Введение

Крапивница характеризуется опосредованными тучными клетками волдырями, ангионевротическим отеком или и тем, и другим при отсутствии системных симптомов. Крапивница может быть острой или хронической (рецидивирующие признаки и симптомы в течение более 6 недель), в последнем случае спонтанной и/или индуцируемой (1).

Хроническая спонтанная крапивница (CSU), наиболее распространенная форма хронической крапивницы (CU), проявляется преходящими волдырями, ангионевротическим отеком или и тем, и другим, без каких-либо определенных триггеров. Волдыри — это зудящие, розовые или бледные отёки сосочкового слоя дермы, которые проходят менее чем за 24 часа.

Волдыри могут быть округлыми или полициклическими и иметь различные размеры, или могут быть бледными, со временем приобретая вид “апельсиновой корки”, окруженными эритемой и могут поражать любую область тела, обычно асимметрично.

Ангионевротический отек характеризуется отеками, которые затрагивают более глубокие слои дермы и подкожную клетчатку или подслизистый слой.

Поражения, как правило, имеют менее четкие границы, обычно имеют нормальный цвет кожи и чаще бывают болезненными, чем зудящими. Ангионевротический отек может длиться более 24 часов, но полностью проходит в течение нескольких дней.

Острая крапивница - распространенное заболевание, обычно саморазрешающееся. Хотя острая крапивница в основном идиопатическая, наиболее часто выявляемыми причинами являются инфекции, за которыми следуют лекарственные препараты, пищевая аллергия и аллергия на яд перепончатокрылых (2).

Компоненты пищи могут вести себя либо как аллергены (белковые молекулы, такие как тропомиозин из морепродуктов, овальбумин из яиц), либо как псевдоаллергены (небелковые молекулы, такие как салицилаты, бензойная кислота). Физическая активность также может вызвать острую крапивницу, как при крапивнице, вызванной физической нагрузкой.

Синдром оральной аллергии представляет собой контактную аллергическую крапивницу на слизистых оболочках у людей, чувствительных к обычной пыльце, из-за перекрестной реактивности IgE между гомологичными аллергенами пыльцы и различными растительными продуктами.

Это наиболее распространенная пищевая аллергия, и, хотя симптомы обычно слабо выражены, саморазрешаются и локализуются на слизистой оболочке ротоглотки, иногда они могут стать генерализованными и угрожающими жизни, с кожными проявлениями, включая крапивницу (3).

Распространенность хронической крапивницы составляет 0,5-3% и обычно не меняется в течение месяцев или лет. У CSU нет очевидной причины, но аутоиммунитет или аутоаллергия играют важную роль в большинстве случаев, и внешние триггеры, такие как медикаменты, инфекции или стресс, могут усугубить её.

Индуцированная крапивница включает гетерогенную группу состояний, вызываемых главным образом физическими раздражителями (холод, тепло, свет, давление и т.д.) или физической нагрузкой (холинергическая крапивница).

Пациенты обычно идентифицируют триггер, хотя врачу важно подтвердить его и установить пороговые значения реактивности (4).

Индуцируемая крапивница также может сопровождаться сопутствующими системными проявлениями, которые иногда могут быть опасны для жизни, а именно при холодовой или холинергической крапивнице (5).

Дифференциальная Диагностика при Крапивнице

Диагностика крапивницы обычно не представляет сложностей, но в случае нетипичного анамнеза или физикального обследования необходимо учитывать несколько заболеваний, имитирующих крапивницу (6) (таблица 1).

Различие между волдырями и уртикарными поражениями может быть полезно при определении того, когда следует заподозрить другой диагноз.

Атипичные уртикарные поражения могут быть инфильтрированными и длительными (>24 ч), сосуществовать с другими элементами на коже (папулами, везикулами, кровоизлияниями), разрешатся с гипо/гиперпигментацией или шелушением, могут иметь более симметричное расположение, тогда как ангионевротический отек обычно отсутствует (4).

Наличие системных симптомов (лихорадка, недомогание, артралгия) также является нетипичным и должно дать предпосылки к рассмотрению другого диагноза, а не крапивницы.

Существует несколько системных заболеваний, которые могут сопровождаться волдырями, включая уртикарный васкулит, заболевания соединительной ткани, гематологические заболевания и аутовоспалительные синдромы.

Все эти состояния можно рассматривать как дифференциальный диагноз при крапивнице (7).

Ангионевротический отек связан с CSU более чем в 50% случаев (8), часто усугубляя тяжесть заболевания (9), но, когда он возникает спонтанно и особенно с сопутствующими системными симптомами, необходимо рассмотреть гипотезу о брадикинин-опосредованном ангионевротическом отеке (10).

Таблица 1. Клинические проявления с острыми и хроническими уртикарными поражениями.

При первом обследовании пациента с предполагаемым диагнозом крапивница острый и хронический подтипы могут быть диагностически сходны.

В обоих случаях, возможно, придется рассмотреть другой диагноз, поэтому подход, основанный на рассмотрении конкретных элементов, наличии или отсутствии сопутствующих системных симптомов и количестве предыдущих эпизодов, представляется наилучшей клинической стратегией.

Дифференциальный диагноз при острой крапивнице

Первый эпизод уртикарных поражений без каких-либо сопутствующих симптомов не всегда является острой крапивницей. При наличии некоторых из ранее упомянутых нетипичных симптомов следует рассмотреть другой диагноз (рис. 1).

Полиморфная световая сыпь

Полиморфная световая сыпь обычно возникает весной и представлена симметрично расположенными зудящими, полиморфными, эритематозными поражениями кожи, которые появляются после пребывания на солнце и сохраняются в течение нескольких дней (11).

Пятнисто-папулезный мастоцитоз кожи

Пятнисто-папулезный мастоцитоз кожи характеризуется множественными гиперпигментированными пятнистыми или пятнисто-папулезными поражениями, которые при трении способствуют появлению уртикарий в течение нескольких минут (12).

Буллезный пемфигоид

Буллезный пемфигоид обычно начинается с неспецифической зудящей сыпи, иногда с появлением уртикарий, но поражения, как правило, сохраняются в течение нескольких дней и могут прогрессировать до образования булл.

Это может быть похоже на некоторые уртикарные дерматозы во время беременности, например, гестационный пемфигоид.

Кольцевидная Центробежная эритема

Кольцевидная Центробежная эритема характеризуется единичными или множественными эритематозными, кольцевидными и полициклическими бляшками, которые медленно распространяются по периферии и могут иметь характерное небольшое шелушение позади выступающего края.

Аутоиммунный прогестероновый дерматит

Аутоиммунный прогестероновый дерматит вызывается повышенной чувствительностью к прогестерону. Различные поражения кожи, напоминающие уртикарии или экзему, циклически обостряются в предменструальный период (11).

Уртикарный дерматит

Уртикарный дерматит встречается в основном у пожилых пациентов и проявляется сильным зудом, экзематозными и уртикарно-пруригинозными поражениями одновременно или последовательно.

Заболевание трудно поддается лечению и может быть идиопатическим или представлять собой начальное проявление нескольких кожных заболеваний, а именно буллезного пемфигоида или лекарственной сыпи (13-15).

Все эти клинические проявления могут также проявляться как рецидивирующий дерматоз и входить в список заболеваний для дифференциальной диагностики как острых, так и хронических уртикарных поражений.

В противном случае, при наличии острых уртикарных поражений, сопровождающихся системными симптомами, клиницист всегда должен учитывать некоторые особенности дифференциального диагноза.

Анафилаксия с острой крапивницей возникает после воздействия аллергена, такого как пища, лекарства или яд насекомых, которые запускают высвобождение вазоактивных медиаторов из тучных клеток и базофилов, часто по IgE-опосредованному пути.

Анафилаксия вероятна при остром появлении генерализованных волдырей и/или ангионевротического отека, сопровождающихся респираторными симптомами, снижением артериального давления, обмороками, желудочно-кишечными симптомами, недержанием мочи или спазмами матки (16).

Острая крапивница, сохраняющаяся в течение нескольких часов или дней, вряд ли перерастет в анафилаксию.

Пятнисто-папулёзная лекарственная экзантема

Пятнисто-папулёзная лекарственная экзантема — это опосредованная Т-клетками реакция, которая может возникнуть в течение от нескольких дней до 3 недель после начала приема практически любого лекарственного средства.

Обычно наблюдается симметричное высыпание сливающихся красных пятен и уртикарных папул, которые начинаются на верхней части туловища и прогрессируют дистально, сохраняются в течение нескольких дней и переходят в шелушение, иногда сопровождающееся системными симптомами.

Вирусная экзантема может также проявляться в виде пятнистой, пятнисто-папулёзной, уртикарной или везикулёзной реакции, которая длится несколько дней и может быть связана с поражением слизистых оболочек, лихорадкой или другими системными симптомами.

Многоформная эритема — это острое высыпание бледно-красных, пятнистых, папулезных или уртикарных поражений с характерным внешним видом. Очаги поражения преимущественно располагаются на дистальных отделах конечностей и, как правило, появляются последовательно в течение нескольких дней, медленно увеличиваются и исчезают через 1-2 недели.

Многоформная эритема типа major обычно сопровождается эрозиями слизистой оболочки и системными симптомами, такими как лихорадка.

С другой стороны, многоформная крапивница, которую иногда трудно отличить от многоформной эритемы, представляет собой доброкачественную реакцию кожной гиперчувствительности, наблюдаемую у педиатрических пациентов, характеризующуюся острым и преходящим появлением уртикарных поражений с темным оттенком.

Синдром Свита

Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) характеризуется повышением температуры и острым появлением болезненных эритематозных папул, бляшек или узелков, часто псевдовезикулярных, которые сохраняются от нескольких дней до недель.

Дифференциальный диагноз при хронической крапивнице

Если пациент сообщает о периодическом появлении волдырей в течение периода более 6 недель, часто с ангионевротическим отеком, вероятен диагноз CU.

Однако, если это сопровождается системными симптомами или имеет атипичные характеристики, другие диагнозы также должны быть исключены.

Системные симптомы говорят о возможности того, что уртикарная сыпь — это не крапивница, а скорее системный синдром с поражениями кожи, подобными крапивнице (7).

Кроме того, их необходимо подозревать у пациентов, которые невосприимчивы к стандартному лечению CU (рис. 2).

Уртикарный васкулит

Уртикарный васкулит (UV) характеризуется рецидивирующими уртикарными поражениями, которые остаются фиксированными более 24 ч и имеют гистопатологические признаки лейкоцитокластического васкулита (17).

Поражения на коже медленно изменяются в размере и форме, могут быть болезненными и часто проходят с образованием кровоизлияний или поствоспалительной гиперпигментации (18).

UV также может сопровождаться ангионевротическим отеком, пурпурой, внекожными проявлениями, связанными с системным васкулитом, такими как артралгия, лимфаденопатия, боль в животе, глазные и почечные проявления или одышка/кашель.

Обычно это идиопатическое заболевание, но оно может быть связано с приемом лекарств, инфекциями, злокачественными новообразованиями или аутоиммунными заболеваниями (17, 19).

Диагноз в конечном счете основывается на гистопатологическом исследовании кожи, но предлагаемые лабораторные исследования включают общий анализ крови, креатинин сыворотки, С-реактивный белок (C-RP), скорость оседания эритроцитов (ESR), анализ мочи, исследование комплемента (C1q, C3, C4), анализы на антитела к C1q и тесты на основные заболевание соединительной ткани или вирусную инфекцию.

Уровни комплемента подразделяют UV на нормокомплементемический (NUV), гипокомплементемический (HUV) или гипокомплементемический синдром уртикарного васкулита (HUVS) (19).

Около 80% всех пациентов с UV имеют NUV (19), который может быть трудно отличить на клиническом или даже гистопатологическом уровне от тяжелых форм CSU (20, 21).

HUV и HUVVS являются наиболее тяжелыми формами UV и часто ассоциируются с более длительной продолжительностью заболевания и сопутствующими симптомами (17).

Антитела к C1q обнаруживаются примерно у 55% пациентов с HUV, но они неспецифичны и могут наблюдаться как у пациентов с первичным, так и вторичным васкулитом (18).

Гиперэозинофильные синдромы

Гиперэозинофильные синдромы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся стойкой и выраженной эозинофилией крови в течение более 6 месяцев, связанной с признаками поражения органов, вызванного эозинофилами, при отсутствии других причин гиперэозинофилии, например паразитоза.

Кожные проявления являются общими и неспецифическими и обычно представлены уртикарными поражениями, очень зудящими эритематозными папулами и узелками или экзематозными поражениями. Также возможны изъязвления слизистой оболочки (7). Гистопатология кожи часто показывает дермальную эозинофильную инфильтрацию с типичными «фигурами пламени».

Синдром активации тучных клеток

Синдром активации тучных клеток (MCAS) - недавно описанное заболевание, которое может включать первичную (связанную с клональностью), вторичную (реакция нормальных тучных клеток на триггеры окружающей среды) и идиопатическую этиологию и может иметь кожное, желудочно-кишечное, сердечно-сосудистое, респираторное и неврологическое проявления.

Кожные и подкожные проявления включают крапивницу и ангионевротический отек, которые могут сопровождаться анафилаксией, приливом крови, тошнотой, рвотой, диареей, артериальной гипотензией или тахикардией. MCAS остается спорным диагнозом и не получил общественного признания.

Некоторые авторы считают, что термин MCAS следует использовать только при идиопатическом варианте. Однако у некоторых пациентов, у которых диагностирована идиопатическая форма, позже диагностируется клональная пролиферация тучных клеток.

Наконец, несмотря на то что были предложены некоторые диагностические критерии для MCAS, это остается сложной темой, и не определено никаких чётких диагностических критериев (22).

Аутовоспалительные уртикарные синдромы

Аутовоспалительные уртикарные синдромы являются редкими и истощающими хроническими заболеваниями, которые могут проявляться рецидивирующими уртикарными поражениями с нейтрофильными инфильтратами при гистопатологическом исследовании кожи, нейтрофильным лейкоцитозом и повышенными маркерами воспаления, такими как C-RP, ESR и сывороточный амилоид A (SAA) (6, 18, 23).

Поражения обычно представляют собой плоские эритематозные волдыри, которые существуют до 24 ч, располагаются в основном на туловище и/или конечностях и не реагируют на Н1-антигистаминные препараты. Зуд может отсутствовать, а поражения могут быть болезненными. Эти заболевания часто диагностируются с задержкой в несколько лет (6) и могут быть наследственными или приобретенными. Криопирин-ассоциированные периодические синдромы представляют собой наследственные аутовоспалительные заболевания, характеризующиеся эпизодами лихорадки, уртикаро-подобной, повышенной утомляемостью, головными болями, артралгиями, артритом, миалгией, нейросенсорной тугоухостью, воспалением глаз и/или поражениями костей. Они часто проявляются в раннем детстве. Воспаление вызвано неадекватной активацией врожденного иммунитета и гиперпродукцией провоспалительного цитокина интерлейкина-1 (18). Синдром Шницлера — это приобретенное аутоиммунное заболевание, которое обычно начинается в более позднем возрасте и характеризуется рецидивирующей лихорадкой, крапивницей, артралгиями, артритом, миалгией, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и моноклональной гаммопатией (в основном класса IgM). Примерно у 15% пациентов развивается лимфопролиферативное заболевание (23).

Его патофизиология остается неясной, но предполагается, что он опосредован IL-1 (18, 23, 24).

Препараты анти-IL1 могут эффективно контролировать заболевание, но при отсутствии лечения, хроническое воспаление может вызвать амилоидоз (18, 23).

Болезнь Стилла у взрослых является редким системным воспалительным заболеванием и обычно проявляется в виде триады из высокой температуры, артралгии и эритематозной сыпи, которая сопровождает скачок температуры.

Уртикарные высыпания, гистопатологически проявляющиеся нейтрофильным инфильтратом, встречаются примерно в 22% случаев. IL-1 также вовлечен в его патогенез, и, наряду с другими показателями острого воспаления, уровень ферритина в сыворотке крови обычно значительно повышен.

Сообщалось также, что нейтрофильный уртикарный дерматоз является характерным признаком системного ювенильного идиопатического артрита, тесно связанного с ним заболевания (25).

Синдром Глейха (эпизодический ангионевротический отек с эозинофилией) характеризуется циклическими эпизодами ангионевротического отека, волдырями, лихорадкой, характерным увеличением веса и резкой эозинофилией (26).

При подозрении на аутоиммунное заболевание показано тестирование на маркеры воспаления, электрофорез сывороточного белка для исключения моноклональной гаммапатии у взрослых, анализ мочи для выявления протеинурии вследствие вторичного амилоидоза почек и биопсия кожи для выявления нейтрофильных инфильтратов.

При подозрении на наследственное аутоиммунное заболевание также следует рассмотреть возможность проведения тестирования на наличие мутаций в соответствующих генах.

Дифференциальная Диагностика Ангионевротического Отека Без образования Волдырей

Ангионевротический отек без образования волдырей представляет характерную клиническую картину и требует дифференциальной диагностики с несколькими заболеваниями (таблица 2). Ранняя диагностика важна, поскольку эффективное лечение зависит от основного подтипа и основного медиатора, ответственного за повышенную проницаемость сосудов (26, 27).

Таблица 2. Дифференциальный диагноз у пациентов с ангионевротическим отеком.

Ангионевротический отек, опосредованный тучными клетками

Ангионевротический отек, опосредованный тучными клетками, вызывается гистамином и другими медиаторами тучных клеток. Он хорошо реагирует на Н1-антигистаминные препараты, глюкокортикоиды и адреналин.

Примерно у 10% пациентов с CSU наблюдается ангионевротический отек без волдырей (28), и в этих условиях ангионевротический отек может длиться до 72 ч (6) и обычно начинается на голове или шее ранним утром (27).

Ангионевротический отек, опосредованный тучными клетками, также может возникать при острой крапивнице или во время анафилаксии. IgE-независимые механизмы активации тучных клеток также могут быть вовлечены в ангионевротический отек, вызванный такими лекарственными средствами, как ванкомицин или фторхинолоны, через Mas рецептор X2, сопряжённый с связанный с G-белком (MRGPRX2), или нестероидными противовоспалительными препаратами через изменения метаболизма арахидоновой кислоты.

Ангионевротический отек, опосредованный брадикинином

Ангионевротический отек, опосредованный брадикинином, вызывается брадикинином, который способствует расширению сосудов и увеличивает проницаемость сосудов.

После фосфорилирования эндотелиальных кадгеринов, индуцированного брадикинином, контакты между эндотелиальными клетками нарушаются, что приводит к скоплению плазмы с отеком дермы и подкожной клетчатки (ангионевротический отек), но без волдырей.

Этот тип ангионевротического отека плохо поддается лечению стандартными препаратами CU, длится до 3-5 дней и может вызвать опасный для жизни отек гортани и ротоглотки и отек желудочно-кишечного тракта с окклюзионными симптомами, которые часто имитируют неотложные хирургические состояния брюшной полости (27, 28).

Лекарственные препараты, в частности ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEi) и реже антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARA-II), ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP-IV) и сакубитрил, участвующие в деградации кинина, были связаны с ангионевротическим отеком, опосредованным брадикинином (29).

Ангионевротический отек, связанный с ACEi, встречается относительно часто и может возникать через месяцы или даже годы после начала приема препарата. Обычно он медленно проходит после отмены препарата, но у некоторых пациентов может наблюдаться рецидивирующий ангионевротический отек в течение нескольких месяцев после отмены ACEi (30).

Наследственный ангионевротический отек

Наследственный ангионевротический отек может начаться в раннем возрасте или только после подросткового возраста и в основном обусловлен аутосомно-доминантными мутациями в гене ингибитора C1 (C1-IHN).

Количественный или функциональный дефицит C1-INH связан с участием комплемента (низкий уровень C4), а также с неконтролируемой активацией калликреина и кининогена, что приводит к гиперпродукции брадикинина.

Приступы ангионевротического отека возникают либо спонтанно, либо спровоцированы незначительными раздражителями, такими как травма или стресс, и могут быть опасны для жизни.

Наследственный ангионевротический отек может возникать при нормальном уровне C1-INH из-за мутаций в других генах, участвующих в гиперпродукции брадикинина, например, в факторе XII (фактор Хагемана), гене плазминогена, гене ангиопоэтина-1 и гене кининогена-1, но все еще существует много неклассифицированных случаев наследственного ангионевротического отека (31).

Ангионевротический отек, вызванный приобретенным дефицитом C1-INH, часто сопровождается лимфопролиферативными или аутоиммунными заболеваниями, которые приводят к постоянной активации классического пути комплемента с последующим истощением C1-INH (32).

Любой пациент с рецидивирующим ангионевротическим отеком без волдырей, не реагирующий на стандартное лечение CU, не принимающий ингибиторы ACE, должен пройти обследование на дефицит комплемента. Если уровень C4 низкий, необходимо определить количество и функциональную активность C1-INH (27).

Ангионевротический отек также необходимо отличать от других состояний, характеризующихся отеками, особенно когда стандартные методы лечения ангионевротического отека неэффективны.

Гранулематозный хейлит характеризуется периодическим отеком губ на начальной стадии, за которым следует стойкий отек губ, иногда распространяющийся на лицо из-за гранулематозного воспаления неизвестной этиологии (26). При целлюлите и рожистом воспалении наблюдается острое воспаление дермы и подкожной клетчатки из-за бактериальной инфекции, и пораженная область становится ярко-красной, отёкшей, болезненной и горячей, обычно с высокой температурой и сопутствующими системными симптомами. Синдром Уэллса (эозинофильный целлюлит) проявляется припухлостью, напоминающей целлюлит (11).

Аутоиммунный гипотиреоз, дерматомиозит и синдром Шегрена могут сопровождаться периорбитальным отеком, напоминающим ангионевротический отек век (26).

Аллергический контактный дерматит, особенно связанный с аллергией на краску для волос, может быть ошибочно диагностирован как ангионевротический отек лица.

Первоначальная клиническая дифференциация от ангионевротического отека может быть сложной, но отек при контактном дерматите медленно распространяется в направлении гравитации, и клинические признаки, отражающие изменения эпидермиса, такие как пузырьки, чешуйки и корки, присутствуют и быстрее регрессируют при лечении глюкокортикоидами.

Патч-тест требуется для подтверждения гиперчувствительности к п-фенилендиамину и его производным химическим веществам, используемым в красках для волос (30).

Фотоаллергия, возникающая либо в результате воздействия системных препаратов, либо в результате контакта с фотоаллергенами (нестероидными противовоспалительными препаратами или солнцезащитными кремами), обычно проявляется через несколько часов или дней после воздействия.

Это проявляется в виде дерматита, иногда с выраженным отеком, и может быть ошибочно диагностировано как ангионевротический отек (33).

Выводы

Значительная диагностическая проблема заключается в дифференциации обычной крапивницы от уртикарных синдромов или других дерматологических состояний, сопровождающихся уртикарными поражениями и/или ангионевротическим отеком.

В дополнение к существенной ценности всестороннего сбора анамнеза и оценки кожных поражений биопсия кожи, всегда поддерживаемая клиницистами, может иметь чрезвычайную ценность в этих клинических условиях.

Поиск маркёров воспаления в сыворотке крови, таких как C-RP и ESR, лейкоцитоз или другие более клинически ориентированные биомаркеры (C1q, C3, C4, ферритин, иммунофиксация белков, специфический IgE, триптаза, ферритин), также может способствовать решению проблемы дифференциальной диагностики уртикарных поражений.