Введение

Болезнь «рука-нога-рот» (HFMD) в первую очередь поражает младенцев и детей младшего возраста, а иногда и взрослых. Диагноз ставится в основном клинически на основании характерных поражений кожи и слизистых оболочек, расположенным на кистях, стопах и полости рта, а также лихорадки, недомогания и симптомов со стороны верхних дыхательных путей.

Лабораторный диагноз ставится на основании выделения и молекулярной идентификации вируса в культуре или из материала мазка из глотки, образцов кала или везикулярной жидкости. Заболевание вызывается семейством Picornaviridae, включающим более 100 типов, включая полиовирус, вирусы Коксаки (CV) A и B, эховирусы и энтеровирусы человека (EVs) [1, 2].

Его клиническое течение в основном легкое и локально протекающее, но тяжелая форма инфекции и системные осложнения также были описаны при EV 71 [3].

Его передача происходит фекально-оральным путем от инфицированных пациентов или при контакте с загрязненными поверхностями, пузырной жидкостью, пищей или водой [4].

EV71 был выявлен в мазках из глотки или кале пациентов даже за несколько недель до появления симптомов, таким образом, бессимптомный носитель может оставаться заразным в течение инкубационного периода и даже после того, как симптомы у пациента разрешились [5, 6].

Это заболевание встречается во всем мире в эпидемической или спорадической форме. В течение примерно 3 десятилетий после его обнаружения сообщалось только о мелкомасштабных вспышках, ограниченных небольшими районами.

Эпидемии HFMD обычно возникают из-за CV A16, а CV A6 и A10 приводят к спорадическим случаям.

Поскольку специфического лечения или вакцины, которые были бы эффективными, безопасными и могли бы регулярно использоваться в клинической практике, не существует, HFMD стал серьезной проблемой общественного здравоохранения из-за частых вспышек и роста заболеваемости, тяжести и смертельных осложнений в странах Юго-Восточной Азии за последние несколько десятилетий с постепенным переходом к EV 71 инфекции [7, 8, 9, 10, 11].

Первое сообщение о вспышке заболевания в Индии поступило из Каликута в 2004 году, за которым последовала крупномасштабная вспышка в 2007 году в Калькутте и ее окрестностях, столице Западной Бенгалии [12, 13].

С тех пор сообщалось о многих спорадических случаях и эпидемических вспышках почти по всей стране [Рисунок 1], пока позже они не приобрели спорадический характер. Однако HFMD не является заболеванием, подлежащим обязательной регистрации в Индии.

В этом исследовании представлены характеристики 403 новых случаев, зарегистрированных в одном центре в период с 2009 по 2019 год, и краткий обзор соответствующей индийской литературы, чтобы понять общие клинические, эпидемиологические и вирусологические признаки этой продолжительной эпидемии в контексте мировых тенденций.

Материалы и методы

Клинические данные

Медицинские карты всех пациентов с HFMD, посещавших дерматологическую амбулаторную клинику в период с 2009 по 2019 год, были проанализированы ретроспективно после одобрения институциональным комитетом по этике. Этот институт третичной медицинской помощи расположен в Западных Гималаях на 2,1°Северной широты 76,27° восточной долготы и средней высоте 733 метра над уровнем моря.

Местность в основном представляет собой предгорья или равнины с погодой от умеренной до субтропической круглый год. Эту больницу посещают пациенты со всего округа и прилегающих районов самостоятельно или их направляют в центры первичной медико-санитарной помощи для получения специализированных услуг.

Данные были проанализированы на предмет клинико-эпидемиологических характеристик, таких как демографический профиль, личный и семейный анамнез, эволюция кожных поражений и системные особенности.

Диагноз HFMD был поставлен главным образом на основании клинических проявлений продрома, легкой или умеренной лихорадки и других симптомов, а также высыпаний характерных эритематозных пятен размером 3-7 мм, быстро превращающихся в бледно-белые тонкостенные овальные пузырьки с красной ареолой, характерно распределенным по акральным областям с вовлечением полости рта или без.

Они исчезают в течение 2-3 дней и заживают без образования корки или рубцов примерно через 7-10 дней. Вирусологические исследования не проводились из-за финансовых ограничений и отсутствия собственного оборудования.

Обзор литературы

Онлайн-поиск с использованием PubMed, MEDLINE, IndMed и Google был проведен по медицинской литературе на английском языке, новостным сообщениям и государственным уведомлениям о HFMD, опубликованным в период с 2004 по 2019 год, описывающим сообщения о случаях, серии случаев и эпидемиологические исследования из Индии.

Поисковые запросы включали “hand, foot and mouth disease”, “coxsackievirus” и “human enteroviruses” в сочетании с “India”, используя функцию значений, разделенных запятыми.

Статистический анализ

Программное обеспечение MS Office ™ Excel ® использовалось для составления таблиц и анализа данных, относящихся к исследуемым пациентам. Постоянные данные представлены в виде средних значений, а категориальные переменные представлены в виде частот и процентов.

Данные, полученные в результате анализа опубликованных отчетов, были сведены в таблицу и проанализированы на предмет количества заболевших лиц, штата/региона вспышки, года и времени вспышки, а также имеющихся результатов вирусологических исследований.

Результаты

Клинические, демографические и эпидемиологические особенности новых случаев

В период с 2009 по 2019 год зарегистрировано 403 новых случая HFMD. В период с 2009 по 2011 год выявлено всего 12 спорадических случаев. После этого число случаев увеличилось в период с 2012 по 2015 год, достигнув пика в 124 (30,8%) случая в 2013 году, за которым последовало медленное снижение до 2019 года с небольшим всплеском в 2018 году [Рисунок 2].

Сто пятьдесят (37,2%) случаев были зарегистрированы летом (май-июнь) с другими небольшими пиками осенью (октябрь-ноябрь) 2016 и 2017 годов [Рисунок 3]. В таблице 1 приведены их клинико-эпидемиологические характеристики.

В исследовании приняли участие 390 (96,8%) детей, в том числе 241 (61,8%) мужчина и 149 (38,2) женщин (M: F 1,6:1) в возрасте от 2 месяцев до 18 лет. Большинство, 339 (84,1%) пациентов, были в возрасте от 2 месяцев до 5 лет.

Сорок (9,9%) детей были из одного детского сада. Тридцать шесть (8,9%) пациентов были членами семей заболевших. Тринадцать (3,2%) пациентов были взрослыми и включали 5 (38,5%) мужчин и 8 (61,5%) женщин (M: F 1:1,6) в возрасте от 21 до 37 лет. В основном это были члены семей заболевших детей, и у них были минимальные симптомы и поражения кожи.

Таблица 1. Исходные клинические особенности пациентов с HFMD

Легкая лихорадка и конституциональные симптомы впервые были отмечены за 1-2 дня до характерного поражения кожи и полости рта в 75 (18,6%) случаях.

Поражение полости рта (губ, щек, языка, неба) наблюдалось у 135 (33,5%) пациентов с характерными везикулярными поражениями кистей [рис. 4a], стоп [рис. 4b], локтей, периоральной области кожи, слизистых оболочек полости рта [рис. 4c], ягодиц [рис. 4d] и коленей [рис. 4e] наблюдалось по-разному у всех пациентов.

Другими основными симптомами, отмеченными у детей, были зуд/жжение (в 15,4% случаев), катар верхних дыхательных путей (в 12,7%), затрудненное глотание (в 5,9%) и раздражительность в 2,9% случаев, соответственно.

Только 12 (2,9%) детей нуждались в госпитализации из-за легкого обезвоживания или лихорадки (>38°C). Проявления у взрослых заключались в минимальных поражениях кожи без системных симптомов [рис. 5].

Серологический анализ на наличие антител IgM CV A6 и CV A16 у трех детей из нашего центра был отрицательным.

Все пациенты полностью выздоровели после поддерживающего лечения, и ни у кого не развились неврологические или легочные осложнения. 6-летний ребенок был госпитализирован повторно через 2 месяца с онихомадезом, лейконихией и легкой дистрофией ногтей [рис. 6].

Результаты анализа литературы

По трём исследованиям данных не удалось получить, и они были исключены из обзора [14, 15, 16].

Сводный обзор других 48 публикаций/отчетов в англоязычной литературе, которые можно было бы найти и которые можно было бы счесть релевантными для клинико-эпидемиологических и вирусологических особенностей HFMD, представлен в дополнительной таблице S1 [12, 13, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62].

В десяти исследованиях не упоминался период вспышки. В десяти публикациях сообщалось только об отдельных случаях, в 4 исследованиях сообщалось о 2-5 случаях, и 34 были оригинальными исследованиями или исследованиями на базе больниц, а также правительственными отчетами. В целом, в период с 2003 по 2019 год по всей стране было зарегистрировано 3332 пациента с HFMD [рисунок 1].

Среди них было 3162 (94,9%) ребенка (в возрасте от 4 месяцев до 12 лет), 132 (4%) подростка (в возрасте >12-18 лет) и 38 (1,1) взрослых старше 18 лет.

Дополнительная таблица-Sl. Случаи HFMD, зарегистрированные в различных штатах и регионах (расположенных с севера на юг) Индии

Основные вспышки произошли летом и в сезон дождей (с апреля по сентябрь) в 2013, 2015 и 2016 годах, о которых сообщалось 370 (11.1%), 533 (16%), и 465 (14%) случаях соответственно [Рисунок 7].

Однако небольшие вспышки также имели место в осенние (октябрь-ноябрь) и зимние (декабрь-январь) месяцы.

Лихорадка и характерные поражения кожи, начинающиеся на 2-3-й день, были характерными признаками и в большинстве рассмотренных случаев протекали в легкой форме.

Наблюдались тяжелая диарея и рвота, асептический менингит и вирусная пневмония в одном случае [58, 59].

В то время как у одного ребенка были фебрильные судороги, отслоение эпидермиса с ладонно-подошвенной поверхности кожи у 12,6%, а онихомадез и другие изменения ногтей были другими осложнениями у 34% детей в исследовании [34].

Отсроченные изменения ногтей также были отмечены у 26,4% и 48,2% пациентов в двух отдельных исследованиях [28, 60].

Во всех случаях состояние улучшилось спонтанно, потребовав только симптоматического лечения и консультации родителей. Рецидивы происходили в течение 3-4 недель и в течение 1-5 лет [27, 29, 35, 36].

Вирусные возбудители

Только в 17 публикациях были включены исследования по идентификации вирусов с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT-PCR) для выделения вирусной RNA, теста на фиксацию комплимента (CFT) или серологии на антитела IgM [Таблица 2].

В общей сложности 1142 клинических образца от 1064 пациентов были протестированы на наличие возбудителя вируса и в основном включали мазки из глотки, везикулярную жидкость и образцы кала у большинства и/или сыворотку для тестирования на антитела (19 образцов).

Результаты на вирусную RNA или антитела IgM были положительными в 617 (54%) из 1142 клинических образцов. Серотипирование выявило CV A16 в 512 (83%), CV A6 в 105 (17%) и EV 71 в 25 (4,1%) образцах соответственно.

Множественные штаммы были идентифицированы в 72 (11,7%) образцах. Нетипированные энтеровирусы или EV A&B были идентифицированы в 3 (0,5%) образцах.

Таблица 2. Результаты обзора литературы по вирусологическим исследованиям

Обсуждение

В нашем исследовании HFMD поражал в основном детей в возрасте от 3 до 5 лет, но также имело место заражение детей старшего возраста и взрослых.

Субфебрильная температура и продром с катаром верхних дыхательных путей оставались основными симптомами, сопровождавшимися появлением поражений полости рта и кожи через 2-3 дня с характерным расположением при типичной форме.

У большинства пациентов, участвовавших в исследовании, поражение кожи началось после 2-3-го дня продрома в то время, как только у 77% наших пациентов были поражения полости рта.

Никаких неврологических или легочных проявлений обнаружено не было, и все случаи спонтанно разрешились после симптоматического лечения в течение 7-10 дней.

Аналогичная клиническая картина также наблюдалась в рассмотренных случаях, но за исключением тяжелой диареи и рвоты, асептического менингита и вирусной пневмонии в нескольких случаях.

Долгосрочные осложнения, такие как отслоение эпидермиса ладонно-подошвенной области и изменения ногтей, также были минимальными. В целом, все эти особенности у индийских пациентов с HFMD согласуются с описанным общим клиническим течением.

Погодные условия Индии варьируют от арктического до умеренного климата в Гималаях на севере до субтропического и тропического климата в предгорьях и на равнинах, а также в прибрежных районах на юге.

Как с точки зрения близости, так и с точки зрения численности населения Индия находится лишь рядом с соседним Китаем, который был наиболее пострадавшей с эпидемиологической точки зрения страной в Юго-Восточной Азии.

В Индии не было никаких свидетельств заболевания до первого сообщения о вспышке заболевания в 2003-2004 годах в Каликуте, за которым последовало множество вспышек в регионах с более или менее схожими эпидемиологическими тенденциями [12, 13].

Тенденция к росту числа новых случаев в нашем центре также наблюдалась с 2009 года, которая достигла пика в 2013 году, а затем снизилась в последующие годы, совпадая с общими тенденциями в отношении мелкомасштабных вспышек, зарегистрированных почти во всех штатах Индии/прилегающих территориях. Число случаев достигло пика в летние месяцы (май-июнь) 2013, 2015 и 2016 годов в большинстве регионов.

Небольшие пики числа случаев были также зарегистрированы в осенние месяцы в большинстве южных штатов Карнатака, Керала, Тамилнад, Телангана, Андхра-Прадеш и Западная Бенгалия, в основном с субтропическими/тропическими климатическими условиями круглый год.

Для сравнения, обзор тенденций эпидемии в пострадавших странах по всему миру показал, что впервые она была зарегистрирована в 1957 году в качестве легкой летней болезни с лихорадкой, связанной с CV A16, в Торонто (Канада), от которой пострадали около 60 человек. Более поздние эпидемии были спорадическими и ограничивались небольшими географическими районами в Австралии, Бразилии, Европе, Японии и Соединенных Штатах [63, 64, 65, 66, 67, 68].

Однако в связи с участившимися вспышками и значительно высокой смертностью среди детей на протяжении многих лет это стало серьезной проблемой общественного здравоохранения в большинстве стран Юго-Восточной Азии (Малайзия, Тайвань, Китай, Япония, Вьетнам, Сингапур, Южная Корея) в период с 1997 по 2008 год [1, 7, 8, 9, 10].

Несколько крупных вспышек также произошли в Японии в период с 2000 по 2013 год [6, 69]. За всеми предыдущими серьезными вспышками последовали многие годы более легких эпидемий, периодических периодов затишья и постепенно расширяющихся территорий поражения. Однако эпидемические тенденции HFMD в целом оставались неодинаковыми в разных странах и регионах.

Большинство стран ежегодно сообщали об одиночных вспышках, как правило, летом, с тенденцией к сезонному течению, которое варьировало в зависимости от широты. Первая крупномасштабная эпидемия в Китае со значительным числом случаев, закончившихся летальным исходом, произошла весной 2008 года [11].

В то время как в странах с тропическими и субтропическими климатическими условиями (Тайвань, Сингапур, Малайзия) наблюдалось два пика заболеваемости в год, в странах с более высокими широтами (Южная Корея, Япония, Финляндия, Соединенные Штаты) наблюдался один годовой пик заболеваемости [7 ,9, 70, 71, 72, 73, 74, 75].

Аналогичным образом, в Финляндии, как правило, наблюдались пики в начале осени [71].

Мы также отметили почти сходные эпидемиологические тенденции в отношении крупных вспышек в летнее время и в сезон дождей (с апреля по сентябрь) и небольших вспышек в осенние (октябрь-ноябрь) и зимние (декабрь-январь) месяцы в течение этих лет по всей Индии с различными топографическими, географическими и климатическими условиями.

Заболевание чаще всего вызывается энтеровирусами CV A16, CV A6, CV A10 или EV 71 [76]. В соответствии с мировыми тенденциями, энтеровирусы CV A16 в 83% случаев, CV A6 в 17% и EV 71 в 4% штаммов также были ответственны за эту продолжительную эпидемию HFMD в Индии.

Интересно, что штаммы CV A16 и CV A6 показали идентичность последовательности со штаммами, выделенными из Японии, Китая и Финляндии, Тайваня и Китая, Франции, Китая и Малайзии в трех индийских исследованиях, что указывает на их возможное происхождение [37, 43, 62].

Хотя неврологические или легочные осложнения (энцефалит, менингит, полиомиелитоподобные синдромы и сердечно-сосудистая и/или дыхательная недостаточность), особенно у детей, инфицированных EV71, могут осложнять легкое течение заболевание, [4, 76, 77] у большинства пациентов в этом исследовании улучшение наступило спонтанно, за исключением нескольких случаев, потребовавших госпитализации из-за умеренно тяжелых проявлений/осложнений.

За некоторыми исключениями, даже у пациентов, инфицированных EV 71, не наблюдалось существенных осложнений или летального исхода, а рецидивы были отмечены лишь в меньшем количестве случаев. Однако истинная картина, возможно, остается неизвестной из-за небольшого числа вирусологических отчетов.

Ограничения

Исследование ограничено его ретроспективным дизайном, отсутствием вирусологических исследований в нашем центре, а в анализируемой литературе, возможно, были пропущены некоторые случаи/сообщения.

Определение роли, которую играет глобальное потепление в целом и изменение климатических условий в увеличении продолжительности вспышек в пиковые сезоны или повышении вероятности их передачи в течение года и усугублении проблемы с точки зрения общественного здравоохранения, не было частью исследования.

Заключение и рекомендации

Общие особенности этой продолжительной эпидемии HFMD, вовлекающей детей, - легкие неврологические или легочные проявления у большинства пациентов или их отсутствие, пики заболевания приходятся на летние месяцы, а штаммы вируса-возбудителя появляются синхронно с глобальными тенденциями заболевания.

Однако остается вполне вероятным, что легкая форма заболевания у большинства и низкий уровень осведомленности как среди широкой общественности, так и среди организаций первичной медико-санитарной помощи могли привести к продолжению продолжающейся эпидемии, по крайней мере, в некоторых регионах.

Тем не менее, непрерывное распространение болезни по всей стране напоминает о предэпидемических периодах в Китае и Тайване.

Таким образом, клинические и молекулярные исследования, имеющие отношение к заболеванию, разработка безопасной и эффективной поливалентной вакцины, мониторинг вспышек заболевания и программы массового информирования широкой общественности являются насущными потребностями.

Такие меры, как обеспечение чистой питьевой водой, улучшение санитарных условий и строгие правила гигиены, остаются важными профилактическими мерами для решения этой растущей проблемы общественного здравоохранения.

Строгий эпиднадзор за HFMD и включение этого заболевания в перечень подлежащих регистрации в Индии, возможно, станут первым шагом в этом направлении.