Введение

Болезнь Бехчета (BD) – системное воспалительное заболевание с хроническим, рецидивирующе-ремиттирующим течением, этиология которого до сих пор неизвестна. Заболевание характеризуется целым рядом клинических проявлений, включая афты полости рта, язвы половых органов, поражения кожи, глазных, сосудистых, суставных, желудочно-кишечных, урогенитальных, легочных и неврологических заболеваний.

BD распространена в регионах вдоль “Шелкового пути”, простирающегося от Японии до средиземноморских стран. BD часто начинается в возрасте 20-40 лет. Заболевание поровну распределяется между мужчинами и женщинами, и диагноз может быть поставлен только на основании клинических симптомов и признаков.

Течение заболевания более тяжелое у пациентов мужского пола с более молодым возрастом начала заболевания и большим числом пораженных органов на момент постановки диагноза (1).

Заболевание может быть диагностировано по клиническим признакам из-за отсутствия общепринятых диагностических лабораторных тестов. Диагноз BD в значительной степени основан на кожно-слизистых симптомах, которые являются общей характеристикой различных диагностических критериев, используемых до сих пор при диагностике заболевания (2).

Международная исследовательская группа установила критерии болезни Бехчета (требует наличия язвы полости рта плюс любых двух рецидивирующих язв гениталий, типичных поражений глаз, типичных поражений кожи или положительной кожной пробы), которые являются наиболее часто используемыми и международно признанными диагностическими критериями (2, 3).

Помимо значительной заболеваемости, BD приводит к увеличению смертности из-за поражения легочной артерии и крупных сосудов, неврологических и желудочно-кишечных заболеваний. Поэтому знание этиопатогенеза BD чрезвычайно важно для лучшего понимания заболевания и, что более важно, для разработки целенаправленных методов лечения.

Некоторые авторы включили BD в список аутоиммунных заболеваний из-за положительного ответа на классические иммуносупрессивные препараты и участия аутоантигенов и антигенспецифичных Т-клеток.

Другие утверждают, что заболевание следует включить в группу аутовоспалительных заболеваний из-за неспровоцированных эпизодов воспаления без признаков антигенспецифичных Т-клеток или аутоантител, повышенной активности нейтрофилов, повышенного уровня интерлейкина (ИЛ)-1β (4).

Большинство авторов оценивают заболевание как спондилоартропатию (МНС-I-патия), основанную на ассоциации человеческих лейоцитарных антигенов (HLA) класса I и взаимодействиях аминопептидазы 1 эпистатического эндоплазматического ретикулума (ERAP-1), повышенном иммунном ответе типа T-хелперов (Th) 17, нейтрофильном воспалении и дисфункции барьера в органах, подверженных воздействию окружающей среды (5).

Согласно современной литературе, BD нельзя однозначно отнести ни к одной из этих трех групп, и определение его как аутоиммунной, аутовоспалительной или спондилоартропатии представляется упрощенным подходом (6).

BD имеет некоторые общие черты со всеми вышеупомянутыми субъектами и включает в себя более одного патогенетического пути, обусловленного факторами окружающей среды, такими как инфекционные агенты у генетически предрасположенных субъектов. Мы обсудим самые последние данные об этиологии BD в разделах инфекционной, генетической и иммунологической этиологии в данном обзоре (1, 7, 8).

Инфекции

Инфекционные агенты уже давно предлагаются в качестве пусковых факторов развития BD. Антигены вирусов, таких как вирус простого герпеса (HSV)-1, или бактерий, принадлежащих к видам стрептококков, таким как Streptococcus sanguinis, предположительно имеют высокую гомологию с белками человека, такими как белки теплового шока (HSP), и перекрестная реакция приводит к иммунному ответу у генетически предрасположенных людей (1, 9).

Профессор Хулуси Бехчет действительно был одним из первых авторов, которые рассматривали болезнь как, возможно, связанную с инфекционным агентом (10).

В нескольких исследованиях изучалась связь между HSV-1 и BD. Студд и соавт. методом гибридизации ДНК-РНК в очагах выявлена более высокая частота гибридизации между ДНК HSV-1 и комплементарной РНК в мононуклеарных клетках пациентов с BD по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. Результаты показывают наличие, по крайней мере, части генома HSV-1 в мононуклеарных клетках пациентов с BD (11).

Несколько штаммов стрептококка приобретают все большее значение в инфекционной этиологии. Развитие некоторых клинических проявлений заболевания в тестах на гиперчувствительность к стрептококковым антигенам является одним из наиболее значимых доказательств (12).

Кроме того, антитела против S. sanguinis и S. pyogenes были получены чаще у пациентов с BD, чем в контрольной группе (13).

Сообщалось, что стрептококковый 65-кДа HSP из серотипа (KTH-1, штамм BD113-20) S. sanguinis полости рта является важным триггером в патогенезе (14).

Среда нейрофиламентов (Nf-M) недавно была предложена в качестве возможного антигена, способного вызывать иммунный ответ с помощью молекулярной мимикрии с бактериальным HSP-65 (15).

Сообщалось, что иммуноглобулин М у пациентов с BD способен вступать в реакцию с некоторыми стрептококковыми белками, такими как стрептококковая α-енолаза и глицеральдегид 3-фосфатдегидрогеназа (16).

Чо и соавт. продемонстрировали, что белок S. sanguinis GroEL является мишенью сывороточного антитела против S. sanguinis IgA. Кроме того, реактивность сывороточного IgA против рекомбинантного S. sanguinis GroEL коррелировала с реактивностью против рекомбинантного человеческого hnRNP A2/B1, что позволяет предположить, как аутореактивные лимфоциты могут активироваться при инфекционном триггере (17).

Поскольку BD обычно начинается со слизистой оболочки полости рта, было высказано предположение, что микробная флора полости рта может быть вовлечена в патогенез заболевания (18).

У пациентов с BD могут развиться новые изъязвления полости рта или наблюдаться как кожные, так и системные обострения после стоматологических процедур или хирургического лечения хронического тонзиллита (19, 20). Противомикробные средства успешно используются для лечения различных симптомов заболевания (21). Несколько предыдущих исследований и наш опыт показали ухудшение состояния полости рта у пациентов с BD по сравнению со здоровыми лицами (18, 22, 23).

Улучшение состояния полости рта у пациентов с BD может положительно повлиять на течение их заболевания. Стоматологическое лечение у пациентов с BD может быть связано с рецидивом афт полости рта в течение короткого времени, но может уменьшить их количество при более длительном наблюдении (~6 месяцев) (24), что также приведет к улучшению состояния слизистой полости рта в долгосрочном наблюдении.

Более высокие уровни различных видов стрептококков были обнаружены в слизистой оболочке полости рта пациентов с BD. Кроме того, штамм S. sanguinis способен индуцировать секрецию провоспалительных цитокинов клетками KTH-1. Вполне вероятно, что воспалительный процесс, индуцированный инфекционными агентами у субъектов с предрасполагающим генетическим фоном, приводит к развитию BD (25, 26).

Не было обнаружено никакой связи между BD и другими видами бактерий, такими как Borrelia burgdorferi и или Helicobacter pylori (27, 28).

Цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, парвовирус В19, вирус ветряной оспы, вирус гепатита также были исследованы в качестве возможных пусковых факторов, но эти исследования характеризовались доказательствами низкого уровня (29, 30).

Недавние исследования показали, что различия в составе микробиома слюнных желез или кишечника могут играть определенную роль в патогенезе. В исследовании микробиома слюнных желез с использованием высокопроизводительного секвенирования области 16S рРНК V4, Coit и соавт. сообщалось, что пациенты с BD имеют значительно менее разнообразную структуру микробного сообщества, чем здоровые лица контрольной группы (31).

В другом исследовании Консоланди и соавт. сравнили фекальную микробиоту пациентов с BD со здоровыми лицами контрольной группы. Они сообщили как о своеобразном дисбиозе микробиоты кишечника, так и о значительном снижении выработки бутирата у пациентов с BD. Авторы предположили, что дефект выработки бутирата может привести как к снижению реакции Т-регуляторных клеток (Tregs), так и к активации иммунопатологических Т-эффекторных реакций (32).

Таким образом, до сих пор ни один инфекционный агент не был выделен в качестве специфического этиологического фактора. Кроме того, результаты антибактериального и противовирусного лечения противоречивы.

Однако существует общее мнение в том, что инфекционные агенты или микробиом не несут прямой ответственности за возникновение BD, но они играют пусковую роль в развитии заболевания, вызывая дисфункцию иммунной системы.

Генетика

Повышенная распространенность заболевания вдоль расположения древнего “Шелкового пути”, семейная агрегация, ассоциация с генами главного комплекса гистосовместимости (MHC) и не только являются основными доказательствами генетического влияния и сложной модели наследования болезни (33, 34).

Самый сильный генетический фактор восприимчивости к BD расположен в локусе MHC класса I, включая человеческий лейкоцитарный антиген-B51 (HLA-B*51). Установлено, что соотношение шансов для лиц, несущих аллель HLA-B*51/B5, для развития BD по сравнению с не-носителями, составило 5,78 (33).

Исследования общегеномных ассоциаций (GWAS) четко показали роль нескольких однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в этиопатогенезе различных заболеваний, включая BD (35-41).

В многоцентровом исследовании Хьюз и соавт. изучена ассоциация между HLA-B*51 и BD, а также другими локусами риска в регионе HLA: был проведён скрининг 8572 вариантов, а также был выполнен метаанализ 24834 вариантов в двух независимых группах пациентов с BD.

Наиболее значимая ассоциация была с rs116799036, который расположен между HLA-B и полипептидной последовательностью A (MICA) класса I MHC (42).

Недавно Такеучи и соавт. генотипировали 1900 турецких пациентов с BD и 1779 пациентов группы контроля с помощью иммуночипа и продемонстрировали, что основной полиморфизм, связанный с BD, был известен как rs1050502, вариант гена HLA-B*51 (43).

Однако наличие только HLA-B*51 лишь частично объясняет риск генетического заболевания и все клинические проявления BD. Несколько недавних GWA подтвердили связь между BD и HLA-B*51, за исключением исследования Fei и соавт. Эти исследования также выявили новые локусы восприимчивости как в других областях HLA класса I, так и в генах, не относящихся к HLA (35-41).

Эти гены играют важную роль в понимании патогенеза заболевания и предлагают новые стратегии лечения.

В целом, полиморфизмы генов, ассоциированных с BD, были локализованы в областях, реагирующих на микроорганизмы, а также в генах, кодирующих цитокины и молекулы адгезии. Полиморфизмы в генах, кодирующих цитокины, могут влиять на их функцию и могут быть связаны с предрасположенностью к заболеваниям (44).

Исследователи выявили несколько генетических ассоциаций, не связанных с HLA, с помощью GWAS, включая ERAP1, рецептор IL23 (IL23R), IL-23R/IL-12RB2, IL-10 и гены STAT (38, 45).

Вариации ERAP1 были идентифицированы как значимые прогностические локусы восприимчивости к BD. Ген кодирует аминопептидазу, играющую решающую роль в делеции N-концевых пептидов. На этот механизм влияет последовательность аминокислот соответствующего белка (46-51).

ERAP1 характеризуется несколькими общими полиморфизмами, кодирующими вариантные аминокислоты, связанные не только с BD, но и с анкилозирующим спондилитом (AS) и псориазом (47-51). Те же SNP, связанные с риском BD, привели к протекции от AS и псориаза: этот эффект зависит от различных HLA, взаимодействующих с ERAP1 (46, 49). Полиморфизмы ERAP1 были фактором риска преимущественно у пациентов с BD с HLA-B*51-позитивностью; ERAP1 rs17482078 (p.Arg725Gln) может влиять на пептидный репертуар, связывающийся с HLA-B*51 (47). В недавней статье была предложен критический взгляд на роль пептида HLA-B*51 в плане влияния на патогенез заболевания (52). Вероятно, изменяется распознавание Т-клеток и естественных киллеров (NK), что послужило основой для ассоциации ERAP1 и HLA-B*51 с BD (53).

Очень недавняя альтернативная гипотеза патогенеза, связывающая HLA-B*51 с BD, включает в себя микробиом кишечника и неправильное свертывание HLA-B*51. Как стресс ER, так и изменённые белки были последствиями неправильного свертывания, а также триггером воспаления. Некоторая комбинация изменённых белков, вероятно, влияет на патогенез BD, но этот вопрос еще не рассматривался у пациентов с BD, и в нескольких небольших исследованиях сообщалось о роли в патогенезе AS с HLA-B-27 (52).

Ассоциация между SNP генов IL-10 и IL-23R/IL-12RB2 и BD была продемонстрирована в турецкой (35, 40) и японской популяции (35, 39).

Сниженная экспрессия мРНК в моноцитах пациентов с BD была выявлена в присутствии A-аллеля rs1518111 IL-10 по сравнению с G-аллелем дикого типа. PBMCs или моноциты продуцировали значительно меньше IL-10 после стимуляции лигандами Toll-подобного рецептора (TLR) у лиц, гомозиготных по A-аллелю rs1518111 (35). Афкари и соавт. показано, что аллель IL-10 rs1800872 A способствует генетическому риску BD, модулируя экспрессию IL-10: в группе пациентов с BD наблюдались более низкие уровни экспрессии генов по сравнению с контролем (54).

Было обнаружено, что большинство вариантов GWAS, ассоциированных с заболеванием, локализованы на стороне IL-23R «горячей точки» гена. Эти результаты указывают на ассоциацию BD с IL-23R, а не с IL-12RB2. Сообщалось об ассоциации IL23R rs17375018 с гаплотипом из четырех вариантов гена и BD, но для этой вариации не было функциональных данных.

Целенаправленное повторное секвенирование IL23R у пациентов с BD в Японии и Турции показало новые доказательства ассоциации, включая снижение частоты этих редких вариаций миссенса с протективной ролью за счет снижения продукции IL-23-зависимого IL-17, что наблюдается при болезни Крона (35).

IL23 индуцирует активацию Т-клеток для выработки IL17 и является одним из наиболее значимых активаторов Th17-пути (1).

Связь между восприимчивостью к BD и локусом IL23R-IL12RB2 была подтверждена в корейской популяции: межгенный SNP rs1495965 был значительно связан с риском BD как на этапах обнаружения, так и репликации (55).

Связь между STAT4 rs7574070 и BD была подчеркнута в различных исследованиях (35, 37, 38).

Кроме того, аллель А, ассоциированная с заболеванием, была связан с повышенной экспрессией генов, большей тяжестью течения заболевания и более высокой продукцией IL-17 (35).

IL1A-IL1B, IRF8 и CEBPB-PTPN1 были тремя новыми маркерами заболевания, недавно идентифицированными путем прямого генотипирования в GWAS, помимо ADO-EGR2 (43).

Изменение промоторной области TNF также описывалось в качестве маркера риска развития BD. Изменение экспрессии TNF, связанное с полиморфизмами генов, может быть ответственно за более высокую активность цитокинов (56, 57).

Полиморфные аллели чаще встречались у пациентов с BD и были связаны с более высокой продукцией ФНО моноцитами или мононуклеарными клетками (45, 57).

Мутации в гене, ассоциированном с развитием средиземноморской лихорадки также рассматривались как дополнительные факторы восприимчивости к BD (45).

Роль других генов, расположенных за пределами области HLA, кодирующих хемокины (например, CCR1-CCR3, CCR5), цитокины (такие как IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23), белки, связанные с окислительным стрессом (глутатионтрансфераза и миелопероксидаза), рецепторы клеточных мембран (TNFRSF1A, TLR2, 4, 7, 9), иммунорегуляторные белки (например, IRF1, IRF5, CTLA-4, NF-jB), внеклеточные белки (такие как ICAM-1, MMP - 9) и другие, в том числе для KLRC4, TNFAIP3, DEFA1, NEMO, NOD2, TLR4 и FUT2, были проанализированы в нескольких исследованиях с противоречивыми результатами (45, 58-62).

Помимо генетической роли, также были предложены эпигенетические процессы, такие как метилирование ДНК, модификация гистонов и некодирующих РНК, в частности микроРНК (миРНК), которые участвуют в патогенезе BD (45, 63).

Эпигенетические аспекты также были исследованы путем анализа последовательностей миРНК, связанных с пациентами с активным течением BD, и показали, что миРНК нацелены на пути, соответствующие развитию BD, такие как TNF, IFN-γ и сигнальные каскады рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (64, 65).

Алипур и соавт. сообщалось, что на патогенез заболевания могут влиять измененные уровни метилирования элементов чередующихся повторяющихся последовательностей (IRs), а также модификации гистонов и регуляция миРНК, в частности, более высокие уровни miR-182 и miR-3591-3p и более низкие уровни miR-155, miR-638 и miR-4488 (63).

Недавно Чжоу и соавт. обследовали кавказскую семью – мать и двух больными дочерей, страдающих BD, у которых были язвы полости рта и половых органов, увеит и клинические признаки артралгии/артрита.

Секвенирование экзома выявило два сильных варианта-кандидата, p.C78W генов TNFRSF9 и p.L227X генов TNFAIP3.

Эти мутации влияют на выживаемость иммунных клеток и выработку провоспалительных цитокинов. Следовательно, одна или две из этих мутаций могут способствовать этому доминантно унаследованному заболеванию и могут помочь нам понять, как развиваются симптомы BD (66).

Иммунитет

Активированный врожденный иммунитет играет важную роль в патогенезе BD. Микробные триггеры воспринимаются и обрабатываются врожденной иммунной системой с помощью молекулярных паттернов, патоген-ассоциированными и/или риск-ассоциированными паттернами.

Гиперпродукция провоспалительных цитокинов врожденными иммунными клетками, такими как макрофаги и дендритные клетки, может вызвать более высокую продукцию адаптивных Th1 - и Th17-цитокинов.

При BD на ранних стадиях преобладают нейтрофилы, которые являются основной группой иммунорегуляторных клеток врожденной иммунной системы. Еще один член врожденного иммунитета, естественные киллерные (NK) клетки, также обнаруживаются при BD (67).

BD рассматривается как нейтрофильный васкулит, и роль нейтрофилов в патогенезе BD давно известна (7).

Были исследованы поверхностные молекулы, указывающие на статус активации нейтрофилов (CD10, CD14 и CD16), окислительный взрыв и фагоцитарную функцию нейтрофилов, и сообщалось о наличии активных нейтрофилов у пациентов с BD (68). Повреждение тканей при BD может модулироваться нейтрофилами несколькими способами: нейтрофилы были гиперактивированы, вероятно, ассоциированы с HLA B*51, и обычно были вовлечены в периваскулярную инфильтрацию (68, 69). При сравнении пациентов с BD и контрольной группы в исследовании Пераццио и его коллег не наблюдалось существенных различий в окислительном взрыве, фагоцитарной микробицидной активности или цитокинового профиля. Однако значительные различия в фагоцитарной дисфункции были обнаружены у пациентов с тяжелым активным заболеванием по сравнению с пациентами с легкой формой заболевания (45, 70).

Кроме того, структурная и функциональная модификация фибриногена была связана с активацией активных форм кислорода и нейтрофилов с помощью нейтрофильной НАДФН-оксидазы (69).

Поэтому активация нейтрофилов рассматривалась как основной источник окислительного стресса за счет окисления белков. Гиперактивированные нейтрофилы секретируют некоторые цитокины, которые являются как аутокринными, так и стимулируют Th1-клетки (45).

Недавно Явуз и соавт. сообщалось, что тестостерон вызывает значительную активацию нейтрофилов вместе с иммунными клетками типа Th-1, которые могут объяснить более агрессивное течение заболевания с более высоким уровнем смертности у пациентов с BD мужского пола (71).

NK-клетки также были идентифицированы при поражениях BD, где, по-видимому, они играют определенную роль в стимулировании ответа CD4+ Th1, что является основной особенностью поражений BD (72, 73).

Однако в нескольких исследованиях подчеркивалось увеличение количества NK-клеток в периферической крови, особенно в активные фазы заболевания (72, 74, 75).

Нарушение регуляции иммунной системы способствует этиопатогенезу BD с повышением системных уровней воспалительных цитокинов (45, 72).

Хорошо известно, что CD4+Т-клетки могут дифференцироваться в два типа: подмножество клеток Th1, которое секретирует IFN-γ, IL-2 и TNF и способствует клеточно-опосредованному иммунитету, и клетки Th2, которые продуцируют IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13 и способствуют иммунитету, опосредованному антителами (76).

Предполагается, что изменение баланса Т-клеток, особенно экспансия Th1/Th17 и снижение регуляции Tregs, играют значительную роль в патогенезе BD (7, 43).

В частности, сообщалось о повышенном количестве клеток Th17 при поражениях кожи BD (77).

Пути Th17 и IL-17 могут принимать участие в развитии и/или активности BD (1). Сообщалось об увеличении продукции IL-17, IL-23 и IFN-γ PBMCS, помимо увеличения частоты IL-17 и IFN-γ-продуцирующих Т-клеток у пациентов с BD с активным увеитом (78).

Уровни IL-17 у пациентов с BD с активными стадиями увеита, язвами полости рта и половых органов и суставными симптомами были значительно выше по сравнению с пациентами с неактивными стадиями тех же симптомов.

Хамзауи и соавт. продемонстрировали, что процент циркулирующих клеток Th17 и уровни интерлейкина IL-17 в плазме крови были повышены при активном BD (52, 79). Повышенная активность нейтрофилов и инфильтрация нейтрофилов в пораженных органах BD могут быть вызваны повышенным ответом IL-17 (80).

Недавнее исследование показало, что в условиях, стимулирующих Th17, Т-клетки экспрессируют как IL-17, так и IFN-γ. Продукция большого количества IL-17 и IFN-γ всеми подмножествами лимфоцитов у пациентов с BD была связана с усилением врожденных реакций, ранней инфильтрацией нейтрофилами тканей и поздним адаптивным иммунитетом (67).

Кроме того, при экспериментальном аутоиммунном увеите (EAU) была оценена роль медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM), члена семейства рецепторов фактора некроза опухоли. HVEM, по-видимому, участвует в качестве ко-сигнальной молекулы, индуцирующей как Th1, так и Th17-реакции в EAU. Кроме того, в той же модели мыши использование антител против HVEM, блокирующих совместный сигнал HVEM, улучшило EAU (81).

Такеучи и соавт. сравнили концентрации провоспалительных и Th1-, Th2-и Th17-связанных цитокинов в группе пациентов с BD с рецидивирующим увеитом и в группе с ремиссией увеита до и после лечения инфликсимабом.

Они обнаружили более высокие уровни ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-31, ИФН-γ, sCD40L и ФНО-α, с существенной разницей для ИЛ-17F, у пациентов с рецидивирующим увеитом по сравнению с группой увеита с ремиссией BD, до инфузии препарата.

Кроме того, только уровни IL-10 были выше в группе ремиссии, чем в другой группе (82).

Эмми и соавт. показано, что цитотоксические клетки Th1 и Th 17 могут играть роль в индуцировании повреждения слизистой оболочки на ранних стадиях у пациентов с BD с активным поражением кишечника (83).

Эти результаты подтверждают, что Th17 и путь IL-17 активны и играют важную роль, особенно при обострении заболевания. И наоборот, при этом заболевании сообщалось о снижении уровня Tregs и цитокина IL-10 (72, 84).

Благодаря недавнему прогрессу в молекулярных методах и фундаментальных научных исследованиях наши знания об этом заболевании значительно возросли. GWAS стали очень важным шагом в понимании патогенеза BD.

Были введены новые гены, такие как ERAP1, которые помогают понять возможный патогенный механизм HLA-B*51. В будущем аналогичные исследования в различных популяциях с большим числом пациентов обеспечат значительные достижения в понимании этиопатогенеза BD.

Несмотря на все эти достижения, клинические проявления заболевания довольно неоднородны и демонстрируют региональные различия. Основные экологические и генетические факторы, лежащие в основе этого заболевания, до конца не выяснены. Будучи сложным заболеванием, BD связан более чем с одним механизмом патогенеза.

В заключение следует отметить, что факторы окружающей среды (S. sanguinis и соавт.) или различия в составе микробиома слюнных желез или кишечника могут спровоцировать врожденное воспаление, которое впоследствии может поддерживаться адаптивными иммунными реакциями.

Эпистатические взаимодействия между вариантами HLA-B*51 и ERAP1, по-видимому, вызывают нарушение гомеостаза Т-клеток, особенно активацию Th1 и Th 17 и подавление реакции Tregs.

Активность нейтрофилов повышена, и на ранней стадии воспаления в поражённых органах, наблюдается интенсивная нейтрофильная инфильтрация. Ассоциация с HLA-B*51 и повышенный ответ на IL-17 играют ключевую роль в активности нейтрофилов (рисунок 1).