ВВЕДЕНИЕ

Очаговая алопеция (AA) является распространенной формой иммуноопосредованной нерубцующейся потери волос. Лечение АА часто затруднено по причине отсутствия эффективных терапевтических методик. Новые идеи в патогенезе АА привели к использованию различных целевых методов лечения, в том числе спорного использования ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО). Попытки лечения ингибиторами ФНО были в основном безуспешными. Кроме того, ингибиторы ФНО, как сообщается, были причиной АА у пациентов при лечении других заболеваний. Эта статья сообщает о случае универсальной алопеции (AU) эффективно пролеченной адалимумабом, ингибитором ФНО. Роль ФНО в патогенезе АА и возможные механизмы, за счет которых ингибиторы ФНО могут вызывать и излечивать АА, рассматриваются.

История болезни

Женщина, возраст 30 лет, в анамнезе умеренный атопический дерматит.  Впервые облысение появилось в виде очагов на теменной и височных частях  головы в возрасте 7 лет и было успешно пролечено интрафокальными инъекциями триамцинолона ацетонида (5 мг / мл). В возрасте 28 лет она вновь стала замечать участки облысения на голове. Появление алопеции совпало с эмоциональным стрессом в жизни пациентки. В анамнезе атопический дерматит, камни в почках и гипотиреоз, хорошо контролируемый натрия левотироксином. Лабораторные результаты – общеклинический анализ крови, уровень железа, общая железосвязывающая способность, уровень ферритина, витамина D, тиреотропного гормона, свободного тироксина и липидов были в пределах нормы. Обнаружены антиядерные антитела в титре 1:80.  Антитела к ДНК и ревматоидный фактор были отрицательными.

Пациентке был поставлен диагноз АА и было начато лечение в виде ежемесячных инъекций триамцинолона ацетонид в концентрациях от 3 до 5 мг / мл. Ответ на лечение, длившееся  в течении года, был  минимальным. Вскоре у пациентки началось резкое выпадение волос по бокам волосистой части головы с тенденцией к потере волос  бровей и ресниц. В течение следующего года, пациентка получала местное лечение diphenylcyclopropanone в концентрациях 0,0001% до 0,1%, которое плохо переносила, со слабым ответом, и в конечном итоге наступил рецидив. Дальнейшее лечение скваровой кислотой в концентрации 0,0001% до 0,001%, а также применение свечей преднизона, микофенолятмофетила, крема галобетазола пропионата и 0,03% топического биматопроста без улучшения. Спустя два года у пациентки  развилась универсальная алопеция (AU)  с полной потерей волос на голове, бровях, ресницах и волос на теле. В это время отмечается обострение атопического дерматита, что послужило поводом к назначению адалимумаба по 40 мг подкожно 1 раз в две недели.  В течение 2 недель от начала терапии адалимумабом возобновился рост волос на всех пострадавших участках кожи с полным восстановлением всех волос к 6 месяцу лечения. Текстура волос, плотность и цвет были идентичны первоначально имевшимся до развития АА волосам. Ремиссия поддерживалась на фоне продолжавшегося лечения  адалимумабом приблизительно в течении 1 года. Пациентка отмечала  выпадение волос в период между дозами, которое прекращалось после введения очередной дозы.  Развитие стафилококковой инфекции и вирусного менингита послужили причиной отмены адалимумаба. В течение 1 месяца после отмены адалимумаба у пациентки вновь развился рецидив  AU с потерей волос на голове, бровях и волос на теле. После возобновления лечения адалимумабом вновь наблюдалось полное отрастание волос на всех пострадавших участках в течение 1 года.

ОБСУЖДЕНИЕ

АА является распространенной формой иммуноопосредованной нерубцующейся потери волос. Основными формами АА являются очаговая, тотальная и наиболее тяжелая форма, универсальная. Общая частота АА в Соединенных Штатах составляет 20,2 случаев на 100 000, хотя заболеваемость тяжелыми формами AA (тотальной и универсальной) ниже и колеблется от 3,5% до 30% всех случаев.  АА может проявляться в любом возрасте, но в большинстве случаев наблюдается в возрасте до 20 лет. Частота не зависит от пола, расы / национальности или возраста.  АА нередко сопутствуют  различные аутоиммунные заболевания, наиболее частыми из которых являются аутоиммунные заболевания щитовидной железы и витилиго. 

АА обычно классифицируется на основе расположения и степени потери волос. Наиболее распространенным типом является неоднородный тип АА, который классически проявляется как бессимптомный, хорошо разграниченый, с гладкими, овальными, или круглыми участками нерубцующейся алопеции. Часто в очагах облысения наблюдаются волосы в форме восклицательного знака. Как правило, только 5% из ограниченных форм АА прогрессируют до тяжелых форм. 

До 50% пациентов с АА спонтанно выздоравливают в течение 1 года с или без лечения.  Однако полное выздоровление от АА без рецидива является редкостью, особенно при тяжелых формах облысения – тотальной и универсальной, при которых шанс полной ремиссии меньше 10%. Лечение АА часто затруднено и приводит к разочарованию в связи с отсутствием эффективных методов лечения. Терапия первой линии включает топические и внутриочаговые глюкокортикоиды и топическую иммунотерапию; различные варианты лечения второго ряда включают системные глюкокортикоиды, миноксидил, антралин, фототерапию, аналоги простагландинов, циклоспорин, сульфасалазин, метотрексат и азатиоприн.  Многие препараты, направленные против различных цитокинов, вовлеченных в патогенез заболевания, оцениваются в настоящее время. 

Точный патогенез АА остается неизвестным. Генетика, факторы окружающей среды, и стресс, как полагают, играют определенную роль.  Патология образцов у пациентов с активной болезнью показывает перифолликулярное воспаление и, в частности, перибульбарный лимфоцитарный инфильтрат. Считается, что CD4 + и CD8 + Т-клетки проникают в волосы и реагируют на аутоантигены волосяных луковиц, что приводит к воспалению и в конечном итоге потере волос. Многие другие факторы были вовлечены в процесс, в том числе презентация антигена, высвобождение цитокинов, цитотоксическая активность Т-клеток, и гибели клеток.  Роль ФНО в патогенезе АА менее ясна.

Фактор некроза опухоли является провоспалительным цитокином с множеством функций. Его действия были вовлечены в патогенез в частности аутоиммунных заболеваний.  Антагонисты фактора некроза опухоли были успешно использованы для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, псориаз, псориатический артрит и болезнь Крона. Фактор некроза опухоли не только участвует в опосредовании воспаления и иммунитета, но также активно участвует в пролиферации и дифференцировке клеток. Было показано, что он  подавляет рост волос в пробирке, и высокие уровни ФНО были обнаружены у больных с АА.  Установлено, что этанерцепт, ингибитор TNF, был неэффективным при лечении всех типов АА, а в отдельных случаях вызывал ухудшение АА.  Некоторые авторы полагают, что TNF может иметь защитную роль в потере волос. Несколько исследований предложили возможные механизмы парадоксального развития аутоиммунных заболеваний под воздействием ингибиторов ФНО. Положительный эффект антагонистов ФНО, как полагают, связан с плазмацитоидными дендритными клетками и продукцией интерферона (IFN). Фактор некроза опухоли регулирует продукцию и производство IFN. Интерфероны были вовлечены в патогенез многих аутоиммунных заболеваний, в том числе и АА.  Вполне возможно, что у предрасположенных лиц ингибиторы ФНО индуцируют продукцию IFN, что приводит к потере иммунной привилегии, что имеет важное значение в развитии АА. 

Те, пациенты у которых производится больше ФНО на клеточном уровне, естественно, могут быть предрасположены к развитию АА и могут достигнуть большого терапевтического эффекта при лечении анти-ФНО.

ВЫВОДЫ

Мы описали пациента, у которого универсальная алопеция была успешно пролечена адалимумабом. Когда пациент впервые начал лечение, она достигла замечательных результатов в течение нескольких недель с общим ростом волос по всему телу. Когда лечение было прекращено из-за различных инфекций, у пациента развился рецидив с потерей всех волос. С возобновлением лечения 1 год спустя, волосы вновь восстановились. Фактор некроза опухоли имеет несколько важных ролей в патогенезе АА и, взаимодействуя с другими цитокинами, в частности интерферонами, может быть ответственным за развитие АА у пациентов, получавших ингибиторы ФНО. Фармакогенетика и присущие каждому человеку особые физиологические уровни ФНО могут объяснить, почему ингибиторы ФНО у одних лиц вызвают АА, а у других, наоборот, оказывают эффект при лечении АА. Эти выводы требуют дальнейшего расследования.