаев EMPD с помощью M-ALA показало перспективные результаты [33].

В этом более позднем исследовании с участием 32 пациентов только 3/32 пациента продемонстрировали полный ответ после трех курсов лечения. У большинства пациентов (25/32) наблюдался частичный ответ на лечение, но 15 из этих пациентов решили не продолжать лечение дальше, поскольку они увидели регресс симптоматики и улучшение косметических результатов.

Таблица 1. Экстрамаммарная болезнь Педжета. Дифференциальный диагноз экстрамаммарной болезни Педжета.

В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что PDT, по-видимому, не является лечебным методом. Однако необходимы дополнительные исследования для сравнения результатов лечения с использованием M-ALA по сравнению с 5-ALA или порфимером натрия.

В качестве альтернативы, PDT может быть более полезной в качестве варианта метода уменьшения симптомов EMPD, особенно тех, которые могут значительно повлиять на социальную жизнь и благополучие пациента [44].

Побочные эффекты от PDT включали боль и фотосенсибилизацию [43]. Боль обычно длится во время сеанса и сохраняется от нескольких часов до нескольких дней после сеанса лечения.

Безрецептурные анальгетики подходят для лечения боли, связанной с PDT. Что касается фотосенсибилизации, пациентам следует рекомендовать избегать пребывания на солнце и яркого света после лечения в течение нескольких недель, особенно если в качестве фотосенсибилизатора выбран порфимер натрия.

Лучевая терапия является еще одним альтернативным вариантом лечения как в виде монотерапии, так и в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии. Толя и соавт. проанализировали литературу по лучевой терапии и не нашли достоверных рекомендаций по оптимальной дозе облучения [45].

Общая доза облучения варьировалась в каждом исследовании, которое было рассмотрено, и эти исследования давали различные выводы об эффективности лучевой терапии.

В одном исследовании изучалось использование лучевой терапии в послеоперационном лечении 21 пациента с EMPD как способ обеспечения местного контроля и предотвращения метастазирования [44].

У 6 из 21 пациента лучевая терапия не обеспечила местного контроля, и развились отдаленные метастазы. Примечательно, что у этих пациентов до лучевой терапии наблюдалась инвазия опухоли в дерму и поражение паховых лимфатических узлов. У остальных 14 пациентов отдаленных метастазов не наблюдалось.

В исследовании был сделан вывод, что лучевая терапия может быть полезна в качестве послеоперационной адъювантной терапии для обеспечения местного контроля в случаях EMPD, который еще не затронул дерму и паховые лимфатические узлы [44].

Химиотерапия является дополнительным методом лечения при прогрессирующем или рефрактерном EMPD. Большинство исследований представляют собой клинические случаи, что делает неясной роль химиотерапии в лечении EMPD.

Например, Кария и соавт. сообщалось о пациенте с прогрессирующей формой EMPD, получавшем комбинированную терапию, включающую 5-фторурацил и цисплатин.

После шести недель терапии первичное поражение гениталий исчезло, а компьютерная томография также выявила частичный ответ при метастатическом поражении. Пациент скончался от полиорганной недостаточности 18 месяцев спустя, но химиотерапия, возможно, продлила жизнь пациента [33].

Таблица 2. Экстрамаммарная болезнь Педжета. Предлагаемые рекомендации по диагностике и скринингу основаны на локализации EMPD или поле пациента. (СЕА = карциноэмбриональный антиген; ПСА = простатспецифический антиген).

Кроме того, ретроспективный обзор 18 случаев пациентов с метастатическим EMPD, получавших терапию доцетакселом, показал, что уровень контроля заболевания составил 83%.

Этот показатель включал случаи, которые показали полный ответ, частичный ответ и стабильное течение заболевания.

Ни у одного пациента не было признаков полного ответа, но доцетаксел может быть полезен для установления стабильного течения заболевания [45].

Альтернативно, применение трастузумаба в случаях EMPD, при которых избыточно экспрессируется рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER-2), продемонстрировало многообещающие результаты.

В одном сообщении о случае заболевания 58-летней женщины с раком молочной железы в анамнезе, страдающей рецидивирующим распространенным раком вульвы, который дал положительный результат на HER2, лечили трастузумабом и паклитакселом.

Компьютерная томография показала уменьшение первичной опухоли и исчезновение метастазов в паховых лимфатических узлах после шести месяцев терапии.

На момент публикации отчета пациент находился на режиме химиотерапии в течение двух лет и продолжал терапию, поскольку она обеспечивала адекватный контроль над заболеванием [46].

Другой пациентке с прогрессирующим EMPD, положительным на HER-2, проводилась монотерапия трастузумабом, и в течение десяти инфузионных процедур визуализация показала исчезновение всех поражений, за исключением одного метастатического поражения в легком. Примечательно, что размер поражения в легком уменьшился с 13,4×11,8 мм до 3 мм [47].

Другой пациент с прогрессирующим EMPD мошонки и паховой области, у которого была положительная окраска на HER-2, получал терапию трастузумабом и паклитакселом.

В целом, наблюдалось уменьшение количества поражений кожи и уменьшение количества опухолевых клеток в лимфатических узлах и дерме. Однако в конечном итоге пациент скончался от болезни после метастазирования в головной мозг [48].

Хотя данные о HER-2-положительном EMPD ограничены, результаты этих случаев позволяют предположить, что иммуногистохимическое окрашивание, оценивающее сверхэкспрессию HER-2, могут быть полезны при назначении терапии.

В целом, ведение пациентов с EMPD остается сложным. Это еще больше осложняется отсутствием общепринятой системы классификации и оценки TNM. Хирургия по-прежнему остается основой лечения.

Есть мнение, что могут появиться другие альтернативные методы лечения или существующие альтернативные методы лечения, назначаемые в качестве монотерапии или в сочетании с хирургическим иссечением, смогут быть полезны при лечении EMPD.

Прогноз

Как правило, течение EMPD вялотекущее. В этих случаях поражения EMPD остаются локализованными в пределах эпидермиса.

Однако иногда очаги поражения распространяются в дерму, и существует вероятность метастазирования в отдаленные участки. Когда это происходит, прогноз намного хуже.

В обзоре 145 случаев EMPD в Японии 5-летняя выживаемость пациентов с толщиной опухоли менее 1 мм составила 99,1%.

Для пациентов с толщиной опухоли, равной или превышающей 3 мм, 5-летняя выживаемость составила 57%. Метастазирование в один или несколько лимфатических узлов было ассоциировано с худшим прогнозом. Инвазия в дерму показала статистически значимо худшую 5-летнюю выживаемость, чем в тех случаях, когда поражение было ограничено эпидермисом или проявлялось только поверхностной дермальной инвазией [39]. Сывороточные маркеры карциноэмбрионального антигена (CEA) также ассоциировались с худшим прогнозом. Аналогичным образом, Hata и соавт. проанализировали факторы, влияющие на исходы выживаемости у 76 пациентов с EMPD, и сообщили о глубине инвазии как наиболее значимом факторе, влияющем на выживаемость [42].

В исследовании также оценивались показатели сывороточного уровня CEA, который при повышении давал худший прогноз. Следовательно, уровень СЕА в сыворотке крови может быть полезен для выявления пациентов с худшим прогнозом.

В другом крупном ретроспективном обзоре были оценены 495 пациентов мужского пола с EMPD и определено, что наличие метастазов ассоциировалось с худшими результатами выживаемости и было связано с увеличением смертности на 60% при использовании многомерного регрессионного анализа Кокса [46].

В целом, прогноз при EMPD, по-видимому, зависит в первую очередь от толщины опухоли, глубины инвазии и наличия или отсутствия метастазов.

Важно принимать во внимание, что EMPD - это заболевание, которое часто поражает пожилых людей, и это может сыграть определенную роль в прогнозе пациента или повлиять на его способность получать лечение.

Что нового в диагностике и лечении EMPD

Недавно Чанг и соавт. оценили экспрессию рецепторов хемокинов, CXCR4 и CXCR7, у серии пациентов с EMPD и соотнесли паттерны их экспрессии с клинико-патологическими характеристиками и исходами лечения пациентов.

Они обнаружили, что либо высокая экспрессия CXCR4, либо CXCR7 указывает на лимфоваскулярную инвазию, метастазирование в регионарные лимфатические узлы при постановке диагноза и плохой прогноз [49].

Кроме того, высокая экспрессия CXCR7 коррелировала с большей глубиной инвазии, тогда как у пациентов с избыточной экспрессией как CXCR4, так и CXCR7 прогноз был наихудшим [49].

Таким образом, эти надежные биомаркеры могут быть полезны для выявления злокачественного потенциала и являются потенциально полезными терапевтическими мишенями для пациентов с прогрессирующим EMPD.

Кроме того, экстрамаммарная EMPD по-прежнему чрезвычайно редка в области головы и шеи, и в англоязычной литературе есть только два сообщения о случаях на лице [27].

В 2018 году Хьюз и соавт. выявили третий зарегистрированный случай экстрамаммарной EMPD на лице и сделали первое сообщение о локализации на носу.

Интересно, что у этого пациента также было другое поражение слева, которое ранее было ложно диагностировано как плоскоклеточный рак in situ вместо экстрамаммарной EMPD [27].

Таким образом, это исследование демонстрирует новые анатомические локализации экстрамаммарной EMPD и обусловливает необходимость проведения более широкой дифференциальной диагностики.

Выводы

Данная область дерматологии прошла долгий путь в диагностике EMPD со значимыми результатами, главным образом, благодаря использованию иммуногистохимического окрашивания.

Кроме того, данные литературы свидетельствует о широком понимании патогенеза EMPD. Открытие новых прогностических показателей также полезно для дальнейшей классификации пациентов с EMPD и прогнозирования исходов лечения.

Однако в ведении EMPD по-прежнему отсутствует стандартная и эффективная схема лечения.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы найти новые и более эффективные методы лечения этого трудноизлечимого заболевания.