Новые классификационные критерии Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) делают возможным раннюю диагностику, и, следовательно, новые формы лечения системной склеродермии (системного склероза, СС). Это также важно для наиболее раннего исключения случаев диффузного утолщения кожи, неотносящихся к СС.

Последние находки

Недавно описанный, гадолиний-индуцированный нефрогенный системный фиброз может мимикрировать СС, как и другие состояния, которые требуют различных терапевтических подходов. В последнее время лечение иммуноаблацией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток показало значительный успех у некоторых пациентов с такими болезнями, как склеромикседема и СС. Более точное измерение СС-специфичных антител (антитела к топоизомеразе-1, центромерам и РНК-полимеразе) недавно позволило точнее оценивать подвиды СС и их лечение и прогноз.

Резюме

Утолщение кожи – это неспецифическое проявление множества различных процессов, включая (редко) склеродермию на ранней стадии, которая чаще имеет симметричное поражение и ассоциирована с симптомом Рейно, капилляроскопические изменения ногтевого валика и антинуклеарные антитела (АНА). Если последние 3 фактора отсутствуют, тогда должны быть исключены другие болезни, наиболее частым из которых является эозинофильный фасциит. Биопсия кожи (с целью поиска эозинофильной инфильтрации, увеличение отложения муцина или амилоида), СС-специфичные антитела или парапротеины крови и подробные сбор анамнеза и скрининг исключат несклеродермные болезни. 

Введение

До недавнего времени диагностика СС требовала или системной проксимальной склеродермии или 2 или более малых критериев, как склеродактилия, некрозы на кончиках пальцев и вдавленные точечные рубцы, потеря вещества на дистальных подушечках пальцев и двухсторонний фиброз оснований легких. Свойственным для классификации было исключение других состояний, которые также могут приводить к проксимальному симметричному утолщению кожи. Хотя новые, более чувствительные критерии классификации были разработаны недавно, все еще необходимо исключение состояний, имитирующих склеродермию.

Ограниченные заболевания, имитирующие системную склеродермию

Некоторые недиффузные и несимметричные синдромы утолщения кожи могут вызывать подозрения в отношении предполагаемой СС. Они включают в себя морфеа, также именуемая ограниченной склеродермией, с ее 5 подтипами: бляшечный тип склеродермии, буллезная склеродермия, линейная склеродермия, генерализованная склеродермия и глубокая склеродермия. Особая форма линейной склеродермии – склеродермия по типу «удар сабли». Различие между линейной склеродермией по типу «удара сабли» и прогрессирующей гемиатрофией лица (синдром Парри-Ромберга) может быть неявным, а их взаимосвязь для исследователей пока остается неизвестна. Другое склеродермоподобное локализованное заболевание - синдром жесткой кожи (врожденная дистрофия фасций). Отсутствие типичных СС-ассоциированных характеристик, например, специфических антител, сосудистых нарушений, капилляроскопических изменений ногтевого ложа, вовлечение других органов и отсутствие симметричности помогает исключить СС.

Диффузные заболевания, иммитирующие системную склеродермию

Диффузное утолщение кожи могут вызывать многие различающиеся заболевания, включая воспаление и иммунноопосредованные заболевания (например, эозинофильный фасциит, реакция трансплантат против хозяина, перекрестный синдром соединительной ткани, болезни отложения (например, склеромикседема, склередема взрослых, амилоидоз и нефрогенный системный фиброз), метаболические состояния (например фенилкетонурия, поздняя кожная порфирия и гипотиреодизм), токсические вещества (например кремний, поливинил хлорид, блеомицин и синдром токсического масла) и генетические болезни (например, прогерия и синдром Вернера). Многие из этих очень редки или схожи своими клиническими картинами. Отсутствие симптома Рейно, типичных изменений при капилляроскопии и антинуклеарных антитела в случае предполагаемой СС должны всегда настораживать врачей в отношении альтернативных состояний.

Эозинофильный фасциит (синдром Шульмана)

Впервые описанный в середине 1970-х Шульманом эозинофильный фасциит обычно поражает 40-50-летных с симметричной индурацией дистальных отделов предплечий и области трицепса, часто не поражая лицо и пальцы. Однако тендовагинит сгибателей руки может вызывать неспецифический «симптом молящегося». Эозинофильные фасцииты могут иметь начало от острого до подострого, следующего за травмой или избыточным физическим напряжением и может сочетаться с выраженной слабостью, миалгиями, артралгиями и оцепенелостью. Показатели острой фазы часто повышены, также характерна гиперглобулинемия, моноклональная гаммапатия отсутствует. Глубокие слои кожи отечны и неподвижны, хотя в сравнении с СС поверхностные слои кожи часто можно собрать в складку. Спаянность дермы с фасциями и мышцами приводить к сморщиванию кожи и образование борозды по ходу вен – «симптом борозды». Точная патофизиология неизвестна и предполагаемая триггерная роль Borrelia burgdorferi, токсического масла или L-триптофана носит единичный характер и несостоятельна. Периферическая эозинофилия может отсутствовать в 20% случаев нелеченных случаев, но адекватная биопсия должна показать эозинофильную и мононуклеарную инфильтрацию вдоль фасций, хотя она может быстро исчезать после назначения глюкокортикоидов. Повышенного отложения муцина нет. Для биопсии, которая должна включать в себя глубокую фасцию и мышцы, характерны повышенное количество клеточных макрофагов, цитотоксических CD8 T-клеток, фактора роста опухоли бета и интерлейкина-5 типичного фиброгененного фенотипа. Биопсию лучше всего проводить при МРТ с контрастированием, которая показывает типичный гиперинтенсивный сигнал. Симптом Рейно, СС-картина капилляроскопических изменений и антинуклеарные антитела, а также вовлечение в процесс внутренних органов отсутствует. Наличие цитопении может, хотя и редко, свидетельствовать в пользу паранеопластических изменений: основные гематологические нарушения, такие как гемолитическая анемия, изолированная эритроцитарная аплазия, миелодисплазия, лимфома или множественная миелома. Лечение заключается в назначении глюкокортикортикоидов в высоких дозах, например 1мг/кг в день, доза постепенно снижается до поддерживающей, что может потребовать от нескольких месяцев до нескольких лет. Рефрактерные случаи должны быть изучены на предмет подлежащей онкологии или альтернативных диагнозов, и потом могут потребовать назначения метотрексата, микофенолата мофетила или других иммуносупрессивных веществ. Фототерапия (UVA) может быть дополнительным методом лечения. Со временем в большинстве случаев ожидается полное разрешение. О плохом прогнозе говорят детский возраст начала болезни, сыпь, похожая на таковую при очаговой склеродермии вовлечение в процесс туловища.

Нефрогенныйсистемныйфиброз (НСФ)

Впервые был диагностирован в Сан Диего в 1997г. и опубликован в 2000г. в журнале «Ланцет». НСФ сменил несколько названий: склеромикседемаподобное заболевание при болезни почек, склеромиксидемаподобное заболевание при гемодиализе, склеромиксидемаподобный фибромуциноз, диализ-ассоциированный системный фиброз и нефрогенная фиброзирующая дермапатия.

Сейчас заболевание признано, как гадолиний-индуцированный фиброзирующий процесс, поражающий не только кожу, но и внутренние органы, которое имеет место у пациентов, имевших контакт с гадолинием и имеющие нарушенную функцию почек (преимущественно 5 стадия хронической болезни почек, при которой клубочковая фильтрация составляет менее 15 мл/мин.). В одном исследовании НСФ был выявлен у 13% пациентов с 5-ой стадией хронической болезни почек и подвергавшихся воздействию гадолиния. Болезнь проявляется утолщением кожи, кожа приобретает деревянистую плотность, желтоватое или коричневатое изменение цвета кожи часто сочетается с ощущением жжения и зуда. Процесс обычно ограничен конечностями, но иногда поражается и туловище. НСФ может приводить к серьезным контрактурам суставов и смертельным поражениям внутренних органов. В отличии от других фиброзирующих заболеваний кожи лицо не поражается. Иногда могут отмечаться желтоватые кожные и конъюктивальные блюшки и пингвекулы. Симптом Рейно, телеангиоэктазии, акроостеолиз и типичные СС-ассоциированные антитела отсутствуют.

При биопсии обнаруживается повышенное отложение муцина и коллагена, и нехватка воспалительных клеток, несмотря на в целом большое количество клеток. Некоторые воспалительные клетки имеют фенотип фиброцитов – клеток гемопоэтического происхождения, которые мигрируют из костного мозга в места поражений и в ходе движения меняют свой фенотип на коллаген-секретирующие миофибробласты. Лечение разнообразно, но не оптимистично. Среди неэффективных веществ: глюкокортикоиды, циклоспори, антагонист гистаминовых рецепторов 2 типа и талидомид. Сообщалось о разнообразном эффекте от плазмафереза, фототерапии и сиролимуса, в то время как имтиниб остается перспективным вариантом лечения.

Склеромикседема

Также известная, как папулезный муциноз и микседематозный лихен, склеромикседема – очень редкое состояние, характеризующееся повышенным отложением муцина в коже, моноклональной гаммапатией и восковидными высыпаниями на коже. Впервые описанна в 1953г., в последнее время ее классификация была подвергнута пересмотру и включает в себя системную и ограниченную формы. Она одинаково часто поражает и мужчин и женщин, чаще возникает в среднем возрасте и никогда не была описана у детей. Симметричное утолщение кожи, индурация и прогрессирующее уплотнение с твердыми, восковидными, плотно расположенными, лихеноидными, часто зудящими папулами обычно локализуется на лбу, с отходящими глубокими продольными бороздами в глазницы, за уши и на шею. Но вовлечение в процесс лица (с затрудненным открытием рта и сниженной мимикой), предплечий и кистей, включая склеродактилию, и бедра может напоминать системную склеродермию. Внекожные проявления могут характеризоваться поражением сердечнососудистой, дыхательной систем, почек, ЖКТ и ЦНС, но васкулопатия, как например, симптом Рейно и телеангиоэктазии, не характерна.

Почти во всех случаях имеет место IgAλ гаммапатия в крови и кожных высыпаниях. В экспериментах инвитро предполагалось, что в сыворотке содержится фактор, стимулирующий фибробласты, но очищенный иммуноглобулин пациентов не оказывал данного эффекта.

При биопсии кожи отмечается диффузное отложение муцина в средней и глубокой части дермы, замещающего коллагеновые волокна, фрагментированные эластические волокна, пролиферация фибробластов, легкий поверхностный, периваскулярный, лимфоплазматический инфильтрат (в отличии от нефрогенного системного фиброза). Исход лечения склеромикседемы довольно сомнительный: большинство иммуносупрессивных веществ демонстрировали ограниченный успех. Высокие дозы внутривенного иммуноглобулина вызывает некоторое улучшение. В отношении гаммапатии, и последующего первичного амилоидоза, попытки трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток иногда были успешны.

Склередема взрослых

Склередема взрослых также называется склередемой Бушке, который в 1902г. описал утолщение кожи у 46-летнего мужчины, переболевшего гриппом. Несмотря на название, она часто наблюдается у детей и в ней выделяют 3 подгруппы: ассоциированная с острой инфекцией, обычно верхних или нижних дыхательных путей (особенно, стрептококковой инфекцией), развивающаяся быстро и разрешающаяся от 2 месяцев до 2 лет; ассоциированная с парапротеином, медленно прогрессирующая и персистирующая годами; и ассоциированная с инсулинозависимым сахарным диабетом, с незаметным началом и без последующего разрешения высыпаний. Последняя форма также называется scleroedema diabeticorum. В последнее время сообщали о возможной связи первых подгрупп с терапией инфлексимабом.

Кожные поражения сходные с системной склеродермией, но локализация различна: шея, спина, плечевой пояс, преимущественно, с характерными симптомом «матраса» на коже. Кожа рук, пальцев и стоп не вовлечена в процесс. Редкие сообщения о вовлечении языка, глотки и верхней части пищевода, что может вызвать затруднение в открытии рта и глотании. Наличие парапротеинемии должно насторожить врача в отношении возможной гематонкологии. Симптом Рейно, изменения при капилляроскопии и АНА редки.

Гистологически эпидермис не поражен, сетчатый слой дермы утолщен и гомогенизирован, большие коллагеновые пучки отделены друг от друга пространством, заполненным муцином, приводящим к фенестрации дермы. Число фибробластов в норме или снижено.

Лечение склередемы имеет малую доказательную базу. Предпринимались различные иммуномодуляторные стратегии. Псорален + УФА и УФА-1 показали наибольшую эффективность. Ассоциированная с инфекцией форма часто разрешается спонтанно через месяцы или годы.

Перекрестный синдром (overlap-синдром) соединительной ткани

В случае склеродермоподобных изменений может иметь место перекрестный синдром соединительной ткани, и может быть также паранеопластическим синдромом. Клинический пример: 70-летний пациент имел отекшие пальцы, симптом Рейно, неспецифические изменения при капилляроскопии и некроз пальцев. Антинуклеарные антитела - 1/5200, но негативны по другим подгруппам антител. У него было красное лицо, напоминающие такое при дерматомиозите. Рентгенограмма грудной клетки, осмотр грудной клетки и УЗИ брюшной полости – без патологии. Т.о. было диагностировано недифференцированное заболевание соединительной ткани, но через 18 месяцев появились боли в животе, и дальнейшее обследование выявило карциному желудка.

Инвалидизирующая пансклеротическая склеродермия

Редкое и иногда смертельное, прогрессирующее заболевание преимущественно детей, изредка встречающиеся среди лиц среднего возраста. Заболевание характеризуется хронической, неподдающейся терапии язвой кожи и повышенным риском злокачественной трансформации с развитием немеланомного рака кожи. Инвалидизирующая пансклеротическая склеродермия поражает все слои кожи, ПЖК, фасции, мышцы, сухожилия и кости, ведя к контрактурам суставов, атрофии скелетной мускулатуры и неподвижности. Хотя имеет место частое поражение конечностей, вовлечение лица, однако пальцы  не поражаются, нет системного поражения или вовлечения внутренних органов. Отсутствуют сосудистые аномалии и антитела, и биопсия кожи показывает только фиброз без эозинофилии или отложений муцина. Эффективного лечения не существует.

Другие синдромы диффузного утолщения кожи, включающие склеродермоформные преждевременные синдромы старения, такие как прогерия, акрогерия или синдром Вернера, хронический венозный застой (липодерматосклероз), поражение щитовидной железы (гипо- и гиперфункции), акродерматический атрофический дерматит, хроническая реакция имплантат против хозяина, первичный амилоидоз, поздняя кожная порфирия и токсические реакции, как например синдром эозинофилии-миалгии (L-триптофан) или синдром испанского токсического масла (денатурированное рапсовое масло). Они в большинстве своем отличаются анамнезом и сопутствующими особенностями.

Заключение

В целом диффузное утолщение кожи может быть ранним проявлением системной склеродермии, но другие более редкие состояния не исключены. Локализация кожных высыпаний, наличие или отсутствие микрососудистых изменений, антитела, особенно антинуклеарные антитела, и склеродермоспецифические подгруппы (антитела к центромерам, Scl-70 и РНК-полимеразе) и повышенное содержание муцина или эозинофилов  в кожи при биопсии позволяют прийти к правильному диагнозу. Быстрое исключение других заболеваний позволяет начать раннее лечение системной склеродермии. Некоторые диагностические «подсказки» относительно синдромов диффузного утолщения кожи следующие:

1. Диффузные кожные муцинозы:

a) склеромикседема;

b) склередема взрослых Бушке;

c) генерализованная микседема при гиотиреодизиме;

d) претибиальная миксидема при гипотиреоидизме;

e) нефрогенный системный фиброз.

2. парапротеин:

a) склеромиксидема (преимущественно);

b) склередема (иногда);

3. Лицо не вовлечено в процесс:

a) нефрогенный системный склероз.

4. Симптом Рейно/капилляроскопия/АНА:

a) СС и заболевания соединительной ткани.

Ключевые моменты

Предполагаемая СС без симптома Рейно, АНА или капиллроскопии должна вызвать серьезные подозрения в диагнозе.

Отекшие пальцы, симптом Рейно, положительные специфические антитела при склеродермии и изменения при капилляроскопии указывают на раннюю стадию СС, даже если нет утолщения кожи пястно-фаланговых суставов.

При атипичных формах СС необходимо всегда проводить биопсию (с фасцией), исследование на парапротеин и системный осмотр для исключения мимикрирующих заболеваний, включая паранеопластические состояния.