Введение

Как известно, вирус гепатита С (ВГС) индуцирует как печеночные, так и внепеченочные проявления. В настоящий момент хронический ВГС рассматривается в качестве системного заболевания с мультиорганным вовлечением. Ассоциация хронического ВГС с широким спектром кожных проявлений с разной степенью эпидемиологичской связи достаточно подробно отражена в литературе. В исследованиях, основанных на анализе регистров, около 17% пациентов с ВГС имеют хотя бы одно кожное проявление, которое напрямую или косвенно индуцировано хроническим инфицированием ВГС [1]. В таблице №1 суммированы кожные внепеченочные проявления согласно виду эпидемиологических и патогенетических связей с хроническим ВГС.

Таблица №1. Классификация кожных внепеченочных проявлений ХВГС

1. Кожные состояния с определенной эпидемиологической и/или патогенетической ассоциацией:

a. смешанная криоглобулинемия;

b. красный плоский лишая;

c. поздняя кожная порфирия.

2. Кожные состояния с возможной ассоциацией:

a. хронический зуд (нодулярное пруриго, простой хронический лишай);

b. некролитическая акральная эритема;

c.

3. Кожные состояния с эпизодической связью:

a. псориаз;

b. хроническая крапивница;

c.  витилиго;

d. многоформная эритема;

e.  узловатая эритема;

f.   гангренозная пиодермия.

Верификация кожных внепеченочных проявлений важно для клинициста по нескольким причинам. Во-первых, чтобы обеспечить раннюю диагностику рутинными методиками выявления ВГС у пациентов с более высоким уровнем риска, чем в общей популяции. Во-вторых, некоторые из этих проявлений могут улучшаться после эффективной противовирусной терапии в отсутствие или на фоне дерматотропной терапии. В-третьих, выявление кожных внепеченочных проявлений ХВГС может идентифицировать когорту торпидных к терапии пациентов, требующих более индивидуального противовирусного подхода и мультидисциплинарного наблюдения.

Кожными заболеваниями, имеющих четкую взаимосвязь с ВГС являются: смешанная криоглобулинемия (СК), красный плоский лишая (КПЛ) и поздняя кожная порфирия (ПКП). При этих нозологиях рекомендовано тестирование на ВГС в свете сильной эпидемиологической и патогенетической ассоциации. Псориаз, хронический зуд и некролитическая акральная эритема – состояния, имеющие определенную возможную связь с ВГС, хотя четкие эпидемиологические и патогенетические доказательства обязательного скрининга на ВГС отсутствуют. Более того, о некоторых иммуноопосредованных воспалительных состояниях, таких как хроническая крапивница и витилиго, сообщения о связи с хронической ВГС-инфекцией являются эпизодическими в ретроспективных исследованиях и описаниях случаев. Сложное взаимодействие между иммунной системой кожи и ВГС-индуцированным иммунным ответом у генетически предрасположенных пациентов может изменять курс воспалительных состояний кожи. Например, хронический ВГС - это основной инфекционный фактор, осложняющий ведение пациентов, у которых большую роль в терапии играют такие системные иммуномодулирующие агенты, как циклоспорин и ингибиторы ФНО-α.

Таким образом, природа внепеченочных проявлений ВГС требует мультидисциплинарного подхода для обеспечения правильной верификации и оптимизации терапевтических вмешательств.

Традиционные протоколы, основанные на терапии интерферонами (ИНФ), ассоциируются со значительной токсичностью и высоким риском иммуноопосредованных побочных эффектов. Они включают множество ИНФ-индуцированных проявления и индукцию или ухудшение иммуно-опосредованных воспалительных заболеваний кожи, таких как посриаз, экзема, лихеноидные высыпаний, зуд и очаговая алопеция. ИНФ-индуцированные кожные побочные эффекты необходимо дифференцировать от истинных, первичных внепеченочных кожных проявлений.

В 2011 году боцепревир и телапревир были лицензированы для использования при ВГС как первые среди новой волны препаратов прямого противовирусного действия, еще пока в комбинации с ИНФ и рибавирином. Для преодоления этого в 2014 году были лицензированы три новых препарата прямого противовирусного действия (софосбувир, симепревир, даклатасвир) для монотерапии без применения ИНФ, что рассматривается в качестве крупного достижения в гепатологии [2]. Впервые за три десятилетия доступ к новым прямым противовирусным препаратам со значительным противовирусным действием и хорошей переносимостью открывает двери для безинтерфероновых и пероральных протоколов. Тем не менее, эти новые схемы должны быть тщательно апробированы в реальных клинических сценариях, например, у торпидных к терапии пациентов с фиброзом печени и/или спектром сопутствующей патологии. И в новую эру прихода этих прямых противовирусных препаратов мы надеемся на обновление интереса к внепеченочным проявлениям ВГС.

Цель данной статьи заключается в обзоре основных ВГС-связанных расстройств – СК, КПЛ, ПКП и хронического зуда и обсуждении потенциального влияния нового противовирусных препаратов на курс внепеченочных проявлений хронического ВГС.

Смешанная криоглобулинемия – кожные проявления

Кожа наиболее часто вовлекаемый орган в смешанное криоглобулинемическое сосудистое воспаление у пациентов с хроническим ВГС. Клинические проявления включают: пальпируемую пурпуру (21%) на фоне или в отсутствие ливедо, синдром Рейно (15%), зуд (8%), крапивницу (6%) и язвы голени. Лейкокластический васкулит мелких сосудов является основным гистологическим отражением поражений кожи [3]. Системный васкулит, поражающий почки, сердце и центральную нервную систему характерен для тяжелых форм смешанной криоглобулинемии, с повышенным риском смерти вследствие фатальных органных осложнений, прогрессии печеночных нарушений и лимфомы. При тяжелом течении смешанной криоглобулинемии кожные поражения включают геморрагические язвы и некроз кожи вследствие отложения иммунных комплексов в мелких и средних кровеносных сосудах при участии системы комплемента [4]. У пациентов с мягкими или умеренными симптомами смешанной криоглобулинемии, связанной с ВГС, обосновано использование оптимальной противовирусной терапии для достижения устойчивого вирусологического ответа и улучшений состояний кожи.

Терапевтическими целями при СК в дополнение к устойчивому вирусологическому ответу и ограниченных возможностях использования иммуномодулирующих агентов, гепатотоксичности являются клиническая ремиссия органных проявлений, связанных со СК, удаление криоглобулинов. У большинства пациентов со СК имеется положительная корреляция между устойчивым вирусологическим ответом (УВО) и клиническим ответом с ремиссией проявлений и симптомов органов-мишеней. Другие полезные маркеры лабораторного ответа также очищаются от криоглобулинов, компонентов комплемента (активности С3, С4 СН50), снижается активность ревматоидного фактора. С другой стороны, у пациентов, у которых развивается рецидив ВГС после первичной противовирусной терапии, часто развивается клинический рецидив СК [5].

Как недавно было показано при мета-анализе десяти клинических исследований, комбинированная противовирусной терапия с использованием пегилированного ИНФ/рибавирина дает УВО почти у 52% пациентов с симптомами СК [6]. В открытом когортном исследовании тройная антивирусная терапия с использованием пегилированных ИНФ-альфа/рибавирин и первой генерации ингибиторов протеазы (телапревир или боцепревир) при тяжелых случаях ВГС-ассоциированных СК-васкулитах полный клинический ответ смешанной криоглобулинемии и УВО в 66,7%. В том же самом клиническом исследовании было показано, что улучшение клинических проявлений было на фоне более высокой частоты серьезных побочных явлений (46,6%), в основном гематологических, по сравнению с другими антивирусными схемами [7]. Антивирусная терапия с использование ингибиторов протеазы второго поколения может оказывать потенциальное влияние на течение ВГС-ассоциированной симптоматической СК, вследствие улучшения профиля переносимости и высокой эффективности. Предварительный клинический опыт с использованием софосбувира в двойных или тройных противовирусных схемах выявил для симптоматической СК необходимость в большей длительности терапии (свыше 12 недель) особенно на фоне фиброза печени с целью элиминации криоглобулинов и долговременной клинической ремиссии [8, 9].

При тяжелой СК со значительным вовлечением печени и почек добавление иммуномодулирующих агентов имеет решающее значение для ориентации В-клеточного клонального аутоиммунного ответа и клональных очагов в крови и печени. Ритуксимаб (анти CD20-моноклональное антитело) представляется безопасным и превосходящим привычные иммунодепрессанты (глюкокортикоиды, азатиоприн и циклофосфамид) в лечении тяжелых форм ВГС-ассоциированной СК-васкулитов [10].

Ритуксимаб успешно использовался в монотерапии или в комбинации и при последовательном лечении с использованием пегилированных ИНФ-альфа/рибаверина, оптимизируя исходы лечения у пациентов с тяжелой СК [11, 12]. Таким образом, наличие симптомов средне-тяжелой и тяжелой СК, обозначает четкую когорту трудных для терапии пациентов с ВГС, тех, кто нуждается в индивидуальном подходе к терапии, сочетая новые поколения антивирусных препаратов и иммуномодулирующих агентов. Более того пациенты с явлениями СК имеют повышенный риск гематологических побочных эффектов во время схем с использованием ИНФ и поэтому могут иметь заведомо больше преимуществ от использования новых пероральных антивирусных агентов. С учетом малого количества пациентов такого рода в регистрационных исследованиях необходимы большие проспективные мультицентровые исследования оценивающие влияние новых противирусных препаратов прямого действия на течение СК-васкулита, ассоциированного с ВГС.

Красный плоский лишай

КПЛ – воспалительное состояние, вовлекающее кожу и орогенитальные слизистые оболочки, характеризующееся спектром лихеноидных тканевых реакций, обусловленными Т-клеточными атаками на базальные кератиноциты. Это может вызывать органоспецифические клинические проявления поражения кожи и ее придатков (волосы и ногти), также как и слизистых оболочек половых органов, пищевода, мочевыводящего тракта, верхних дыхательных путей и глаз (рис 1А).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4663393/bin/WJH-7-2740-g001....

Рис 1. Кожные внепеченочные проявления вируса гепатита С

1А. Кожные проявления красного плоского лишая, воспалительная гиперпигментация и рубцовая алопеция

1В.Эрозивный красный плоский лишай полости рта.

1С. Поздняя кожная порфирия с типичным вовлечением инсолируемых акральных участков

1D. Хронический зуд с вторичными нодулярными экскориированными высыпаниями, или prurigo nodularis.

 Оральный КПЛ (рис 1В) наиболее часто описываемый клинический фенотип КПЛ в ассоциации с ВГС, его эрозивная форма является наиболее тяжелым и рецидивирующим клиническим вариантом [13].

Ассоциация между КПЛ и хроническим ВГС была описана в нескольких эпидемиологических исследованиях с противоречивыми результатами, зависящими от дизайна исследования и распространенности ВГС в разных странах. В таких гиперэндемичных странах, как Египет, Япония, государства Южной Европы частота ассоциации может достигать 35% и снижаться до 0,5% в странах Северной Европы с низким уровнем заболеваемости ВГС. Два недавних мета-анализа опубликованных исследований подтвердили ассоциацию между хронической ВГС-инфекцией и КПЛ. У пациентов с КПЛ имеется пятикратно больший риск ВГС-инфекции (OR 5.4; 95% CI: 3.5-8.3) по сравнению с контролем. С другой стороны, отношение шансов для КПЛ среди пациентов с хроническим ВГС составляет 2.5 (95% CI: 2.0-3.1) [14]. Как оказалось, это сочетание не является значимым в отношении подтипов КПЛ изолированно поражающих кожу. Таким образом, ассоциация между КПЛ и ВГС может только частично быть объяснена географическим эффектом и различием в дизайне исследований, генетическими факторами (HLA-DR ассоциациями), возрастом и терапий, основанной на ИНФ. Некоторые авторы считают, что у пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом КПЛ необходимо в рутинном порядке проводить обследование на ВГС [15, 16].

Текущая патогенетическая гипотеза рассматривает КПЛ как Т-клеточно-опосредованную аутоиммунную реакцию на вирусный белок или на собственный эпитоп, схожий с вирусным и презентуемый на базальных кератиноцитах, которые атакуются цитотоксичными СВ8+ Т-клетками. Иммунная дизрегуляция в реакциях лихеноидного типа характеризуется субэпителиальной инфильтрацией СВ8+ цитотоксичными Т-клетками, клетками натуральными киллерами, миелоидными и плазмацитоидными дендритическими клетками, выделяющими Th1-цитокины, такие как ФНО-альфа и ИНФ-гамма [17]. Первый тип ИНФ (ИНФ-альфа и -бета), продуцируемый плазмоцитоидными дендритическими клетками, ускоряют эпителиальную экспрессию MxA протеинов и привлечение цитотоксических Т-лимфоцитов через CXCR-3/IP-10 CXCL-10 взаимодействия. Такая клеточная иммунная реакция является общей для таких состояний как вирусная инфекция и кожные формы красной волчанки. Предположительно триггерные факторы лихеноидного воспаления – вирусные антигены, перекрестно-реагирующие антигены и ксенобиотики (лекарства и химические вещества), которые базальные кератиноциты презентуют иммунным клеткам [18]. Экспериментальные данные убедительно подтверждают, что ВГС может быть вовлечен в патогенез оральных форм КПЛ, индуцируя клеточный иммунный ответ против антигенов ВГС и повреждая базальные клетки эпителия. В некоторых исследованиях методикой ПЦР было показано наличие РНК ВГС в высыпаниях на коже и слизистых, подтверждая тканевую компартментализацию ВГС, хотя и с низким уровнем вирусной репликации. Однако другие исследования не подтвердили эти находки [19, 20].

Pilli и соавторы [21] также продемонстрировали наличие ВГС-антигенспецифичных CD4 и СD8 Т-лимфоцитов в клеточном инфильтрате высыпаний ВГС-положительных пациентов с оральными формами КПЛ, причем их находили с более высокой частотой и при более значительном уровне продукции ИНФ-гамма, чем у клонов в периферической крови. Все еще обсуждается, направлен ли ответ цитотоксических Т-лимфоцитов напрямую на вирусные антигены, презентуемые на базальных кератиноцитах или он просто индуцируется цитокинами Th1 окружения.

У пациентов, инфицированных ВГС, КПЛ слизистых оболочек более часто принимает хронический персистирующий характер с высокой частотой эрозивно-язвенных поражений и распространенностью высыпаний по сравнению с течением заболевания у пациентов, неинфицированных ВГС. Результаты лечения у пациентов с оральным КПЛ на фоне ВГС часто более неудовлетворительные, чем у пациентов, страдающих от идиопатической формы. Кроме того, эволюция высыпаний в полости очень нестабильна, с повторяющимися периодами обострений в зависимости от степени декомпенсации функций печени, хотя некоторые авторы и не находят корреляции между тяжестью КПЛ и активностью ВГС и нарушениями показателей печени [22, 23]. Схемы лечения с использованием ИНФ могут негативно влиять на установившуюся клинику КПЛ или индуцировать начало лихеноидных высыпаний, так как ИНФ-альфа является мощным драйвером лихеноидного воспаления [24]. Соответственно, имеется относительное противопоказание для ИНФ терапии у пациентов с сопутствующим КПЛ и хроническим ВГС.

У этой когорты пациентов можно применить новые терапевтические подходы без ИНФ (софосбувир, симепревир и/или даклатасвир в зависимости от генотипа), оптимизируя возможные клинические исходы как для печени так и для внепеченочных поражений. Однако еще нет опубликованных данных о влиянии безинтерфероновых режимов на клиническое течение КПЛ.

У пациентов со стабильным состоянием печени и симптоматическим кожно-слизистым вариантом КПЛ лечение должно быть направлено на подавление лихеноидного воспаления тканей с помощью иммуномодулирующих агентов, которые уменьшают риск репликации ВГС и снижают токсичность. Лечение КПЛ базируется на ступенчатом подходе с использованием топических и/или системных иммуномодулирующих агентов, в зависимости от течения заболевания (острое или хроническое), распространенности (мультифокальное или локализованное) и влияния на качество жизни пациента [25]. Системная терапия должна быть ограничена тяжелыми случаями поражения слизистых оболочек или генерализованными кожными формами и включает в себя различные препараты: такие как ретиноиды (ацитретин), стероиды и иммуносупрессивные агенты (метотрексат, циклоспорин), хотя на их счет отсутствуют высококачественная доказательная база и клинические рекомендации [26]. У пациентов, инфицированных ВГС, терапия КПЛ должна быть адаптирована для каждого конкретного случая с учетом мониторинга функций печени и параметров репликации вируса гепатита С. Так как системные стероиды несут потенциальный риск реактивации репликации ВГС, должны быть рассмотрены варианты терапии альтернативными системными препаратами. Циклоспорин А успешно использовался в терапии тяжелых вариантов КПЛ, в том числе и при поражении слизистых оболочек, и его безопасность подтверждена при использовании у пациентов с трансплантацией и аутоиммунными заболеваниями [27]. Кроме того, у пациентов с хронической активной инфекцией ВГС и сопутствующим тяжелым КПЛ возможна комбинация новых антивирусных препаратов прямого действия и циклоспорина А с низким риском межлекарственных взаимодействий по сравнению с первым поколением ингибиторов протеазы [28]

Поздняя кожная порфирия и болезни печени

ПКП составляет группу заболеваний, связанных с наследственной или приобретенной дисфункцией фермента уропорфириногендекарбоксилазы. ПКП – наиболее часто встречающийся вид неострой порфирии. Приобретенные, спорадические формы ПКП (тип 1) встречаются у предрасположенных пациентов с дефицитом активности фермента в печени, которая запускается воздействием на печень токсинов (гепатотоксические ароматические гидрокарбоны), лекарственные вещества (алкоголь, эстрогены), сигаретный дым, диализ или гепатотропные вирусы, в первую очередь ВГС [29]. Эпидемиологическая связь ПКП с инфекцией ВГС является сильной с повышением частоты от Северной Европы, Австралии и Великобритании (20%) до Южной Европы (70-90%). После корректировки по географическим различиям и разницам в дизайнах исследований ассоциация между ПКП и ВГС осталась значительной и показала распространенность 50% ВГС у пациентов с ПКП [30]. Поэтому скрининг на ВГС и комплексная оценка функции печени является обязательным диагностическим исследованием у пациентов с ПКП. С другой стороны, у пациентов с активным поражением печени, связанным с ВГС, рутинное определение метаболизма порфирина не рекомендовано, так как лишь у 5% пациентов, инфицированных ВГС, имеются доклинические или явные признаки ПКП [31]. Перегрузка печени железом (гепатосидероз) является главным патогенетическим звеном, нарушающим энзиматическую активность уропорфириногендекарбоксилазы путем индукции образования внутриклеточного ингибитора, происходящего, вероятно, от гидроксиметилбилана и/или уропорфириногена.

Инфекция ВГС – важный триггер ПКП, при взаимодействии с другими гепатотоксическими агентами и генетическими факторами обычно приводит к манифестации ПКП. ВГС приводит к увеличению выработки активных форм кислорода, что приводит к снижению гепцидина, ключевого фактора абсорбции и метаболизма железа [32]. Это способствует перегрузке железом и в сочетании с другими факторами, например, генетической предрасположенностью, еще более уменьшает активность уропорфириногендекарбоксилазы ниже критического уровня, нарушая метаболизм порфирина [33]. Клинические проявления ПКП характеризуются типичными кожными проявлениями (пузырьки, пузыри, эрозии и корки), располагающиеся на участках кожи, подвергающихся солнечному воздействию и приводящих к образованию рубцов, милиумов, пестрым участкам гипо- и гиперпигментации (рис. 1С). Другими диагностическими критериями являются: фоточувствительность, ранимость кожи, гипертрихоз лица, склеродермоподобные проявления на поздних стадиях. Ранее упоминались лабораторные исследования, необходимые для диагноза и дифференциации от других вариантов порфирий. Отсутствуют какие-либо клинические различия между пациентами с ПКП на фоне ВГС и без него, но при отсутствии ВГС имеются более значительные гистологические и биохимические признаки патологии печени. Генетические исследования показали важность у пациентов ПКП определять наличие мутации в гене HFE, проявляющейся гемохроматозом. Свыше 2/3 пациентов с ПКП являются носителем мутации в HFE-гене (H63D или C282Y мутации), и гетерозиготные носители имеют более высокий риск прогрессирования болезней печени и фиброза. HFE-гетотипирование рекомендовано для пациентов с ПКП для выявления гомозиготности по C282Y мутации, так как эти пациенты не чувствительны к хлорохину и им рекомендована флеботомия [34]. В исследовании в Испании эта же мутация значительно чаще встречалась у пациентов ПКП без ВГС, проявляясь гепатосидерозом. О мутации H63D у пациентов с ПКП на фоне ВГС, проявляющейся умеренными дефектами обмена железа, сообщалось более часто [35].

Стандартные мероприятия при ПКП включают фотопротекцию, антималярийные препараты (хлорохин) и флеботомию, последняя для уменьшения количества железа в печени. При наличии ВГС эффективное противовирусное лечение может потенциально улучшать клинические и лабораторные проявления ПКП, особенно если предшествует терапевтической флеботомии. В связи с тем, что железо так же участвует в прогрессии ВГС-ассоциированных заболеваний печени, удаление запасов железа флеботомией может улучшать оба состояния. В клинических исследованиях с использованием схем с ИНФ наличие ПКП было независимым фактором недостаточного вирусологического ответа [36]. Следовательно, эффективное ведение ПКП и снижение количества железа должны предшествовать противовирусной терапии и флеботомия кажется привлекательной для исходов схем с ИНФ [37]. С другой стороны, сообщалось о нескольких случаях дебюта ПКП при терапии ИНФ/рибавирином [38]. Действительно, рибавирин, как известно, вызывает гемолитическую анемию, что еще больше увеличивает количество железа в печени и усугубляет клинические проявления ПКП у предрасположенных лиц. По этой причине, оправданы некоторые исследования у пациентов с ВГС и ПКП, дополняющие схемы антивирусной терапии мероприятиями по снижению железа. В заключении, все пациенты с ПКП и ВГС должны пройти комплексную оценку метаболизма железа, наличия наследственного гемохроматоза, HFE-мутаций и оценки воздействия гепатотоксических триггерных факторов для оптимизации терапевтической тактики.

Псориаз

Псориаз – распространенное, хроническое, иммуноопосредованное воспалительное заболевание, поражающее кожу (бляшечный псориаз) и/или суставы (псориатический артрит). Как и другие иммуноопосредованные расстройства, такие как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника, псориаз является последствием комплексного взаимодействия между генетическими факторами и триггерами окружающей среды, недавно была показана связь и с метаболическим синдромом. Умеренно-тяжелый и тяжелый псориаз, а также псориатический артрит ассоциируются со значительным системным воспалением и оба состояния запускаются гиперпродукцией Th1-Th17 цитокинов (ФНО-альфа, ИНФ-гамма, интерлейкин (ИЛ)-17, ИЛ-12/23) [39]. Хроническая инфекция ВГС и связанные с ней заболевания печени представляют собой одно из коморбидных состояний, поражающих пациентов с псориазом, представляющих проблему для клинического ведения. Были в основном описаны эпидемиологические связи между псориазом и хроническим ВГС для исследований среди стационарных пациентов и проведены наблюдательные работы в странах с разнообразной распространенностью ВГС и псориаза. О повышенном риске наличия ВГС среди пациентов с умеренно-тяжелым и тяжелым псориазом и псориатическим артритом сообщалось в Тайване, Японии и Италии, вне зависимости от применения ИНФ-терапии, которая, как хорошо известно, является триггером псориаза [40-43]. Другие наблюдательные исследования в Италии и США не подтвердили эти данные, возможно вследствие различий в дизайнах и малого количества пациентов с псориазом [44, 45]. В последнее время, большое количество исследований дизайна случай-контроль подтвердили связь между псориазом и ВГС, оценивая при мультивариативном анализе соотношение шансов как значительное 1,75 (95%CI: 1.37-2.25). В том же самом исследовании признано значительным влияние курения, являющимся фактором риска как для псориаза, так и для прогрессии заболеваний печени, ассоциированных с ВГС [46]. Imafuku и соавторы описали в двух исследованиях на базе стационаров когорту пациентов с псориазом и хронической инфекцией ВГС [47]. У этих пациентов с ВГС наблюдался дебют псориаза в позднем возрасте на фоне значительно более низкого ИМТ по сравнению с контрольной группой (пациентами, страдающими псориазом без ВГС), где сохранялась положительная корреляция с наличием диабета и артериальной гипертензией. Эти данные подтверждают роль ВГС как триггерного фактора для псориатической болезни у генетически предрасположенных лиц [47]. Потенциально запутывающим фактором в этих исследованиях является более тщательный мониторинг и увеличение частоты скрининговых процедур, связанных с наличием умеренно-тяжелого и тяжелого псориаза – состояния подлежащего активной терапии широким спектром системных иммуномодулирующих агентов. Это может объяснять обнаружение более повышенной частоты ВГС у этих пациентов, и так имеющих дополнительно высокий риск неалкогольной жировой дистрофии печени из-за использования потенциально гепатотоксических препаратов, таких как ретиноиды и метотрексат. Таким образом, оправданы дополнительные проспективные исследования для определения места псориаза в числе внепеченочных проявлений ХВГС и оценке курса псориатической болезни после эффективного и стабильного противовирусного ответа. Скрининг на ВГВ и ВГС проводится рутинно перед началом системной терапии псориаз, так наличие хронической активной инфекции может влиять на выбор тактики терапии [48]. Пока еще нет всеобъемлющих и окончательных рекомендаций, касающихся проблемы универсального скрининга на ВГС в популяции пациентов, страдающих псориазом. В ряде наблюдений дизайна случай-контроль использование иммуномодулирующих препаратов, таких как антагонисты ФНО-альфа (этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб), у пациентов с ВГС показало хорошую эффективность и безопасность в контроле псориатической болезни [49]. Кроме того, риск реактивации ВГС у пациентов, подвергающихся ингибированию ФНО-альфа, считается низким, были зафиксированы только три случая заболеваний печени, связанных с ВГС среди 216 наблюдаемых пациентов [50]. Тем не менее, имеется необходимость в долгосрочном наблюдении безопасности новых биологических агентов (антагонистов ФНО-альфа и блокаторов ИЛ-23/12) при лечении умеренно тяжелого бляшечного псориаза и псориатического артрита на фоне ВГС.

Зуд и зудящие высыпания на фоне хронического ВГС

Зуд – наиболее частый симптом заболеваний печени, в основном являющийся маркерным при длительном течении (свыше 6 недель) и рефрактерном характере для хронических холестатических нарушений (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит). Несмотря на это, клиницисты часто забывают, что при хроническом ВГС зуд является наиболее частым внепеченочным кожным проявлением, достигающим частоты 15% в крупных когортных исследованиях.

Правильная клиническая оценка зуда при ВГС является важной мерой, так как он может быть ранним, острым и проходящим симптомом недавней инфекции или персистирующим проявлением хронической инфекции ВГС, возможно в ответ на эффективную противовирусную терапию. Свежая дефиниция хронического зуда - это состояние, длящееся более 6 недель и вовлекающее в процесс свежие, невоспалительные и ранее заинтересованные участки. Хронический зуд все чаще признается эквивалентным чувству боли, так как связан со значительным нарушением качества жизни и часто устойчив к терапии [51]. У пациентов с ВГС зуд чаще всего представлен двумя клиническими картинами: при одной имеется генерализованный зуд и внешне неизменная кожа, при второй зуд ассоциирован с вторично экскориирующимися высыпаниями – папулами, экскориациями, лихенификацией. Примером типичных хронических экскориированных высыпаний является нодулярное пруриго (рис. 1 D) и хронический простой лишай, оба этих состояния, сопровождающихся зудом, значительно чаще встречаются на фоне ВГС в исследованиях случай-контроль [52, 53]. При наличии первичных воспалительных изменений зуд связан с наличием кожных заболеваний (псориаз, КПЛ, крапивница), наблюдающихся у пациентов с ВГС. Несмотря на скудность данных, полученных в предыдущих исследованиях, зуд, связанный с хроническим ВГС, может отражать множество патогенетических факторов [54]. Сухость кожи (ксероз) и дефекты кожного барьера, нарушения периферической прурицепции вследствие дисбаланса нейропептидов и сопутствующий холестаз - все это может способствовать проявлениям хронического зуда у пациентов, инфицированных ВГС.

В последнее время в патогенезе зуда на фоне холестатической болезни печени была открыта роль аутотаксина (лизофосфолипазы Д) и его производной – лизофосфатидной кислоты. У пациентов с холестатическим зудом имеется высокий уровень в сыворотке лизофосфатидной кислоты, сильного нейронального активатора и повышенная активность аутотаксина. Активность аутотаксина в сыворотке показывает значительную корреляцию с интенсивностью зуда, снижаясь после эффективных терапевтических вмешательств. Кроме того, как активность аутотаксина, так и уровень лизофосфатидной кислоты повышается при хроническом ВГС, демонстрируя сильную корреляцию со стадией цирроза печени, осложнениями и прогнозом [56]. Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение роли активности аутотаксина сыворотки и лизофосфатидной кислоты в качестве медиатора, связанного с фиброзом печени на фоне ВГС и нехолестатическим зудом.

Во время активной противовирусной терапии дебют локализованного или генерализованного зуда, ассоциированного с первичными кожными высыпаниями, должен быть тщательно оценен клиницистами для дифференциации дерматологических побочных явлений от истинных внепеченочных кожных проявлений. Традиционные схемы лечения с ИНФ и рибавирином могут индуцировать появление зудящих высыпаний в 8-10% у пациентов с ВГС, так же как и вызывать обострения зудящих дерматозов, таких как экзема и псориаз у пациентов, пребывавших в состоянии ремиссии [57]. Первое поколение ингибиторов протеазы (телапервир и боцепревир) также имеет повышенный риск (41-61%) побочных медикаментозных кожных реакций, чаще всего проявляющихся зудящими экзематозными высыпаниями 1-2 степени. Дерматит, связанный с применением телапревира, встречается чаще по сравнению с аналогичным показателем у пациентов, получавших ИНФ/рибавирин (56% против 34%), всегда сопровождается зудом (95% случаев) и вторичными кожными проявлениями (ксероз, экскориации, лихенизация) [58]. В случае прогрессирующих (2 степень) или тяжелых /генерализованных (3 степень) проявлений зудящих кожных высыпаний терапия телапревиром должна быть прекращена. Должны быть незамедлительно верифицированы как такие тяжелые кожные побочные явления, как синдром Стивенса-Джонса и кожные реакции с эозинофилией и системными симптомами (о которых сообщалось в связи с применением телапревира), так и ранние диагностические признаки (боли в коже, вовлечение мембран слизистых оболочек, системное воспаление) [59].

Кожные побочные реакции представляют собой острую проблему двойных и тройных комбинаций противовирусных препаратов и требуют эффективного выявления и терапии для продолжения процесса противовирусного лечения.

Заключение

ВГС – одна из самых распространенных причин хронических заболеваний печени во всем мире [60]. В последние десятилетия клиническая помощь пациентам с хроническим ВГС значительно продвинулась благодаря более глубокому пониманию патофизиологии заболевания и новшествам в терапии и профилактике. К сожалению, ВГС не ограничивается только поражением печени, но и может приводить к внепеченочными проявлениям, таким как кожные и кожно-слизистые симпомы. В дополнение, дерматологические побочные эффекты являются потенциальной проблемой как для «традиционной» терапии с ИНФ, так и для «новой» с использованием прямых противовирусных препаратов. По этой причине, знакомство с внепеченочными кожными проявлениями является обязательным для специалистов, занимающихся ВГС, для правильного выявления как печеночных, так и внепеченочных заболеваний, и грамотного подхода к их терапии. Кожными заболеваниями, которые безусловно связаны сильной патогенетической и эпидемиологической связью с хронической инфекцией ВГС, являются СК, КПЛ и ПКП. Некролитическая акральная эритема и кожный зуд – состояния, для которых возможна связь с ВГС, тогда как о некоторых иммуноопосредованных воспалительных состояниях кожи, таких как хроническая крапивница и витилиго, сообщалось лишь в единичных случаях. Недавно была выявлена связь между псориазом и наличием ВГС у пациентов, при обоих этих состояниях имеется общий фон ФНО-альфа, характерный для хронического системного воспаления. Некоторые их этих состояний могут осложнить клинический сценарий ведения ВГС из-за возникновения трудностей в лечении пациентов, которым могут потребоваться особые терапевтические схемы и мультидисциплинарный подход. Именно поэтому предстоящее внедрение новых препаратов прямого противовирусного действия может повысить интерес к внепеченочным проявлениям ВГС. Во всяком случае, новые клинические схемы должны быть тестированы в реальных клинических вариантах, таких как запущенный фиброз печени и/или коморбидные состояния. Возможно, хотя еще и не доказано, что использование более эффективных и быстрых противовирусных препаратов, используемых в новых схемах без ИНФ, должно улучшить клинические результаты, особенно если ВГС имеет внепеченочные проявления.