Базальноклеточный рак кожи является наиболее распространенным онкологическим заболеванием в мире, частота встречаемости заболевания нарастает с каждым годом. Заболевание связано с значительными  финансовыми затратами в сфере здравоохранения. Продолжающиеся исследования в данной области позволили освежить наши представления о патогенезе заболевания и скорректировать подходы к тактике лечения таких пациентов. В данном обзоре, состоящем из двух частей, будут приведены свежие данные об эпидемиологии, патогенезе, клинической картине, тактике ведения пациентов с БКР. В первой части будет рассмотрена эпидемиология, финансовые затраты, клиническая и гистологическая картина заболевания, патогенез, прогноз и ассоциированные заболевания. 

Эпидемиология. Финансовые затраты

Ключевые положения

• Базалиома и плоскоклеточный рак представляют собой новообразования, происходящие из кератиноцитов, и являются наиболее распространенными опухолями. Отмечается неуклонный рост заболеваемости.
• Предполагаемый риск развития базалиомы у светлокожих жителей США составляет от 20 до 30%.
• К  независимым факторам риска относят мужской пол и возраст.
• Затраты на лечение БКР неуклонно растут. Амбулаторное лечение пациентов на базе офиса врача общей практики представляется экономически более выгодным.

Опухоли, происходящие из кератиноцитов, являются наиболее распространенными во всем мире, частота встречаемости превышает суммарную частоту встречаемости иных злокачественных новообразований. Как правило, до 80% опухолей из кератиноцитов составляет БКР, в то время как оставшиеся 20% представлены ПКР. Тем не менее, недавно проведенные эпидемиологические исследования отмечают, что соотношение БКР:ПКР сместилось в последние годы и составляет 2,5:1(вместо привычных 4:1). Возможной причиной может служить увеличение частоты встречаемости ПКР среди пожилых пациентов на фоне избыточного воздействия УФО. Несмотря на то, что большинство регистров не включают в себя опухоли из кератиноцитов ввиду низкого уровня смертности, по данным эпидемиологических исследований отмечается увеличение частоты встречаемости данных новообразований. Частота встречаемости в США увеличилась с 4% до 8% в год.

В крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном в США с 1986 по 2006 г отмечалось увеличение частоты встречаемости немеланомного рака кожи у женщин с 519 до 1019 случаев на 100.000 человеко-лет, у мужчин — с 606 до 1488  случаев на 100.000 человеко-лет. Подобные тенденции были отмечены в Европе, Канаде, Азии, Австралии. Ежегодно БРК диагностируется у 2 млн американцев. Риск заболеваемости БКР в США составляет от 20% до 30% для светлокожего населения. Предполагается, что частота встречаемости новообразований кожи будет расти до 2040г, что связано со старением населения, подвергавшегося избыточной инсоляции. 

Так как БКР может возникать у молодых пациентов, как спорадически, так и в связи с определенными генодерматозами, возраст является независимым фактором риска. Частота встречаемости удваивается к 70 годам. Отмечается рост заболеваемости в группе до 40 лет. Мужчины болеют чаще женщин(1.5-2:1). В возрастной группе до 40 лет зависимости от пола не наблюдается. 

Неудивительно, что затраты на лечение БКР также увеличиваются. По данным The National Ambulatory Medical Care Survey число амбулаторных посещений врача по поводу немеланомного рака кожи возросло на 70% с 1995 по 2007г, при этом доля визитов с целью удаления новообразований составила 59%. При сравнении средних затрат в год на лечение новообразований в период с 2002 по 2006 и с 2007 по 2011 было обнаружено, что затраты увеличились на 126%( с 3,6 млрд до 8,1 млрд долларов в год), в то время как подобные затраты для других онкологических заболеваний увеличились на 25%. На величину затрат значительно влиял выбор терапии.

В одном из исследований, оценивавшем стоимость лечения немеланомного рака кожи в зависимости от выбранного метода терапии (в стоимость были включены следующие процедуры — взятие биопсии, гистологическое исследование, заживление, наблюдение за пациентом). Наиболее дорогостоящим методом оказалось облучение ($2591-3460), на втором месте — удаление по Моосу ($1263), далее стандартная эксцизия ($1006-1170), топический имиквимод ($959), электродиссекция и кюретаж($471). Висмодегиб не был включен в анализ. 

Наиболее часто пациенты обращаются за помощью в частные клиники (91% пациентов), в амбулаторные хирургические центры обращается около 8% пациентов, 1% - в амбулаторное отделение стационара. Стоимость лечения в частных медицинских кабинетах намного ниже по сравнению с амбулаторными хирургическими центрами и амбулаторными отделениями стационара. 

Клиническая картина. Гистологические признаки

Ключевые положения

• Наиболее часто клиническая картина БКР представлена одиночным медленно растущим образованием, не склонным к спонтанному разрешению. Иногда поражение кожи сопровождается кровоточивостью. Может протекать бессимптомно. Иногда сопровождается зудом.
• При гистологическом исследовании часто обнаруживается комбинация типичных подтипов, например, нодулярного-микронодулярного. 
• Наиболее агрессивными вариантами являются склеродермоподобный (склерозирующий, десмопластический) и инфильтративный клинические варианты
• Среди гистологических вариантов наиболее неблагоприятными являются микронодулярный и базосквамозный. Возникающая в редких случаях периневральная инвазия свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе с повышенным риском метастазирования, а также частыми рецидивами. 

Преимущественная локализация новообразований — открытые участки тела, подверженные солнечному облучению. Заболевание характеризуется множеством клинических и гистологических вариантов. Пациенты часто предъявляют жалобы на постепенно растущие, стойкие высыпания, периодически кровоточащие. Иногда очаги сопровождаются зудом. Выделяют следующие подтипы с характерной клинической и патоморфологической картиной — нодулярный, поверхностный, инфундибулокистозный, фиброэпителиальный, склеродермоподобный. Помимо этого выделяют особые гистологические подтипы — микронодулярный и базосквамозный. Периневральная инвазия — гистологический признак, сопровождающийся агрессивным клиническим течением.

Возраст пациентов составляет 60-80 лет. Различные гистологические подтипы характеризуется особым клиническим течением, поэтому распознавание подтипа играет определенную роль в тактике ведения пациентов. Однако, около 40% новообразований обладают гистологическими признаками более чем 1 подтипа, наиболее часто нодулярного-микронодулярного. При сочетании нескольких подтипов тактика лечения должна соответствовать наиболее агрессивному варианту. Помимо этого, характерная патоморфологическая картина БКР может сочетаться с признаками иных структур кожи(кератотические, фолликулярные, плеоморфные, эккринные, миоэпителиальные структуры). 

Наиболее распространенным подтипом является нодулярный. Он возникает в 50 - 80% случаев. Типичная локализация — кожа головы и шеи. Новообразования представлены блестящими перламутровыми папулами с гладкой поверхностью, возвышенным краем, древовидными телеангиэктазиями. (рис 1А). Опухоль характеризуется медленным ростом, постепенно изъязвляется с образованием ulcus rodens. (рис 1В) На поздних стадиях, за счет инфильтрирующего роста, возможно разрушение подлежащих тканей.(рис 1С). 

При гистологическом исследовании обнаруживаются крупные внутридермальные узелки, состоящие из злокачественных базалоидных кератиноцитов, периферических клеток, располагающихся в виде «частокола» и мукоидной стромы. Вторым по распространенности подтипом является поверхностная базалиома, частота встречаемости — от 10 до 30%. По данным ряда эпидемиологических исследований, данный подтип возникает в более молодом возрасте( около 50 лет). Считается, что данный подтип чаще возникает у женщин. Характеризуется появлением тонкой эритематозной бляшки с четкими границами, покрытой шелушением. Может сопровождаться центральным разрешением. По периферии — тонкий возвышающийся валик.(рис 2А).

В некоторых случаях очаги напоминают воспалительные заболевания кожи, плоскоклеточный рак in situ. Очаги чаще обнаруживаются на коже груди и спины, могут возникать на коже голеней, реже — на коже лица и шеи.  Иногда в пределах нодулярных и поверхностных очагов БКР обнаруживается меланин(пигментная форма БКР, рис 2В). При выполнении патоморфологического исследования поверхностной формы БКР обнаруживаются множественные фокусно расположенные очаги из измененных кератиноцитов, окруженных «частоколом» из неопластических клеток. Помимо этого наблюдается миксоидная строма и полосовидный лихеноидный инфильтрат(рис 2С).

Фиброэпителиальная форма БКР(фиброэпителиома Пинкуса) является редким вялотекущим подтипом, располагающимся преимущественно на коже груди и спины. Новообразование представлено эритематозной либо цвета нормальной кожи бляшкой или папулой на ножке. (рис 3А) При выполнении гистологического исследования обнаруживаются множественные тонкие полосы эпидермальных базалоидных кератиноцитов, расположенных в виде «сеточки» в пределах веретеноклеточной стромы. (рис 3В) Инфундибулокистозная форма БКР обычно представлена перламутровыми папулами с четкими границами, возникающими на коже головы и шеи(рис 4А). Патоморфологическая картина представлена новообразованием с четкими границами, состоящим из анастомозирующих тяжей базалоидных клеток и разрозненными мелкими кистозными структурами(рис 4В). Новообразование характеризуется индолентным течением, требуется проведение дифференциальной диагностики с доброкачественными фолликулярными новообразованиями. 

Менее 10% базалиом характеризуется склеродермоподобными или инфильтративными изменениями. Данные клинические формы отличаются более агрессивным течением, достаточно быстрым ростом, деструкцией подлежащих тканей, а также частыми рецидивами. Склеродермоподобная форма БКР представлена в виде инфильтрированной бляшки с нечеткими границами и блестящей поверхностью. Клинически очаги напоминают шрам или бляшечную склеродермию. Преимущественная локализация — кожа головы и шеи (рис 5А). Инфильтративная форма БКР характеризуется появлением уплотненной плоской или погруженной в кожу бляшки с нечеткими границами. Цвет образования может быть белым, желтоватым или бледно-розовым(рис 5В). Поверхность может изъязвляться, покрываться эрозиями, корочками. Гистологическая картина склеродермоподобного и инфильтративного подтипов характеризуется наличием тонких тяжей, состоящих из базалоидных клеток. В случае инфильтративной формы БКР типичные базалоидные клетки погружены в миксоидную строму (рис 5С). При склеродермоподобной форме тяжи из базалоидных клеток окружены склерозированными коллагеновыми волокнами. Периферические клетки, расположенные в виде «частокола» и строма часто отсутствуют (рис 5D). При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается гладкомышечный альфа-актин в пределах стромы опухоли.

Микронодулярный БКР выделяется в отдельную форму на основании особых гистологических признаков — множества мелких очагов, состоящих из базалоидных клеток и локализующихся в дерме, не имеющих связи с эпидермисом. Расположенные в виде «частокола» базалоидные клетки выражены в меньшей степени по сравнению с нодулярной формой БКР (рис 6А). Заболевание часто характеризуется субклинической обширной зоной поражения, превышающией видимые границы новообразования, высоким риском рецидива после удаления. Клиническая картина сходна с поверхностной и нодулярной формой БКР, поражение кожи представлено эритематозными пятнами либо папулами/бляшками.(рис 6В).

Микронодулярная форма составляет до 15% всех случаев БКР. Гистологическая картина часто сочетается с другими формами. Микронодулярная форма, а также инфильтративная и склеродермоподобная содержат высокий процент  Ki-67 и zeste homolog 2e — положительных клеток по сравнению с нодулярной формой, что свидетельствует о менее благоприятном прогнозе. 

Базосквамозная форма составляет до 2% всех случаев БКР. Данные новообразования сочетают в себе гистологические признаки как БКР, так и ПКР. При выполнении патоморфологического исследования обнаруживается нодулярный или поверхностный БКР, сочетающийся с инвазивными структурами, представленными сочетанием БКР и ПКР (рис 6С). Самостоятельность данной формы до сих пор обсуждается. При выполнении иммуногистохимического исследования определяются участки БКР и ПКР, между которыми обнаруживаются зоны перехода, в которых происходит изменение дифференцировки опухолевых клеток. Считается, что благодаря своей плюрипотентности клетки БКР способны дифференцироваться в более агрессивные клетки, подобные ПКР.

Базосквамозный подтип является крайне агрессивной формой БКР, характеризуется высоким риском рецидивов и частым метастазированием — вероятность образования метастазов превышает 5%. Локализуются новообразования преимущественно на коже головы и шеи. Базосквамозную форму БКР необходимо дифференцировать с БКР со сквамозной метаплазией. Помимо базосквамозного и микронодулярного гистологического подтипа агрессивным течением характеризуются новообразования с сопутствующей периневральной инвазией.

Частота встречаемости периневральной инвазии в новообразованиях из кератиноцитов составляет от 2% до 6%, преимущественно данные изменения обнаруживаются при плоскоклеточном раке кожи. Периневральная инвазия соответствует злокачественным клеткам, окружающим оболочку нервных волокан  и распространяющихся вдоль них. Периневральная инвазия считается микроскопической при отсутствии симптомов. При появлении признаков нейропатии(парестезии, гиперестезия) в проекции новообразования или при обнаружении признаков периневральной инвазии при выполнении инструментального обследования, говорят о клинически выраженной периневральной инвазии. Периневральная инвазия ассоциирована с более высокой частотой метастазирования и более высоким риском рецидива опухоли, а также агрессивными гистологическими вариантами опухоли. 

Канцерогенез. Течение заболевания.

Ключевые положения

• К основным провоцирующим факторам, запускающим злокачественную трансформацию кератиноцитов, относят влияние УФО.
• Активация сигнального пути Hedgehog является ключевым патогенетическим механизмом.
• Мутационная нагрузка кодирующей ДНК при БКР является наиболее обширной, опухоль экспрессирует большое количество антигенов, что обусловливает индолентное течение и повышенную иммунологическую выживаемость.
• Для БКР характерное индолетное течение с локальной инвазией, лишь небольшой процент новообразований прогрессирует с образованием агрессивно протекающих опухолей, обширным метастазированием. 

Спорадический БКР берет начало от длительно живущих резидентных клеток-предшественников кератиноцитов, локализующихся в межфолликулярном эпидермисе и верхней части воронки волосяного фолликула. Большинство мутаций являются индуцированными ультрафиолетовым излучением. По данным одного из исследований, 75,1% мутаций в кодирующей ДНК были связаны с формированием д-циклобутана(димер, ассоциированный с фотоповреждением).

Большинство базалиом ассоциировано с конститутивной активацией сигнального пути Hedgehog. В исследованиях на животных было показано, что изолированная активация данного сигнального пути способна запускать неопластический процесс(рис 7). Действие сигнального пути Hedgehog опосредовано через эффекторный белок sonic hedgehog (SHH). Сигнальный путь  Hedgehog играет ключевую роль в развитии гемопоэтической, нервной, скелетно-мышечной систем, кожи, влияет на поддержание гомеостаза данных тканей. Благодаря активации данного пути регулируется дифференцировка, пролиферация клеток, поддерживается гомеостаз стволовых клеток, контролируется развитие волосяных фолликулов и сальных желез.

Присоединение SHH к внеклеточному рецептору PTCH1 приводит к активации SMO и транскрипционного фактора  GLI, регулирующего транскрипцию таргетных генов сигнального пути  Hedgehog. Помимо этого, сигнальный путь Hedgehog регулирует клеточный цикл(G2/M checkpoint). Взаимодействие белка PTCH1 с циклином В1 предотвращает транслокацию циклина В1 в ядро и дальнейшую активацию митоза. При присоединении SHH к PTCH1 происходит высвобождение циклина В1 и активация митоза. Белок SHH также оказывает влияние в точке клеточного цикла G1/S — активирует циклин  D1 (промотор фазы S клеточного цикла ) и подавляет ингибитор циклин-зависимой киназы А1(ингибитор фазы S клеточного цикла). При БКР наблюдается абберантная активация сигнального пути Hedgehog путем возникновения ингибирующей мутации PTCH1 (хромосома 9q) либо активирующей мутации SMO (хромосома 7q).

В некоторых случаях возникают мутации, приводящие к потере функции  SUFU, белка, подавляющего сигнальный путь  Hedgehog. Новые технологии, позволяющие осуществлять секвенирование генома, позволили более детально охарактеризовать мутации, возникающие при различных новообразованиях. Интересно, что спорадический БКР характеризуется наибольшим числом мутаций среди всех новообразований. Данные о взаимосвязи индолентного течения БКР с высокой мутационной нагрузкой (путем увеличенной антигенности и иммунологической выживаемости) противоречивы. БКР относится к новообразованиям, частота которых повышается на фоне иммуносупрессии. Для БКР характерно индолетное течение с локальным инвазивным ростом. В редких случаях заболевание быстро прогрессирует, сопровождается значительной деструкцией подлежащих тканей, метастазированием. Как правило, такие новообразования существуют в течение многих лет, характеризуются совокупностью нескольких гистологических подтипов. 

Базалиомы с выраженным деструктивным ростом составляют около 1% всех случаев БКР, характеризуются невозможностью хирургического лечения(связано с размером новообразования либо особенностями анатомической локализации). Метастатический БКР встречается крайне редко, риск возникновения данной формы БКР составляет 0.0028-0.005%. К основному пути метастазирования относится лимфатический (составляет до 70%), однако, возможно гематогенное или чрезкожное распространение. Метастазирование возможно для всех клинических подтипов. К наиболее часто поражаемым метастазами органам относят лимфатические узлы, кости, легкие, кожу. Медиана выживаемости при метастатическом БКР составляет около 8 месяцев, по последним данным, выживаемость может достигать 54 месяцев, особенно в случае изолированного поражения лимфатических узлов. 

Влияние внешней среды. Ассоциация с другими заболеваниями. Взаимосвязь с приемом лекарственных препаратов

Ключевые положения

• Интермиттирующее интенсивное воздействие солнечного облучения в значительной мере ассоциировано с развитием БКР.
• Новообразования чаще возникают у пациентов со светлой кожей, рыжих или блондинов, со светлыми глазами, нплохо загорающей кожей.
• Существует ряд наследственных синдромов, ассоцированных с повышенным риском развития БКР: синдром базально-клеточного невуса, синдром Ромбо, синдром Дюпре-Кристофа, пигментная ксеродерма. 
• Наблюдается независимая взаимосвязь между некоторыми аутоиммунными заболеваниями (например, ревматоидный артрит) и повышенным риском возникновения БКР. При этом, ряд аутоиммунных заболеваний обладают протективным эффектом(например, витилиго и очаговая алопеция).
• Отмечается вторичное увеличение риска развития БКР при назначении ПУВА терапии, ионизирующей радиации, а также иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. 

Ультрафиолетовое облучение признано наиболее весомым канцерогеном, оно провоцирует большинство мутаций, наблюдаемых при БКР. Характер воздействия ультрафиолетового излучения на возникновение БКР является сложным процессом. Считается, что основная роль в патогенезе образования мутаций принадлежит интерметтирующему интенсивному воздействию УФО — солнечным ожогам, загару в солярии и др. При этом хроническое облучение низкими дозами УФО не оказывает существенного влияния на мутагенез при БКР. 

По данным ряда исследований, хроническое воздействие УФО все же увеличивает риск развития БКР у пациентов с клиническими признаками хронического фотоповреждения( cutis rhomboidalis nuchae,  leukoderma punctata). 20-летнее исследование с участием  73,494 медсестер показало, что существует прямая дозозависимая взаимосвязь между продолжительным посещением соляриев и риском развития рака кожи, причем более выраженная ассоциация прослеживалась у пациенток молодого возраста и была связана с развитием БКР.

Риск возникновения БКР напрямую зависит от фототипа кожи. Независимыми факторами риска являются светлая кожа, рыжие или светлые волосы, светлый цвет глаз, не загорающая кожа. О протективной роли пигментации кожи говорит редкость развития немеланомного рака кожи у пациентов африканского происхождения — у таких пациентов БКР возникает в 19 раз реже по сравнению со светлокожими пациентами. Тем не менее, у африканцев, страдающих альбинизмом, немеланомные новообразования кожи могут возникать в раннем возрасте.  Частота развития новообразований кожи у испанцев в 11 раз ниже, чем у других светлокожих рас. Мутации в гене рецептора 1 меланокортина также связаны с повышенным риском развития БКР.

Взаимосвязи между курением и риском развития БКР не обнаружено. Исследования по изучению взаимосвязи злоупотребления алкоголем и возникновением БКР ограничены и достаточно противоречивы. Данных о влиянии длительного воздействия радона на риск образования БКР недостаточно. Тем не менее, существуют данные в пользу дозозависимого влияния воды, содержащей мышьяк, на развитие БКР. Существует ряд наследственных синдромов, связанных с повышенным риском развития базальноклеточного рака кожи.

Синдром базальноклеточного невуса(с/м Горлина) — аутосомно-доминантное заболевание с частотой встречаемости 1 на 40.000-57.000 человек. Заболевание характеризуется абберантной регуляцией пути Shh, что приводит к нарушениям развития и множественным неоплазиям, включая БКР(как правило, инфундибулокистозный вариант). 

В среднем, у пациентов образуется около 8 очагов немеланомного рака кожи, в литературе описаны случаи развития множественных (до 1000) очагов немеланомного рака кожи.

Синдром Базекс-Дюпре-Кристоф является редким, связанным с Х-хромосомой заболеванием, характеризующийся триадой: диффузный гипотрихоз, фолликулярная атрофодермия, множественный БКР. Помимо этого обнаруживаются милиумы, трихоэпителиомы, гиперпигментация лица, гипогидроз. Базалиомы, как правило, локализуются на лице, возникают ко второму десятилетию жизни, часто протекают бессимптомно. Сопровождаются множественными комедонами, милиумами, очагами фолликулярной атрофодермии.

Синдром Ромбо — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся появлением акральной эритемы, червеобразной атрофодермии лица, множественных милиумов, телеангиэктазий, гипотрихоза и склонностью к образованию БКР. Дифференциальная дигностика синдрома Базекс и Ромбо достаточно сложная, основным отличием является появление диффузной эритемы при синдроме Ромбо, обычно не характерной для синдрома Базекс. Фолликулярня атрофодермия более характерна для синдрома Базекс. 

Пигментная ксеродерма, группа врожденных заболеваний, характеризующихся нарушением репарации ДНК и гиперчувствительностью к УФ-индуцированному мутагенезу. Риск развития новообразований кожи возрастает в 1000 раз, включая риск БКР. Новообразования кожи, в среднем, начинают образовываться в возрасте 8,5 лет. К другим наследственным заболеваниям, сопровождающихся повышенным риском развития базальноклеточного рака кожи, относят заболевания, сопровождающиеся аномалиями репликации/репарации ДНК (синдром Вернера, Ротмунда-Томпсона, Блума, Вернера, Мюира-Торре), иммунологическими нарушениями (гипоплазия хрящей и волос, верруциформная эпидермодисплазия), изменениями сально-волосяного фолликула(синдром Brookee-Spiegler, Кауден, Schulz-Passarge), нарушением биосинтеза меланина (альбинизм, синдром Hermanskye-Pudlak), синдром эпидермального невуса.

Риск развития базальноклеточного рака кожи умеренно повышен у пациентов, страдающих ревматоидным артритом. По данным популяционных исследований, на фоне биологической терапии ревматоидного артрита также повышается риск развития плоскоклеточного рака кожи. Риск новообразований кожи повышен у пациентов с АНЦА-ассоциированный васкулитом.  По данным ряда исследований, риск возникновения новообразований кожи у пациентов с витилиго снижается. Точные механизмы, лежащие в основе данного явления, не установлены. Предполагается, что снижение риска развития БКР связано с изменениями белков  p53 и p76, контролирующих процессы репарации ДНК и клеточной гибели. Возможно, очаговая алопеция, имеющая схожие с витилиго патогенетические механизмы, также ассоциирована с более низким риском возникновения БКР. 

Повышение риска развития базальноклеточного рака кожи в ряде случаев связано с приемом определенных лекарственных препаратов, а также некоторыми методами лечения. Отмечается дозозависимая взаимосвязь между риском развития БКР и ПКР у пациентов, получающих ПУВА-терапию. Более выраженная ассоциация наблюдается при проведении более 100 сеансов фототерапии. В популяционных исследованиях обнаружено статистически значимое повышение риска развития БКР у пациентов, получающих радиационную терапию. Помимо этого, риск возникновения базальноклеточного рака кожи возрастает практически в 10 раз у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов. При этом новообразования возникают в более молодом возрасте(в среднем, на 15 лет раньше), редко локализуются в области головы и шеи, чаще представлены поверхностной формой. Считается, что прием пероральных контрацептивов ассоциирован с повышением риска развития БКР, более агрессивным течением заболевания.