Предыдущие исследования выявили противоречивую связь между розацеа и кардиометаболическими заболеваниями.

Данный мета-анализ показывает, что розацеа коррелирует с гипертонией и дислипидемией, поэтому пациентам с розацеа рекомендуется пройти скрининг на выявление показателей, которые  характерны для кардиометаболических заболеваний, что может быть полезно для диагностики и соответствующего лечения на ранней стадии

Розацеа признана хроническим воспалительным заболеванием кожи, поражающим преимущественно центрально-фасциальную область. Розацеа обычно встречается у людей в возрасте от 20 до 50 лет. Точный патогенез розацеа остается малоизученным. Однако значительные данные свидетельствуют о том, что иммунная дисфункция, генетические факторы, нейрососудистая дисрегуляция, микроорганизмы и факторы окружающей среды способствуют развитию розацеа. Также был предложен ряд факторов риска, усугубляющих симптомы розацеа, таких как диета, курение, употребление алкоголя и стресс.  

На сегодняшний день выявлено множество сопутствующих заболеваний розацеа, что позволяет предположить, что розацеа - это не просто кожное заболевание, а связь с многочисленными системными заболеваниями.

Кардиометаболические заболевания (КМЗ) определяется как кластер заболеваний и факторов риска, включающий диабет, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), гипертонию, дислипидемию и ожирение. КМЗ становятся все большей угрозой для здоровья населения.

Совсем недавно хроническое воспаление, активируемое ренин-ангиотензиновой системой, и иммунная дисрегуляция были признаны основными компонентами, способствующими развитию КМЗ. Курение, чрезмерное употребление алкоголя и нездоровое питание также являются известными факторами риска КМЗ.

Некоторые факторы риска, такие как курение, употребление алкоголя и диета, наряду с хроническим воспалением, активированным иммунной дисрегуляцией, являются общими в патогенезе как розацеа, так и КМЗ. Между тем, у пациентов возраст начала розацеа наступает в сравнительно более раннем возрасте, чем КМЗ.

Следовательно, стоит изучить их взаимосвязь, а также вопрос о том, может ли розацеа, склонная к появлению хорошо заметных симптомов на коже лица, стать потенциальным ранним индикатором КМЗ.

Несмотря на то, что было проведено множество обсервационных исследований по изучению взаимосвязи между розацеа и КМЗ, опубликованные результаты противоречивы.

Кроме того, насколько нам известно, ни одно заключение, включающее полномасштабные показатели ССЗ, диабета, гипертонии и дислипидемии, не было повторено в одном и том же исследовании. Возможно, именно поэтому их взаимосвязь не была всесторонне изучена.

Поэтому мы провели систематический обзор и мета-анализ, чтобы убедительно и подробно выяснить связь между розацеа и КМЗ

Методы

Стратегия поиска

Данный систематический обзор и мета-анализ проводился на основе руководства по отчетности Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA). Всесторонний поиск исследований, опубликованных до 16 октября 2019 года, проводился в электронных базах данных PubMed, Embase, Cochrane Library и Web of Science. Использовались комбинированные поисковые термины "розацеа" И ("кардиометаболические заболевания" или "сердечно-сосудистые заболевания" или "инсульт" или "сахарный диабет" или "гипертония" или "дислипидемия"). Наша стратегия поиска представлена в дополнительных материалах (доступны через Mendeley по адресу http://doi.org/10.17632/g6czhcpkdy.2).

**Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses (PPSOMA) - Предпочтительные пункты отчетности для систематических обзоров и мета-анализов (ППОСОМА)

Отбор исследований

Отбор всех исследований проводился независимо двумя рецензентами (QC, XS), расхождения обсуждались с исследовательской группой. Включению подлежали оригинальные когортные, случай-контроль или кросс-секционные исследования, в которых сообщалось о риске развития КМЗ у пациентов с розацеа. Критериями исключения были статьи, опубликованные в виде обзоров, редакционных статей, писем, не относящихся к исследованиям, или протоколов.

Извлечение данных

Два независимых исследователя (QC, XS) оценили заголовки и аннотации и устранили разногласия путем обсуждения и консенсуса. Из каждого подходящего исследования были извлечены и записаны следующие данные: (1) первый автор, (2) год публикации, (3) страна, (4) метод исследования, (5) количество пациентов (женщины/мужчины), (6) возраст пациентов (среднее ± стандартное отклонение), (7) количество контрольных пациентов (женщины/мужчины), (8) возраст контрольных пациентов (среднее ± стандартное отклонение) и (9) результаты. Если средние значения в разных исследованиях не совпадали, они конвертировались (например, из ммоль/л в мг/дл).

Результаты исследования

Для нашего широкомасштабного поиска по базам данных (см. раздел "Результаты (2)") анализировались только параметры, указанные в 3 или более источниках. Результатами, основанными на популяционных выборках, были ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, диабет, гипертония и дислипидемия. Результаты, основанные на расчетных значениях, включали общий холестерин (ОХ), липопротеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины высокой плотности (ЛВП), триглицериды (ТГ), систолическое и диастолическое артериальное давление, а также уровень глюкозы крови натощак (ГКН).

Оценка качества исследований

Для каждого включенного исследования 2 исследователя (QC, XS) изучали качество методологии с помощью шкалы Ньюкасла-Оттавы. Каждый вопрос получал 1 балл (отмеченный звездочкой ∗) для полуколичественной оценки, за исключением пункта о сопоставимости, который мог быть оценен в 2 балла. Максимальная общая оценка - 9 баллов. В целом, оценка от 7 до 9 баллов считается высоким качеством.

Статистический анализ

Объединенные отношения рисков (ООР) и соответствующие 95% доверительные интервалы (ДИ) были рассчитаны в рамках исходов на основе популяционных выборок. Что касается исходов по рассчитанным значениям, то для сравнения различий между группами розацеа и контроля были определены стандартизированные средние различия (ССР) и 95% ДИ. Мы оценивали степень неоднородности с помощью индекса несоответствия (ИН- I²). Значения ИН, равные 0%, 25%, 50% и 75%, означают отсутствие, низкую, умеренную и высокую неоднородность, соответственно.

Если значение ИН было менее 50%, применялась модель с фиксированными эффектами, в противном случае использовалась модель со случайными эффектами.  Для изучения источников неоднородности был проведен анализ чувствительности, чтобы продемонстрировать общее влияние отдельного исследования, если ИН был >50%. Если смежные исследования по оценке одного и того же результата были адекватными, мы планировали оценить смещение публикации с помощью воронкообразной диаграммы.

Все статистические мета-анализы проводились с помощью Stata, версия 14.0 (Stata Corp, College Station, TX) для построения лесных диаграмм объединенных ООР и ССР с 95% ДИ. Все значения P были двухсторонними, при этом P <.05 считалось статистически значимым.

Результаты (2)

Поиск литературы

Было найдено 404 ссылки, включая 44 статьи из PubMed, 89 статей из Embase, 9 статей из Кокрановской библиотеки и 262 статьи из Web of Science. Из них 101 дублирующая ссылка была исключена из анализа. После независимой оценки названий и аннотаций 282 статьи были исключены за неактуальность. Двадцать одно возможное полнотекстовое исследование было тщательно изучено, из которых 7 исследований были исключены из-за отсутствия данных, а 1 исследование было проведено только на определенных популяциях. В результате в окончательный анализ было включено 13 исследований. Схема поиска литературы представлена на рис. 1.

Рис. 1 Блок-схема поиска литературы по методу PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses).

**Пункты отчетности для систематических обзоров и мета-анализов (ППОСОМА)

Характеристики исследований и оценка качества

Общая популяция набранных исследований охватывала 50 442 пациента с розацеа и 1 525 864 контрольных лиц. Среди них диагнозы розацеа и метаболических заболеваний были поставлены в соответствии с критериями Национального общества розацеа опытными дерматологами или кардиологами или на основании базы данных с использованием записей Международной классификации болезней.

Большинство пациентов с розацеа были женщинами, что составило 71,44%, а оставшиеся 28,56% - мужчины. Из всех статей, принявших участие в исследовании, 5 собрали пациентов из общей популяции, и 8 собрали данные из дерматологического отделения.Что касается распределения выборок пациентов по континентам, 8 исследований были проведены в Азии, 3 в Северной Европе и 2 в Северной Америке.

Подробные характеристики этих статей обобщены в таблице I. В соответствии с этими характеристиками, исследования могут отличаться друг от друга по многим параметрам. Таким образом, для получения консервативных данных о результатах в каждом анализе использовалась модель случайных эффектов.

Таблица I Характеристика статей, отвечающих критериям отбора

ДАД - диастолическое артериальное давление; ГНК - глюкоза натощак в крови; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ЛВП - липопротеин высокой плотности; ЛНП- липопротеин низкой плотности; N/A - нет данных; САД - систолическое артериальное давление; СО - стандартное отклонение; ОХ - общий холестерин; ТГ - триглицериды.

На основании шкалы Ньюкасла-Оттавы все подходящие исследования были оценены как высококачественные (7 или более баллов) (Таблица II).

Таблица оценки качества по шкале Ньюкасла-Оттавы

Звездочка обозначает один балл по каждому пункту

ИБС

В четырех исследованиях (1 534 511 участников) оценивался риск ИБС среди пациентов с розацеа и лиц контрольной группы. Розацеа не была связана с ИБС: ОР, 0,89; 95% ДИ, 0,59-1,34; P = .575 (ИН = 91,1%; P < .001) (рис. 2). 

Рис. 2

Сравнение (A) ИБС, (B) инсульта, (C) гипертонии, (D) диабета и (E) дислипидемии между пациентами с розацеа и контрольными лицами. Квадратами обозначены отдельные исследования. Ромбы представляют собой объединенный размер эффекта. Пунктирные линии представляют 95% ДИ. Данные анализировались отдельно с использованием модели случайных эффектов. CI (ДИ) - доверительный интервал; CVD- ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; ИБС (IHD) - ишемическая болезнь сердца; ОР (RR) - отношение рисков; ССР (SMD) - стандартизированная средняя разница.

Инсульт

Относительный риск инсульта у лиц с розацеа измерялся в 3 исследованиях (1 528 158 участников). В группе розацеа не было выявлено явных различий в частоте инсульта: ОР, 0,94; 95% ДИ, 0,70-1,27; P = .705 (I2 = 80,7%; P = .006) (рис. 2).

Диабет

Распространенность диабета и значения ГНК учитывались в 5 исследованиях (1 528 463 участника и 826 участников). В группе с розацеа был значительно повышен риск более высокого ГНК: ССР, 0,24; 95% ДИ, 0,03-0,46; P = .026 (ИН = 48,8%; P = .098) (рис. 3). Однако связь между розацеа и распространенностью диабета не достигла статистической значимости: ООР, 1,15; 95% ДИ, 0,92-1,42; P = .216 (I2 = 85,5%; P < .001) (рис. 2).

Рис. 3. Сравнение показателей (A) САД, (B) ДАД, (C) ОХ, (D) ТГ, (E) ЛНП, (F) ЛВП и (G) ГНК между пациентами с розацеа и контрольными лицами. Квадратами обозначены отдельные исследования. Ромбы представляют собой объединенный размер эффекта. Пунктирными линиями показаны 95% ДИ. ДИ - доверительный интервал; ДАД - диастолическое артериальное давление; ГКН - глюкоза в крови; ЛВП - липопротеин высокой плотности;ЛНП - липопротеин низкой плотности; САД - систолическое артериальное давление; ССР - стандартизированная средняя разница; ОХ - общий холестерин; ТГ - триглицериды. Данные анализировались отдельно с использованием модели случайных эффектов.

Гипертония

В четырех исследованиях сообщалось о систолическом и диастолическом артериальном давлении (722 участника, и в 5 из 13 исследований сообщалось о распространенности гипертонии (1 528 463 участника). Участники с розацеа имели повышенные показатели систолического и диастолического артериального давления: ССР, 0,40; 95% ДИ, 0,19-0,62; P = .000 (I2 = 39,9%, P = .172) и ССР, 0,50; 95% ДИ, 0,19-0,81; P = .002 (I2 = 69,3%; P = .021), соответственно (рис. 3). Статистически значимая ассоциация наблюдалась для гипертонии у пациентов с розацеа: ОР, 1,20; 95% ДИ, 1,08-1,34; P = .001 (I2 = 68,5%; P = .013) (рис. 2).

Дислипидемия

В трех исследованиях (1 528 158 образцов) сообщалось о дислипидемии, а в 7 исследованиях (1111 участников) измерялись связанные с ней параметры, включая ОХ, ЛВП, ЛНП и ТГ. Розацеа была связана с дислипидемией: ОР, 1,32; 95% CI, 1,10-1,58; P = .002 (I2 = 86,9%; P < .001) (рис. 2); более высокий уровень ОХ: ССР, 0,42; 95% ДИ, 0,17-0,68; P = .001 (I2 = 73,8%; P = .001) (рис. 3); более высокий уровень ЛНП: ССР, 0,37; 95% ДИ, 0,18-0,56; P < .001 (I2 = 55,2%; P = .037) (рис. 3); и более высокий уровень ТГ: ССР, 0,28; 95% ДИ, 0,08-0,49; P = .006 (I2 = 60,1%; P = .020) (рис. 3). Значимой корреляции между розацеа и ЛВП не обнаружено: ССР, -0,01; 95% ДИ, -0,14 - 0,11; P = .859 (I2 = 5,2%; P = .387) (рис. 3).

Анализ чувствительности и предвзятость публикаций

В целом, большинство мета-анализов показали сравнительно низкую или умеренную статистическую неоднородность (ИН < 75%). Поэтому результаты этих частей можно считать стабильными и надежными. Для изучения источников гетерогенности были проведены анализы чувствительности, в которых ИН был менее 50%.

Результаты показали, что после удаления статей со значительной погрешностью, индекс несоответствия снизился до низкого уровня (ИН < 50%). На динамику и окончательные выводы, полученные в результате большинства мета-анализов, это не повлияло (дополнительные материалы и дополнительные рисунки S1-S7; доступны через Mendeley по адресу http://doi.org/10.17632/g6czhcpkdy.2), за исключением диабета и дислипидемии.

Маловероятно, что оценка предвзятости публикаций может быть завершена с помощью  диаграммы из-за небольшого количества исследований в каждой подгруппе.

Обсуждение

В данном систематическом обзоре и мета-анализе представлена систематическая оценка ассоциации и оценки риска розацеа с КМЗ.

Наша систематическая оценка показала, что у пациентов с розацеа значительно выше вероятность развития гипертонии. Исследования предоставили множество доказательств того, что активация симпатической нервной системы и сосудистые изменения, вызванные переходными рецепторными потенциальными ионными каналами, могут способствовать развитию гипертонии. Учитывая тот факт, что многие триггеры розацеа, такие как изменения температуры и острая пища, могут активировать сенсорные нервы, нейрососудистая дисрегуляция становится еще одной патофизиологической характеристикой розацеа. Повышенная иммунореактивность подсемейства ванилоидов переходных рецепторов (TRPV) также была доказана у пациентов с розацеа.

Таким образом, нейрососудистая дисфункция, как правило, является общим механизмом, охватывающим розацеа и гипертонию. Кроме того, бета-блокаторы, диуретики и блокаторы кальциевых каналов (БКК) широко применяются в антигипертензивной терапии. Предыдущие исследования также показали, что они могут усугублять или облегчать симптомы розацеа. БКК являются мощными вазодилататорами, поэтому преобладающие представления утверждают, что их обычно не рекомендуют принимать пациентам с розацеа.  

Хотя это еще предстоит выяснить, стоит отметить, что БКК обычно не рекомендуются пациентам с розацеа, особенно с симптомами гиперемии, тогда как карведилол и спиронолактон были предложены в качестве основных вариантов для пациентов с розацеа в сочетании с гипертонией.

В нашем анализе пациенты с розацеа были более подвержены дислипидемии с повышенным уровнем ОХ, ЛНП и ТГ. Дислипидемия является важным фактором риска ССЗ, поскольку избыточное отложение холестерина, ведущее к образованию бляшек, может происходить в эндотелии, что приводит к атеросклерозу.

Исследования подтверждают, что активация нуклеотид-связывающего олигомеризационного домена-подобного рецептора 3 может вызвать высвобождение интерлейкина 1β, вызывающего структурные изменения липопротеинов (например, ЛНП и ЛВП), снижая их способность расщеплять и транспортировать холестерин. Поэтому хроническое воспаление у пациентов с розацеа может быть одним из возможных объяснений дислипидемии.

Есть веские основания полагать, что терапия статинами может оказывать благоприятное противовоспалительное действие другими способами, а не просто снижать уровень липидов. Статины могут подавлять активацию моноцитов в макрофаги путем ингибирования хемотаксиса моноцитов, опосредованного липополисахаридом высвобождения фактора некроза опухоли и развития и экспансии клеток Т-хелперов 1 типа. Повышение уровня макрофагов и клеток Т-хелперов 1 типа также может вызывать иммунную дисфункцию при розацеа.

Соответственно, вопрос о том, могут ли статины смягчать кожные поражения при розацеа, еще не решен.

Было установлено, что диабет играет незначительную, но несущественную роль в развитии розацеа. Кроме того, хотя уровень ГНК у пациентов с розацеа был в пределах нормы (<100 мг/дл), он был постоянно выше, чем у контрольных лиц. Следовательно, пациенты с розацеа более склонны к развитию диабета.

Предыдущие исследования показали, что в физиологии розацеа могут участвовать метаболические взаимодействия, такие как резистентность к инсулину, вызванная повышенным окислительным стрессом, что может быть вероятным механизмом, связывающим розацеа и диабет.

Однако корреляция, выявленная в нашем исследовании, может быть связана с другими сложными патогенезами розацеа и диабета, которые необходимо пересмотреть в контексте экспериментальных исследований.

Атеросклероз является генерализованным заболеванием, и его основные клинические проявления включают ИБС и ишемический инсульт. Наши результаты показывают, что розацеа не связана с ИБС и инсультом.

Набранная популяция охватывала широкий спектр континентов, включая Азию, Северную Европу и Северную Америку, что может уменьшить влияние этнических различий. Следует отметить, что несколько очевидных недостатков в литературе, которая соответствовала нашим критериям отбора, могли повлиять на результаты нашего исследования.

Например, в двух исследованиях упоминалось, что они могли пропустить пациентов с диагностированной розацеа, у которых были неполные записи диагностических кодов МКБ. Кроме того, некоторые статьи исключали предшествующий анамнез ССЗ, в то время как другие включали как новое начало заболевания, так и предыдущий диагноз ССЗ.

Следует отметить, что большинство пациентов с розацеа были амбулаторными больными, что не позволяет представить общую популяцию. Таким образом, врачи, лечащие пациентов с диабетом или ССЗ с более серьезными заболеваниями, могли сосредоточиться в первую очередь на высоко смертельных заболеваниях и не обращать внимания на кожные заболевания пациентов. Для дальнейшего подтверждения значимости наших результатов необходимы дальнейшие исследования для выявления взаимосвязи между розацеа и ССЗ в общей популяции.

Полученные нами результаты были затруднены рядом ограничений. Во-первых, имелись неизбежные недостатки, присущие обсервационным исследованиям, такие как неизмеренные факторы и противоречия между различными исследованиями. Во-вторых, из-за отсутствия клинических данных мы не смогли провести анализ подгрупп в зависимости от подтипов и степени тяжести розацеа.

Кроме того, анализ предвзятости публикаций был недоступен из-за небольшого размера выборки исследования. Наконец, возможно смещение в точности диагностических тестов, поскольку диагноз розацеа в нескольких статьях был извлечен из кодов МКБ, а не получен непосредственно от дерматологов.

В целом, розацеа показала корреляцию с гипертонией и дислипидемией, но не с ИБС, инсультом или диабетом. Мы выступаем за проведение скрининга на показатели КМЗ среди пациентов с розацеа, что может быть полезно для диагностики и соответствующего лечения на ранней стадии заболевания.

Для получения более убедительных доказательств необходимы будущие исследования, изучающие основные механизмы и взаимодействия.

Используемые сокращения:

БКК (блокатор кальциевых каналов), ДИ (доверительный интервал), КМЗ (кардиометаболические заболевания), ССЗ (сердечно-сосудистые заболевания), ГКН (глюкоза в крови натощак), ЛВП (липопротеин высокой плотности), ИБС (ишемическая болезнь сердца), ЛНП (липопротеин низкой плотности), СОР (суммарное отношение рисков), ССР (стандартизированная средняя разница), ОХ (общий холестерин), ТГ (триглицериды).