Введение

Язвенные поражения половых органов (GUD) является распространенной и важной проблемой здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах.

Это установленный фактор риска заражения HIV-инфекцией из-за повышенного выделения HIV через поврежденный эпителий.

Из—за недостаточного лабораторного оснащения в развивающихся странах, включая Индию, большинство случаев диагностируется клинически - подход, чреватый высокой вероятностью ошибочного диагноза из-за значительной вариабельности и совпадения морфологических проявлений.

В результате большинство развивающихся стран в настоящее время применяют синдромальное лечение GUDs — подход, основанный главным образом на клинической картине GUDs, но нуждающийся в периодической валидации.

Этиология GUD различна в разных частях мира. Три патогена, которые чаще всего вызывают это состояние, включают вирус простого герпеса 1 (HSV-1) и HSV-2, бледную трепонему и гемофильную палочку Дюкрея [1, 2].

Этот обзор посвящен текущей ситуации, клиническим особенностям, лабораторной диагностике и ведению GUD.

Это служит руководством для семейных врачей и врачей первичной медико-санитарной помощи в отношении атипичных проявлений генитальных язв, эпидемиологических изменений, а также новых групп риска и соответствующих диагностических методик, которые следует использовать для своевременного ведения GUDs или направления в специализированные/вышестоящие центры, поскольку они являются первичным звеном.

Мы провели поиск литературы в PubMed и поисковой системе Google, используя термины “ genital ulcer disease”, “ epidemiology of genital ulcer disease” и “ clinical features of genital ulcer disease and atypical presentations”, и была выбрана соответствующая литература, чтобы представить текущие перспективы ведения GUD.

Этиологический фактор и передача инфекции

Генитальный герпес (GH): HSV-2 (в основном) и 1 являются возбудителями GH. Средний инкубационный период при первичной герпетической инфекции составляет 4 дня (от 2 до 12) после заражения [3].

После заражения HSV переходит в латентное состояние, за которым следует реактивация вируса и рецидивирующее местное поражение. Рецидивы при HSV-1 встречаются реже, чем при HSV-2, но частота передачи от матери ребенку выше.

Хотя традиционно HSV-2 считается причиной GH, HSV-1 в настоящее время ассоциируется с увеличением доли пациентов, особенно среди молодых женщин и мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (MSM) [5, 6, 7].

Было задокументировано заражение одного и того же анатомического участка как HSV-1, так и HSV-2.

Вероятность заражения выше у пациента с активным GH, но заражение может также произойти от инфицированного бессимптомного партнера из-за бессимптомного выделения вируса [8].

HSV-1 обычно вызывает оролабиальный герпес (герпетические язвы) и в основном передается при оральном контакте, но генитальная инфекция HSV-1 имеет тенденцию к росту из-за увеличения частоты орогенитальных контактов [9, 10].

Сифилис: Бледная трепонема очень заразна, частота проявлений в течение 30 дней после полового контакта с пациентом с сифилисом составляет от 16% до 30% [11].

Инкубационный период обычно составляет от 2 до 3 недель, но может варьироваться от 9 до 90 дней [12].

Он передается главным образом половым путем, а именно. вагинальный, аногенитальный и орогенитальный, но также может передаваться вертикально и редко через препараты крови и донорство органов.

Также сообщалось об экстрагенитальных сифилитических поражениях на пальцах и в полости носа медицинских работников, работников лабораторий и передаче инфекции через укус человека как при половых, так и неполовых контактах [13].

Шанкроид: Микротравмы эпидермиса во время полового акта могут привести к развитию инфекции H. ducreyi. Инкубационный период может составлять от 4 до 7 дней после незначительной травмы или микроэрозии [14].

Вероятность передачи инфекции H. ducreyi от инфицированного человека во время однократного полового контакта составляет от 0,3 до 0,35. По оценкам, инфицированные пациенты, не получившие лечения, остаются заразными в течение 45 дней [15].

Венерическая лимфогранулема (LGV): Серотипы Chlamydia trachomatis L1, L2 и L3 вызывают LGV [16]. Инкубационный период колеблется от 3 до 30 дней.

Степень заразности и резервуар заболевания точно не определены, но передача инфекции была приписана главным образом бессимптомным женщинам-носителям и популяции MSM [17].

Из Соединенных Штатов и европейских стран поступали сообщения о таких вариантах, как L2b, вызывающих проктит у MSM [18].

LGV может передаваться при незащищенном вагинальном, анальном или оральном половом контакте [17].

Цикл развития C. trachomatis чередуется между двумя формами: инфекционным элементарным тельцем (EB) и неинфекционной реплицирующейся формой, ретикулярным тельцем.

Процесс прикрепления элементарного тельца к клетке-хозяину является событием, наиболее важным для успешной передачи инфекции [17].

Донованоз: Вызываемый Klebsiella granulomatis (ранее известной как Calymmatobacterium granulomatis), является редкой причиной GUD. Считается, что в целом скорость передачи инфекции низкая.

Инкубационный период составляет около 50 дней [19, 20]. Это хроническое, прогрессирующее и вялотекущее бактериальное заболевание, передающееся половым путем, которое поражает кожу и слизистые оболочки гениталий и перигенитальной области у взрослых в возрасте от 20 до 40 лет [19].

Предрасполагающие факторы к развитию GUD

Ранний возраст начала половой жизни, партнеры с нелеченными GUDs, большое количество половых партнеров, сексуальные контакты с работниками коммерческого секс-бизнеса, перенесенные STIs, практика вагинального или анального секса без презерватива (особенно у MSM) и другие виды сексуального рискованного поведения (употребление наркотиков и групповой секс), необрезанные мужчины, травма или микроэрозии кожи или слизистой оболочки во время полового акта, посещение районов, где тот или иной вариант GUD является эндемичным, и низкий уровень образования являются предрасполагающими факторами для приобретения GUD [8, 20, 21, 22, 23, 24, 25].

Эпидемиология

GH: это самая распространенная причина GUD во всем мире. В 2016 году, по глобальным оценкам, у 187 миллионов человек (5,0% населения земного шара) в возрасте от 15 до 49 лет был по крайней мере один эпизод GUD, связанный с HSV, из них у 95% был GUD, связанный с HSV-2, и у 5% - с HSV-1. Бремя GUD, связанное с HSV, было самым высоким в африканском регионе и почти удваивалось у женщин по сравнению с мужчинами [26].

Ранее сообщалось, что HSV-2 в основном вызывает GH [27, 28, 29], но недавние исследования, проведенные в Индии Brijwal и соавт. [30] с использованием PCR в реальном времени, показали, что HSV-1 вызывает 25% GH.

Кроме того, в метааналитическом исследовании Хадра Л. и соавт. [31], которое включало опубликованные данные из азиатских стран, 19% случаев GH были вызваны HSV-1 (в отличие от HSV-2) и составили 6% случаев GUD.

Сифилис: Сифилис является второй по распространенности причиной GUD во многих частях мира, включая Индию [32]. Распространенность сифилиса резко снизилась в конце 1990-х годов в эндемичных странах.

Возможно, это связано с внедрением синдромального лечения STIs и влиянием смертности от AIDS на половые контакты и модель поведения. Но был замечен рост заболеваемости сифилисом, особенно среди MSM, после назначения антиретровирусной терапии (ART), вероятно, из-за изменения сексуальной сети и увеличения частоты половых контактов [11].

В целом, распространение сифилиса различается между странами с низким и средним уровнем дохода и странами с высоким уровнем дохода.

Страны СНГ, как правило, имеют более высокое бремя сифилиса при эндемичных показателях заболеваемости сифилисом среди населения в целом, а о самой высокой распространенности сообщается в африканском регионе.

Напротив, в странах с высоким уровнем дохода эпидемии сифилиса сосредоточены в определенных группах населения, таких как MSM, трансгендерные женщины и работники секс-бизнеса [11].

Шанкроид: когда-то это было самое распространенное заболевание, наблюдаемое в клиниках по борьбе с STD в Африке, Азии и Латинской Америке [33].

Во всем мире доля заболеваний, вызванных H. ducreyi, до 2000 года колебалась от 0,0% (Таиланд и Китай) до 69,0% (Южная Африка). Высокая доля (>40%) случаев инфицирования H. ducreyi была зарегистрирована в африканских странах.

Исследования, проведенные в Индии, Соединенных Штатах (во время локализованной вспышки), Ямайке, Доминиканской Республике и, включая 10 африканских стран, показали, что H. ducreyi является этиологическим агентом GUD в 20-40% случаев [34].

После 2000 года в большинстве стран сообщалось о низкой доле (<10%) H. ducreyi, вызывающей GUD [34]. Такое быстрое снижение заболеваемости мягким шанкром во многом было обусловлено широким использованием синдромального подхода в лечении STDs.

LGV: LGV является эндемичной во многих частях Африки, Юго-Восточной Азии, Латинской Америки и странах Карибского бассейна [35]. До 2003 года в Европе и Северной Америке регистрировались лишь единичные случаи заболевания.

Однако в 2003 году было зарегистрировано несколько случаев LGV-проктита среди MSM, сначала в Роттердаме, за которыми последовали сообщения из других стран Западной Европы, Северной Америки и Австралии.

LGV в настоящее время становится все более распространенным явлением в Северной Америке и Европе среди сообществ геев, бисексуалов и MSM. Эти эпидемии были вызваны почти исключительно сероваром L2b [36, 37].

В настоящее время о подобных тенденциях сообщается и в Индии [38]. Dhawan B и соавт. [39] сообщили о первом случае проктита в Индии, вызванного C. trachomatis, у пациента мужского пола бисексуальной ориентации.

После этого случая ректальная хламидийная инфекция была обнаружена у 30% и 53,3% MSM в двух различных исследованиях, проведенных в одном и том же центре [40, 41].

Из-за финансовых ограничений типирование изолятов провести не удалось. Тем не менее, экстраполированные данные указывают на признание ранее существовавшей негетеросексуальной ориентации среди индийского населения.

Донованоз: Эндемичные по донованозу районы находятся в тропических и субтропических странах, таких как Папуа-Новая Гвинея, Южная Африка, Индия, Индонезия, Австралия, страны Карибского бассейна, Аргентина, Французская Гвиана и Бразилия.

За последние два десятилетия распространенность донованоза значительно снизилась, и в настоящее время сообщается о меньшем количестве случаев даже в странах, где распространенность когда-то была высокой [42, 43].

В Индии донованоз был эндемичен вдоль восточного побережья (Орисса, Андхра-Прадеш и Тамилнад). Недавно за два года (2016-2017) было зарегистрировано шесть случаев заболевания в центральной Индии.

Вероятными причинами в этих случаях было рискованное сексуальное поведение во всех случаев, включая контакт с работниками коммерческого секса и половые контакты в анамнезе в эндемичных регионах [44].

Клинические особенности

GH: Генитальный HSV проявляется в виде болезненных локализованных скоплений эритематозных папул и везикул на гениталиях [рис. 1a и 1b] или перианальной области, причем первичный эпизод возникает в течение 4-7 дней после контакта.

Эти везикулярные поражения могут группироваться или образовывать эрозии в течение нескольких дней. При первичной инфекции у некоторых пациентов могут развиться регионарная лимфаденопатия, дизурия и системные симптомы.

Проявления могут повторяться во время стресса, болезни или менструации [45, 46].

Атипичные проявления генитального HSV включают трещины (вульвы, полового члена или перианальные), цистит, уретрит, выделения из влагалища без видимых поражений гениталий, локализованную рецидивирующую эритему, рецидивирующие боли в пояснице, а также поражения в нетипичных местах, таких как ягодицы и бедра [47].

Наблюдались такие осложнения, как асептический менингит, который может быть рецидивирующим (менингит Молларе), дисфункция вегетативной нервной системы и вторичные бактериальные или дрожжевые инфекции [46].

Сифилис: это системное заболевание, которое может поражать любой орган. Обычно заболевание представлено язвой на гениталиях, но проявления разнообразны.

Первичный сифилис характеризуется появлением папулы в месте проникновения бактерии, которая превращается в язву (твердый шанкр). Классически он проявляется одиночной, твердой, уплотненной, 0,5-2 см в диаметре, безболезненной язвой, обычно на головке полового члена у мужчин и вульве или шейке матки у женщин и ассоциируется с регионарной лимфаденопатией, которая обычно заживает самопроизвольно в течение 4-6 недель [48, 49].

Локализация и проявление этих язв иногда могут быть нетипичными, включая полость рта (в 30% случаев они передаются при орогенитальном контакте), прямую кишку или любое место, которым организм контактирует посредством кожи или слизистой оболочки.

Это может проявляться в виде множественных шанкров, болезненных папул или язв. Атипичные проявления возникают, особенно в контексте коинфекции HIV-1 [48, 49].

В недавнем отчете Rawre J. и соавт. [50] сообщалось о незаживающей одиночной болезненной язве на половых органах над большими половыми губами у HIV-позитивной пациентки [рис. 2].

При исследовании было обнаружено, что элемент был положительным как на бледную трепонему, так и на HSV-2, а при дальнейших исследованиях язвы была установлена коинфицирование цитомегаловирусом.

Более того, клинические проявления GUD у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как HIV-инфицированные пациенты или реципиенты трансплантата, могут протекать ускоренно с более выраженным проявлением.

Шанкроид: Инфекция H. ducreyi первоначально проявляется в виде нежной папулы, окруженной зоной эритемы. Папула становится пустулой и впоследствии разрывается через 2-3 дня, образуя неглубокую язву, которая болезненна и имеет хорошо очерченные границы с рваными и подрытыми краями [рис. 3].

При поскабливании язв могут наблюдаться гнойные выделения и кровотечение. При отсутствии антибактериальной терапии эти язвы могут сохраняться в течение недель или месяцев с медленным и неполным рассасыванием.

Поражения обычно локализуются на крайней плоти и уздечке у мужчин и вульве, шейке матки и перианальной области у женщин [14].

Поражения имеют отчётливую симптоматику и, следовательно, чаще регистрируются. Болезненный паховый лимфаденит является характерным признаком, наблюдаемым примерно у 50% пациентов с шанкроидом, в основном у мужчин.

При отсутствии лечения можно наблюдать образование бубонов, которые в конечном итоге могут вскрыться с выделением гноя [49].

Атипичные клинические проявления включают карликовые, фолликулярные, транзиторные разновидности и серпигинирующие язвы, гигантскую и фагеденическую формы [51].

Экстрагенитальный шанкроид встречается редко и может проявляться поражениями внутренней поверхности бедер, груди и пальцев [14]. Осложнения, связанные с шанкроидом, включают развитие свищевых ходов, вторичных по отношению к гнойному лимфадениту, и разрушение глубоких тканей половых органов в результате вторичной бактериальной инфекции или суперинфекции.

Образование рубцов и фимоз — это поздние осложнения, требующие обрезания [14, 51].

LGV: классически симптомы LGV делятся на три стадии. На первичной стадии появляется небольшая безболезненная папула или пустула, которая может разрушаться, образуя небольшую герпетиформную язву.

Обычно она заживает в течение 1 недели и часто остается незамеченной, но может проявляться и в виде твердого шанкра. Вторичная стадия начинается через 2-6 недель после первичного поражения.

Она характеризуется болезненной пахово-бедренной лимфаденопатией, которая часто бывает односторонней, твердой на ощупь и известна как бубоны.

Увеличение паховых узлов выше и бедренных узлов ниже паховой связки приводит к развитию “признака борозды” у некоторых пациентов. Могут сопровождаться конституциональными симптомами, такими как лихорадка, озноб, недомогание и т.д. [16, 18].

У MSM были зарегистрированы атипичные проявления, такие как аноректальный синдром, приводящий к воспалительным образованиям в прямой кишке и забрюшинном пространстве, имитирующий карциному, и редкие случаи орофарингеального LGV, поражающего шейные лимфатические узлы.

Другие редкие реактивные и септические проявления также описаны в исследованиях, например, реактивный артрит, поражение сердца и перигепатит [18, 52, 53].

Хронический лимфангит и последующая лимфатическая обструкция, вызванные LGV, могут привести к таким осложнениям, как регионарная лимфедема и генитальная слоновость [16, 18].

Сообщалось также о бесплодии, ректовагинальных свищах и стриктурах прямой кишки как о серьезных осложнениях третичного LGV [49].

Донованоз: В основном при донованозе описаны четыре типа поражений. Наиболее распространенным типом является язвенно-гранулематозный с красными, цвета мяса язвами, которые кровоточат при прикосновении.

Другие включают гипертрофический тип с приподнятыми неровными краями, некротический тип с язвой неприятного запаха, вызывающей разрушение тканей, и склеротический или рубцовый тип с фиброзной/рубцовой тканью [19].

Наиболее пораженными областями у мужчин являются венечная борозда, баланопрепуциальная область и задний проход. У женщин области, которые обычно поражаются, включают малые половые губы, влагалищные бороздки и, иногда, шейку матки и верхние отделы половых путей, где они могут имитировать карциному [44].

В 90% случаев поражаются гениталии, но паховая область может быть вовлечена в 10% случаев [19].

Экстрагенитальные проявления составляет 6% случаев, вызывая высыпания в нетипичных местах, таких как губы, десны, щеки, небо, глотка, шея, нос, гортань и грудная клетка.

Считается, что диссеминированный донованоз поражает кости и печень. Поскольку язва легко кровоточит, риск сопутствующей HIV-инфекции также повышается [19, 43].

Лабораторная диагностика GUD

Диагноз GUD основывается на наличии кожно-слизистых язв, поражающих гениталии, промежность или задний проход. Диагностика причины генитальных язв основана на сочетании данных анамнеза, физикального обследования и лабораторных данных.

На рисунках 4a и 4b показан диагностический алгоритм при GUD.

Лечение GUD

Для лечения GUD синдромальный подход используется во многих развивающихся странах, включая Индию. Семь предварительно упакованных наборов с цветовой маркировкой для лечения инфекций, передаваемых половым путем, включая наборы для лечения инфекций репродуктивных путей, предлагаются в рамках Национальной программы борьбы с AIDS-IV и закупаются Национальной организацией по борьбе с AIDS /Государственным обществом по борьбе с AIDS.

Лечение GUD, вызванных отдельными этиологическими агентами

GH: Системные противовирусные препараты (ацикловир, валацикловир и фамцикловир) могут частично облегчить симптомы и ускорить выздоровление при использовании для лечения первичных клинических и рецидивных эпизодов или в качестве ежедневной супрессивной терапии.

Но эти препараты не уничтожают латентный вирус и не влияют на риск, частоту или тяжесть рецидивов после отмены препарата [54].

Сифилис: Препаратом выбора при сифилисе на всех стадиях заболевания является пенициллин G.

Для взрослых с первичным, вторичным или ранним скрытым сифилисом продолжительностью менее 1 года рекомендуемая схема приема бензатинпенициллина G составляет 2,4 млн ЕД внутримышечно в однократной дозе.

Для взрослых с поздним скрытым сифилисом рекомендуемая доза составляет 2,4 миллиона единиц внутримышечно один раз в неделю в течение 3 недель подряд [54].

Шанкроид: Рекомендуемая CDC схема лечения шанкроида - азитромицин по 1 г перорально в однократной дозе, или цефтриаксон по 250 мг внутримышечно в однократной дозе, или ципрофлоксацин по 500 мг перорально два раза в день в течение 3 дней, или эритромицин 500 мг перорально три раза в день в течение 7 дней. Азитромицин и цефтриаксон обладают преимуществом однократного применения [54].

Донованоз: Рекомендуемая схема приема: азитромицин по 1 г перорально один раз в неделю или по 500 мг ежедневно в течение как минимум 3 недель и до полного заживления всех поражений.

Альтернативные схемы лечения: доксициклин по 100 мг перорально два раза в день в течение как минимум 3 недель и до полного заживления всех поражений или также можно использовать ципрофлоксацин/эритромициновую основу/триметоприм-сульфаметоксазол [54].

LGV: Рекомендуемая схема приема: доксициклин по 100 мг перорально два раза в день в течение 21 дня.

Альтернативной схемой является прием эритромицина на основе 500 мг перорально четыре раза в день в течение 21 дня. Если у пациента обнаруживаются бубоны, может потребоваться аспирация, разрез и дренирование [49, 54].

Вывод

HSV-2 считается ведущей причиной этого заболевания во всем мире. Хотя известно, что HSV-1 вызывает главным образом оролабиальные поражения, все чаще замечается, что он также вызывает GUD.

Распространенность других возбудителей варьирует в зависимости от географического региона.

После внедрения ART наблюдался рост заболеваемости сифилисом в группах рискованного сексуального поведения, главным образом в сообществе MSM.

Принимая во внимание, что шанкроид стал чрезвычайно редким заболеванием в развитых странах и лишь изредка регистрируется в развивающихся странах, вероятно, из-за синдромального лечения STIs.

Из-за частых атипичных проявлений и смешанных инфекций точный клинический диагноз GUD очень сложен. Успешное ведение GUD зависит от точного диагноза, подтвержденного, по возможности, проведением соответствующих лабораторных тестов.

Существует необходимость в использовании чувствительных и надежных молекулярных методов, чтобы предотвратить недостаточную диагностику этиологических агентов GUD и сформулировать рекомендации по ведению GUD.