Введение

Печень является вторым по величине органом и участвует в углеводном, белковом, липидном гомеостазе, выработке и депонировании желчи, а также фильтрации крови [1].

Нарушение функции печени затрагивает почти все системы организма, а кожные проявления являются распространенными, а иногда и наиболее заметными симптомами при физикальном обследовании.

Большинство кожных заболеваний протекают бессимптомно, не требуя специфической терапии, но диагностика кожных заболеваний часто может помочь выявить недиагностированное заболевание печени и способствовать более раннему лечению.

Несмотря на современные технологические достижения, медицинский осмотр лечащим врачом остается краеугольным камнем медицинской диагностики и ведения пациентов.

Эффективная и своевременная диагностика хронических заболеваний печени у постели больного, особенно цирроза, особенно актуальна, поскольку цирроз является одиннадцатой по распространенности причиной смерти во всем мире, согласно недавнему отчету за 2019 год [2, 3].

В США рост заболеваемости циррозом печени также связан с увеличением смертности, госпитализации и затрат за последнее десятилетие [4–6].

Поэтому врачи общей практики, а также специалисты по гепатологии и дерматологии должны быть знакомы с кожными проявлениями заболеваний печени, чтобы облегчить раннюю диагностику и лечение цирроза печени.

В этом обзоре мы рассмотрели связь между гормональными изменениями, изменениями сосудов, ногтей и волос, а также другими кожными проявлениями, связанными с заболеваниями печени, уделив особое внимание циррозу и/или портальной гипертензии.

Мы также рассмотрим патофизиологический механизм, лежащий в основе этих кожных заболеваний у пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией, соответствующие заболевания для дифференциальной диагностики (таблицы 1-3) и тактику ведения.

Таблица 1. Дерматологические сосудистые проявления, связанные с заболеваниями печени и непеченочными заболеваниями.

Таблица 2. Изменения ногтей, связанные с заболеваниями печени и непеченочными заболеваниями.

Таблица 3. Патология волос, гормональные и другие изменения, связанные с заболеваниями печени и других органов, не связанных с печенью.

Этическое одобрение и согласование

Это исследование было проведено в соответствии с Международной конференцией по стандартам надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией и было одобрено Институциональным наблюдательным советом Второй больницы Сианьского университета Цзяотон (2018059; Шэньси, Китай).

Авторы получили письменное информированное согласие от всех участников исследования. Все участники согласились опубликовать свои обезличенные данные и изображения.

Сосудистые изменения

Гемодинамические изменения и эритема ладоней

Цирроз печени характеризуется висцеральной и периферической вазодилатацией, гипердинамическим кровообращением и локальными различиями в периферическом кровообращении между верхними и нижними конечностями, а также туловищем, и эти гемодинамические различия предрасполагают к развитию кожных сосудистых аномалий, включая сосудистые звездочки, ладонную эритему и потепление кистей [7–9].

Ладонная эритема (рис. 1(а)), также известная как печеночные ладони, характеризуется расширением капилляров в коже возвышения тенара и кончиков пальцев и проявляется покраснением кожи. Это состояние вызвано повышенным уровнем эстрогена в сыворотке крови и изменениями периферической гемодинамики [8, 10].

Хотя ладонная эритема встречается примерно у двух третей пациентов с циррозом печени [10], она неспецифична и может также возникать у пациентов с ревматоидным артритом, гипертиреозом, сахарным диабетом, ювенильным дерматомиозитом и беременностью [10, 11].

Паукообразная ангиома

Паукообразная ангиома (рис. 1(b)) представляет собой небольшое телеангиэктатическое поражение, состоящее из центральной артериолы, от которой по периферии расходятся капилляры [12].

Это образование встречается у 10-15% здоровых людей, особенно у подростков, беременных женщин и женщин, которые используют эстрогены для контрацепции. Однако, когда появляются множественные паукообразные ангиомы, они могут быть кожным проявлением заболевания печени, особенно алкогольного цирроза и гепатопульмонального синдрома [13, 14]. Примерно у 33% пациентов с циррозом печени имеются паукообразные ангиомы [15].

Паукообразные ангиомы обычно имеют диаметр от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Эти поражения обычно наблюдаются в области верхней полой вены выше линии, соединяющей соски [13, 15].

Паукообразные ангиомы, локализованные на носу (рис. 1, c), следует дифференцировать от эритематотелангиэктатической розацеа (ETTR).

В отличие от безболезненных паукообразных ангиом, ETTR приводит к чувствительной коже, склонной к раздражению при контакте со средствами по уходу за кожей [16].

Было также обнаружено, что более молодой возраст, а также повышенные уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста фибробластов (FGF) являются независимыми предикторами развития паукообразных невусов у пациентов с циррозом печени [17].

Высокая частота паукообразных ангиом у пациентов с алкогольным циррозом печени может быть обусловлена тем, что этанол индуцирует экспрессию VEGF и способствует ангиогенезу [13, 18].

Артериовенозная гемангиома

Артериовенозные гемангиомы (AVH) (рис. 1, d) – доброкачественные и приобретенные сосудистые опухоли, характеризующиеся синюшными эритематозными папулами или узелками диаметром 0,5-1,0 см.

Поражения в большинстве случаев проявляются в виде единичных эритематозных бляшек на голове и шее и чаще встречаются у мужчин среднего возраста [19], которые могут регрессировать по мере улучшения функции печени (рис. 1(е, f)).

Гистопатологические признаки включают четко очерченные куполообразные поражения в верхней и средней ретикулярной дерме с расширенными толстостенными и тонкостенными пространствами, выстланными эндотелием, напоминающими артерии и вены, соответственно.

Кроме того, имеется также небольшое количество воспалительных клеток, инфильтрирующих интерстициальные клетки, в то время как окрашивание указывает на отсутствие внутренней эластической пластинки в этих сосудах, что свидетельствует о доминировании венозных компонентов [20].

Механизм AVH неясен и может быть связан с повышенным уровнем эстрогена, хотя Ли и соавт. не обнаружили рецепторов эстрогена в биоптате AVH у пациентов с циррозом печени [19].

Кожа «в виде бумажных денег»

Кожа «в виде бумажных денег» (рис. 1(g)) представляет собой атипичную паукообразную ангиому, которая проявляется в виде многочисленных нитевидных мелких кровеносных сосудов, беспорядочно разбросанных по коже и исчезающих под давлением.

Расположение аналогично паукообразным ангиомам. Проявления обычно обнаруживаются на шее, верхней части туловища и верхних конечностях и напоминают защитные полосы на бумажных купюрах. Механизм развития тот же, что и при паукообразной ангиоме [21].

«Голова медузы»

Тяжелая портальная гипертензия различной этиологии, включая цирроз печени, способствует коллатеральному кровообращению, что приводит к варикозному расширению вен пищевода, желудка, брюшной полости и прямой кишки.

Варикозное расширение вен брюшной полости может проявляться в поверхностных венах грудной клетки и брюшной полости, имеющих сетчатую форму, или в венах брюшной полости с явным варикозным расширением.

Тяжелое варикозное расширение вен брюшной полости проявляется в виде расширенных вен, которые расходятся от пупка по брюшной стенке, напоминая "голову медузы", потому что пораженные вены напоминают змееподобные волосы Медузы, горгоны из греческой мифологии (рис. 1(h)) [22].

Голову медузы следует отличать от синдрома обструкции полой вены (рис. 1(i)). В последнем случае варикозное расширение вен брюшной полости локализуется справа или двусторонне на брюшной стенке [23]. Направление кровотока в варикозных венах брюшной стенки при синдроме обструкции верхней полой вены - сверху вниз, а при синдроме обструкции нижней полой вены - снизу вверх [24].

Поверхностное варикозное расширение вен брюшной стенки обычно протекает бессимптомно и обнаруживается при физикальном обследовании или осмотре живота у пациентов с прогрессирующим циррозом печени.

Однако в литературе сообщалось о случаях тяжелого поверхностного варикозного кровотечения из области брюшной стенки [25].

Местное лечение, такое как давящие повязки или наложение швов, может временно остановить кровотечение, но оно рецидивирует из-за сохраняющейся портальной гипертензии.

Трансъюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт (TIPS) может быть эффективен при лечении варикозного кровотечения брюшной стенки и снижает частоту рецидивов [26, 27].

Изменения ногтей

Аномалии ногтей также распространены среди пациентов с заболеваниями печени. Салем и соавт. обнаружили, что изменения ногтей происходят у 68% пациентов с хроническими заболеваниями печени [28].

Наиболее распространенными аномалиями были онихомикоз и продольные бороздки, но несколько других изменений ногтей также связаны с циррозом печени и будут рассмотрены ниже. Хотя в большинстве случаев изменения ногтей неспецифичны, они могут помочь в диагностике цирроза печени.

Ногти Терри

Ногти Терри (рис. 2(а–c)) характеризуются наличием белого ногтевого ложа, дистальной поперечной полосы от коричневого до розового цвета шириной 0,5–2,0 мм и отсутствием лунки [29–31].

Впервые описанное Терри в 1954 году, это состояние является основным признаком цирроза печени [29, 32].

Однако Хольцберг и Уокер обнаружили сильную корреляцию между ногтями Терри и застойной сердечной недостаточностью, а также сахарным диабетом у взрослых в дополнение к циррозу печени в своем исследовании 512 госпитализированных пациентов [33].

Гипертиреоз, недостаточное питание, почечная недостаточность и синдром Рейтера также были ассоциированы с ногтями Терри [15, 34].

Кроме того, ногти Терри ассоциируются со старением без имеющихся системных заболеваний [33].

Патогенез ногтей Терри изучен плохо, но считается, что он связан с телеангиэктазией [33]. Между тем, ногти Линдси (рис. 2(d)), наиболее распространенный дифференциальный диагноз при наличии ногтей Терри, характеризуются дистальным расширением лунки и розовой или красновато-коричневой дистальной поперечной полосой, и это состояние тесно связано с хроническими заболеваниями почек [35].

Ногти Мюрке

Ногти Мюрке — это разновидность лейконихии, при которой на втором, третьем и четвертом ногтях есть одна или несколько бледных поперечных белых полос поперек ногтевой пластины, параллельных лунке, которые исчезают при надавливании [36].

Это состояние указывает на гипоальбуминемию, вторичную по отношению к циррозу печени, нефротическому синдрому, пеллагре и спру, и может разрешиться повышением уровня альбумина в сыворотке крови [37].

Линии Мюрке представляют собой сосудистую аномалию ногтевого ложа, которая не смещается по мере роста ногтей [38]. Эта аномалия также связана с химиотерапией [39, 40].

Лейконихия

Лейконихия (рис. 2(е)), или побеление ногтевой пластины, также известное как ongchostoma sima, является распространенным заболеванием, которое впервые было описано в 1919 году. Лейконихия классифицируется как приобретенная или врожденная и может быть вызвана аномалией ногтевого ложа (псевдолейконихия) или ногтевой пластины (истинная лейконихия) [41].

Истинная лейконихия проявлялась диффузным помутнением по типу «матового стекла» и белым цветом ногтевого ложа, что отличался от ногтя Терри отсутствием дистальной розовой или коричневой полосы.

Красная и синяя лунула

Красная лунула представляет собой бледно-красное обесцвечивание лунулы и встречается у пациентов с циррозом печени, сердечной недостаточностью, системной красной волчанкой, хронической крапивницей, псориазом и отравлением угарным газом [42].

Лазурная лунула — это синее обесцвечивание лунулы, которое возникает при болезни Вильсона, наследственном нарушении метаболизма меди [43].

Гипертрофическая остеоартропатия и ногти в виде часовых стекол

Ногти в виде часовых стекол (рис. 2(g)) — это разрастание мягкой ткани под проксимальной частью ногтевой пластины, приводящее к увеличению и искривлению ногтей. Диагностические признаки включают угол Ловибонда и признак Шамрота [44].

Это состояние может сопровождаться цианозом, наличием врожденного порока сердца, фиброзом легких, карциномой бронхов, воспалительными заболеваниями кишечника, циррозом печени и акропахией щитовидной железы. Хотя лежащий в основе механизм остается неизученным, было предложено несколько гипотез, включая нейроциркуляторный рефлекс, влияние гормона роста и скопление мегакариоцитов/тромбоцитов [45].

Важно дифференцировать гипертрофическую остеоартропатиею, которая может напоминать ногти в виде часовых стекол, но отличается наличием болезненного ногтевого ложа, в то время как последний протекает бессимптомно.

Гипертрофическая остеоартропатия связана с паранеопластическим синдромом при нескольких злокачественных новообразованиях, включая первичный рак печени [46].

Онихолизис

Онихолизис (рис. 2(f)) — это отслоение ногтевого ложа от вышележащей ногтевой пластины, которое может быть вызвано травмой, маникюром и фотодерматитом. В то время как псориаз является наиболее распространенным заболеванием, приводящим к онихолизису [47], существует также значимая связь между циррозом печени и онихолизисом, которые, как сообщалось, разрешаются после трансплантации печени [48].

Синдром ломких ногтей

Синдром ломких ногтей (рис. 2(h)) характеризуется повышенной хрупкостью ногтевой пластины. Основными клиническими признаками являются онихошизис, онихорексис, поверхностные грануляции кератина и «стертый» ноготь.

Этим заболеванием страдают до 20% населения, особенно женщины старше 50 лет. Ломкие ногти могут передаваться по наследству или приобретаться и связаны с системными заболеваниями, включая цирроз печени, медикаментозную терапию, дефицит питательных веществ, травмы, инфекции и обезвоживание ногтей [49, 50].

Продольные бороздки

Продольные бороздки (рис. 2(i)) представляют собой рельефные складки на поверхности ногтя, сопровождающиеся истончением ногтя и его переломом. Наличие продольных бороздок является распространенной формой дистрофии ногтей, которая вызвана дефицитом витаминов и кальция.

Это состояние называется дистрофией 20 ногтей в случаях, когда поражаются все ногти [40, 51].

Койлонихия

Койлонихия (рис. 2(j)) (ногти в форме ложки) — это заболевание, при котором ногтевые пластины вогнуты по центру и приподняты по бокам. Капли воды могут скапливаться на полой ногтевой пластине и могут служить полезным диагностическим признаком [52].

Чинаццо и соавт. провели проспективное обсервационное исследование и обнаружили, что распространенность койлонихии у здоровых новорожденных составила 32,7% [53].

Хотя аномалия является естественным вариантом, она связана с железодефицитной анемией, гемохроматозом, ишемической болезнью сердца, гипотиреозом и циррозом печени, давая диагностические ключи к этим состояниям, когда присутствует в соответствующих случаях [43].

Онихомикоз

Онихомикоз (рис. 2(k, l)) - распространенное заболевание ногтей, вызываемое дерматофитами, недерматофитами и дрожжами. Клинические проявления включают изменение цвета ногтей, расслаивание ногтей, ломкость и утолщение, которые со временем могут ухудшаться.

Это может вызвать боль, парестезии, трудности при выполнении повседневных действий и социальную изоляцию. Предрасполагающие факторы включают травму, старческий возраст, микоз стоп, диабет, иммуносупрессию и цирроз печени [54, 55]. Распространенность онихомикоза у пациентов с первичным билиарным холангитом (PBC) достигает 49% [55, 56].

Волосы и гормональные изменения

Хронические заболевания печени, особенно терминальные стадии, такие как декомпенсированный цирроз, связаны с выпадением волос в подмышечных впадинах, на руках и лобке (рис. 3(а)).

У мужчин цирроз печени связан со снижением скорости роста волос на лице, оволосением лобка у женщин, потерей либидо, атрофией яичек, олигоспермией и гинекомастией (рис. 3(b)). Гинекомастия в некоторых случаях является первым симптомом цирроза печени, и ее следует отличать от гинекомастии, вызванной гормональной терапией рака предстательной железы [57, 58].

Обычно используемые лекарства у пациентов с циррозом печени и асцитом, такие как спиронолактон, могут усугубить симптомы гинекомастии, и может потребоваться альтернативная доза или терапия [59].

Другие дерматологические проявления

Желтуха

Желтуха (рис. 3(c)) представляет собой изменение цвета кожи, склер и слизистых оболочек, которое объясняется накоплением билирубина и его метаболитов в тканях. Желтуха обычно начинает проявляться, когда концентрация сывороточного билирубина превышает примерно 2 мг/дл (34 ммоль/л).

Цвет кожи варьирует от лимонно-желтого до яблочно-зеленого, постепенно изменяясь по мере повышения уровня билирубина в сыворотке крови.

В зависимости от наличия конъюгированных или неконъюгированных компонентов билирубина мы можем классифицировать три основные группы первопричин желтухи: надпеченочные, внутрипеченочные или подпеченочные.

Надпеченочная желтуха включает гемолитические анемии, которые также могут наблюдаться при физиологической желтухе новорожденных и желтухе грудного молока.

Внутрипеченочная желтуха включает как конъюгированную, так и неконъюгированную гипербилирубинемию, возникающую в результате тяжелого острого гепатита или цирроза печени, связанного с печеночной недостаточностью.

Другие внутрипеченочные причины гипербилирубинемии включают внутрипеченочные холестатические заболевания, такие как PBC, и различные врожденные генетические нарушения, связанные с метаболизмом или транспортировкой билирубина, такие как синдром Жильбера, Криглера–Наджара или синдром Дубина-Джонсона. Подпеченочная желтуха связана с гипербилирубинемией, возникающей из-за внепеченочных проблем, таких как обструкция желчевыводящих путей [1].

Зуд

Зуд — это ощущение, которое вызывает постоянную или периодическую потребность в расчёсах. Зуд может затрагивать все тело или ограничиваться конечностями, особенно подошвами и ладонями, где может возникать более интенсивный зуд.

Это одна из наиболее распространенных кожных аномалий, возникающих при заболеваниях печени, особенно у пациентов с холестатической болезнью печени. Как частый сопутствующий симптом цирроза печени без видимых поражений, зуд обычно связан с холестазом при PBC, первичным склерозирующим холангитом, обструктивной желчнокаменной болезнью и карциномой желчных протоков.

Это также может быть наиболее заметным симптомом при определенных заболеваниях печени, связанных с беременностью, таких как внутрипеченочный холестаз беременных [60]. Цирроз печени, связанный с вирусным гепатитом, может привести к сильному зуду, сопровождающемуся твердыми, покрытыми коркой узелками, которые называются узловатым пруриго (рис. 3(d)).

Обычно распространяющееся на конечностях, особенно на области колена, лодыжек и предплечий, поражение связано с местным отложением иммунных комплексов, состоящих из HBV/HCV в коже [1].

Данные, полученные от большой когорты пациентов с хроническими заболеваниями печени (n = 1631), свидетельствуют о том, что общая распространенность зуда в целом составляла около 40%, выше среди пациентов с циррозом печени и достигает 50% у пациентов с PBC и 60% у пациентов с аутоиммунным overlap-синдромом [61].

Зуд может быть периодическим и с минимальными симптомами, но при постоянном проявлении может привести к резкому снижению качества жизни, бессоннице, депрессии и даже попыткам самоубийства.

Интенсивность зуда, по-видимому, соответствуют никтогемеральному ритму, наиболее выраженно проявляется поздним вечером [62, 63]. В то время как качество жизни, связанное со здоровьем, и тяжесть зуда, по-видимому, усугубляются наличием запущенных заболеваний, таких как цирроз печени, развитие тяжёлой симптоматики при PBC не связано с тяжестью зуда [64, 65].

Патогенез зуда при холестазе сложен и неясен. Соли желчных кислот, эндогенные опиоиды, серотонин, метаболиты прогестерона и лизофосфатидная кислота - все они считались способствующими факторами [66].

Однако точная роль этого вещества неясна из-за отсутствия наблюдаемой связи между концентрациями этих молекул и интенсивностью зуда. Лизофосфатидная кислота (обычно называемая LPA), продуцируемая ферментом автотаксином (ATX), также была охарактеризована как основной стимулятор зуда при холестазе.

Активность ATX и уровни LPA в сыворотке крови коррелируют с тяжестью зуда, что указывает на потенциальную роль каждого из них в качестве терапевтической мишени [67].

Ксантелазмы или ксантомы

Ксантелазма (рис. 3(е)) проявляется в виде бледно-желтых, плоских или слегка выпуклых мягких бляшек вокруг век, представляющих собой, по сути, подкожные липидные отложения. Это состояние связано с дислипопротеинемией, вторичной по отношению к заболеваниям печени, таким как PBC и другие формы холестатической болезни печени.

Это заболевание чаще всего наблюдается у женщин старше 50 лет, и в половине случаев наблюдается сопутствующая дислипидемия.

Ксантелазмы, связанные с аутосомно-доминантной формой наследственной гиперхолестеринемии, развиваются в детском возрасте, и клинический профиль включает ксантелазму, ксантому сухожилий, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, «роговичную дугу» и преждевременную ишемическую болезнь сердца [68]. Сообщалось об одном случае регресса после трансплантации печени у пациента с PBC [69].

Пигментация

Пациенты с циррозом печени обычно имеют патологическую пигментацию. Пигментация на лице проявляется грязно-серым цветом лица, называемым печеночным лицом (рис. 3(f)), который вызван нарушением гормонального обмена.

Пигментация также может наблюдаться на дистальных отделах конечностей (рис. 3(g)), проявляясь в виде диспигментации, особенно распространенного у пациентов с циррозом печени.

При возникновении в передней части большеберцовой кости (рис. 3(h)) пигментация вызвана экстравазацией эритроцитов и отложением гемосидерина из-за отека нижних конечностей и обструкции венозного рефлюкса [70].

Язвы на нижних конечностях

Язва голени (рис. 3(i)) проявляется как поражение, при котором некротическая ткань адгезирована в центре, а край приподнят, часто возникает на передней поверхности большеберцовой кости. Это связано с гипоксией-ишемией, вызванной отеком нижних конечностей и обструкцией венозного рефлюкса.

Нарушение коагуляции

Цирроз печени считается состоянием, склонным к тромбозу, поскольку венозный застой из-за портальной гипертензии и воспалительная среда способствуют развитию тромбоза воротной вены [71].

Однако дефекты свертывания крови также могут наблюдаться при циррозе печени [72, 73]. У пациентов с циррозом печени дефекты свертывания проявляются в виде петехий на коже, экхимозов или кровотечений из слизистых оболочек, причины которых сложны и многочисленны.

Цирроз печени и портальная гипертензия часто сопровождаются тромбоцитопенией. В то время как у пациентов с циррозом печени, как правило, количество тромбоцитов, достаточное для выработки тромбина, находится на уровне, эквивалентном нижней границе нормы в здоровой популяции, баланс фибринолиза может быть изменен острыми событиями, такими как инфекция, приводящая к гиперфибринолизу, что увеличивает риск кровотечения.

Более того, у пациентов с циррозом печени синтез белка часто снижен, что приводит к резкому снижению большинства факторов и ингибиторов свертывающей и фибринолитической систем, что приводит к дальнейшим нарушениям свертываемости [72, 73].

Выводы

Широкий спектр кожных изменений может наблюдаться у пациентов с циррозом печени, портальной гипертензией и другими хроническими заболеваниями печени.

Сосудистые изменения в верхней части тела являются важными ключами к диагностике цирроза печени, а изменения ногтей на ногах и другие кожные признаки могут указывать на потенциальные хронические заболевания печени, особенно на цирроз печени.

Хотя большинство этих кожных заболеваний протекают бессимптомно, некоторые могут потребовать специфической терапии, например зуд, и все они должны быть трактованы как признаки потенциальных сопутствующих заболеваний, включая цирроз печени, чтобы можно было быстро диагностировать сопутствующие заболевания и начать соответствующее лечение.