1.     введение

Зуд (или pruritus) — это неприятное ощущение, вызывающее потребность в расчёсах, что снижает качество жизни (QOL) пациентов [1]. Гистамин является одним из основных медиаторов зуда и используется в качестве основной мишени в противозудной терапии. Однако антигистаминные препараты часто неэффективны у пациентов с хроническим зудом [2, 3, 4]. Хронический зуд, при котором антигистаминные препараты неэффективны, является распространенным симптомом кожных заболеваний, таких как атопический дерматит (AD), псориаз и узловатая почесуха. Стойкий зуд также затрагивает некоторых пациентов с системными заболеваниями, включая заболевания почек [5], печёночный холестаз [6] и заболевания кишечника [7]. Отсутствие реакции на высокоэффективные антигистаминные препараты различных типов у пациентов с хроническим зудом предполагает участие других медиаторов.

Было показано, что агонисты κ-опиоидных рецепторов (KOR) (например, налфурафин) подавляют зуд у пациентов с хронической почечной недостаточностью и у пациентов с холестазом [8]. Однако налфурафин связан с развитием побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (CNS) [9], и поэтому его назначают с осторожностью. Было показано, что Дупилумаб, моноклональное антитело, которое специфически связывается с субъединицей общей альфа-цепи рецепторов интерлейкина (IL)-4 и IL-13, улучшает клинические показатели, включая ослабление зуда при AD [10]. Однако приобретение биологических препаратов обходится пациентам дорого, поэтому некоторые пациенты могут ограничить или прекратить их использование. Также было предложено использовать ингибиторы JAK для эффективного уменьшения зуда. Однако они также связаны с побочными эффектами, такими как развитие инфекции [11, 12, 13]. Хотя смягчающие средства также частично регулируют плотность расположения внутриэпидермальных нервных волокон, они оказывают скорее профилактический, чем терапевтический эффект. Следовательно, необходимо бороться с зудом с многогранным подходом посредством разработки новых методов лечения и расширения показаний применения различных препаратов.

В этом обзоре мы обобщаем альтернативные варианты лечения хронического зуда, включая антидепрессанты, антиневралгические препараты, циклоспорин А, антибиотики, кротамитон, ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), фитопрепараты, фототерапию и иглоукалывание (таблица 1). Этот обзор может послужить информацией для врачей, ищущих варианты лечения пациентов, не реагирующих на основные методы лечения зуда, такие как агонисты KOR, биологические препараты и ингибиторы JAK.

Таблица 1. Терапевтические методы лечения неприятного зуда.

Категория

Терапевтические методы

Механизмы действия

Пероральная терапия

Антидепрессанты • SSRIs (пароксетин, флувоксамин и Сертралин), NaSSA (миртазапин)

Ингибирует обратный захват серотонина.

Активирует нисходящее торможение в CNS.

Анальгетики • Прегабалин, Мирогабалин, Нейротропин

Прегабалин может ингибировать приток кальция и высвобождение нейромедиаторов, таких как глутамат.

Мирогабалин может ингибировать приток кальция в периферическую нервную систему и подавлять высвобождение нейромедиатора.

Нейротропин ингибирует высвобождение нейропептидов и снижает плотность IENF.

Ингибитор кальциневрина • Циклоспорин А

Активирует Т-клетки и подавляет инфильтрацию иммунными клетками.

Подавляет высвобождение воспалительных цитокинов.

Уменьшает плотность IENF.

Подавляет экспрессию рецептора медиатора зуда.

Антибиотики • Рокситромицин, Кларитромицин, миномицин

Противовоспалительный эффект.

Иммуномодуляция

Миномицин подавляет микроглию.

Ингибитор PDE4 • Апремиласт

Неизвестно

Растительные лекарственные средства • Йокукансан (YKS), Сяо-Фэн-Сан, Пэй Ту Цин Синь (PTQX) и отвар Хуанлянь Цзеду (HLJDT), экстракт листьев Rhamnus davurica (LERD), травы спироделы (SH), костянки, Cnidium monnieri и Унсей-ин

YKS и PTQX ингибируют инфильтрацию иммунными клетками.

HLJDT регулирует функции DC.

LERD ингибирует путь Fyn/Syk в тучных клетках.

SH модулирует активацию Orai1 и TPRV4 и ингибирует дегрануляцию тучных клеток.

Osthole ингибирует активацию TRPV1.

Unsei-in ингибирует экспрессию NO-синтазы.

Местные лекарственные средства

Антидепрессанты • SNRI (Милнаципран)

Ингибирует обратный захват серотонина.

Активирует нисходящую тормозную систему в CNS.

Антибиотики • Джозамицин

Ингибирует колонизацию золотистым стафилококком.

Ингибирует дифференцировку клеток Th2.

⇒подавляет выработку IL-31.

Кротамитон

Ингибирует действие TRPV1, TRPA1 и TRPV4 на нервы.

Ингибиторы PDE4 • OPA-15406, crisaborole, and E6005

Крисаборол модулирует эпидермальную гиперплазию/пролиферацию и транскрипционные профили Th2 и Th17/Th22.

E6005 повышает активность cAMP.

Ботулинический токсин типа А

Блокирует высвобождение ацетилхолина и нейромедиаторов из пресинаптических пузырьков путем деактивации белков SNARE.

Ингибирует дегрануляцию тучных клеток.

Нормализует экспрессию факторов роста нервов

⇒уменьшает плотность IENF.

Фототерапия

PUVA и NB-UVB

Нормализует экспрессию факторов роста нервов.

⇒уменьшает плотность IENF.

Эксимерные лампы

Уменьшает плотность IENF.

Иглоукалывание

Воздействие на LI11 блокирует 5-HT2R и 5-HT7R.

Воздействие на LI11, PC6, HT7, SP10, ST36 и HT3 уменьшает реакции в скорлупе, pMCC.

Воздействие на LI4 и LI11 подавляет экспрессию GRPR посредством активации KOR.

Воздействие на LI11 и SP10 ингибирует путь TLR2/4-MyD88-NF-κB.

Воздействие на LI4 и LI11 подавляет активацию микроглии.

2.     Фармакотерапевтические варианты лечения зуда

2.1.         Антидепрессанты

Антидепрессанты включают трициклические, тетрациклические препараты и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIS). Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ), который вырабатывается тучными клетками, базофилами и тромбоцитами, играет роль в возникновении зуда транзиторный рецепторный потенциал ваниллоид 4 (TRPV4)-зависимым путём через 5-НТ рецептор. Были исследованы противозудные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs). SSRIs более безопасны, чем трициклические препараты, и в настоящее время являются наиболее широко используемыми антидепрессантами [14, 15, 16]. Сообщалось, что пароксетин (торговые названия включают, в частности, Aropax (GlaxoSmithKline, Лондон, Великобритания), SSRI, оказывает противозудное действие у онкологических больных и при зуде, связанном с истинным эритроцитозом и психогенными заболеваниями [17, 18, 19]. Было также показано, что пароксетин и флувоксамин (Neuraxpharm, Лангенфельд, Германия) подавляют зуд у пациентов с тяжелым хроническим течением [20]. У педиатрических пациентов с зудом, вызванным холестазом, сертралин (Zoloft; Pfizer, Нью-Йорк, США) ослаблял зуд и улучшал качество сна [21].

Предыдущее исследование продемонстрировало, что миртазапин (Remeron; Organon, Нью-Джерси, США), норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (NaSSA), значительно ослаблял зуд при хронической зуде, связанном с опухолью, и при ночном зуде без депрессии [22].

Интратекальное введение милнаципрана (Sigma, Сент-Луис, Миссури, США), SNRI, подавляло серотонин-индуцированный зуд у мышей [23]. Следовательно, антидепрессанты, такие как SSRIs, SNRIs и NaSSAs, могут быть эффективны при стойком зуде, ингибируя обратный захват медиатора зуда серотонина; однако их противозудные механизмы еще подробно не выяснены. Серотонин связывается с серотониновыми рецепторами на сенсорных нервных волокнах, которые экспрессируют TRPV4, вызывая зуд. Однако эндогенный анальгетический механизм проявляется путем активации нисходящего торможения в CNS. Аналогичный ингибирующий механизм может также уменьшать зуд [24].

Однако антидепрессанты не применяются off-label, и для их терапевтического эффекта требуется много времени, и необходимо учитывать риск побочных эффектов (симптомы со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота; психиатрические симптомы, включая беспокойство; угнетение CNS; глазные симптомы, такие как сухость глаз и воспаление; и кожные симптомы) [25, 26, 27, 28].

2.2.         Антиконвульсанты

Общей чертой кожных заболеваний, сопровождающихся хроническим зудом, является нарушение барьерной функции кожи. Кожный барьер предотвращает проникновение инородных веществ и испарение воды; однако, когда он нарушается под воздействием факторов окружающей среды или генетических факторов, чувствительные нервные волокна проникают в эпидермис, вызывая повышенную чувствительность [29]. Считается, что нейропатический зуд связан с механизмом, аналогичным механизму нейропатической боли, который включает гиперчувствительность периферических сенсорных нервов и снижение способности подавлять приток ионов кальция и нейромедиаторов, таких как вещество P (SP) и кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP), высвобождающийся в интернейронах, ответственных за передачу импульса зуда в дорсальных рогах спинного мозга [30]. Следовательно, прегабалин, который эффективен против нейропатической боли, также является эффективным средством для лечения нейропатического зуда [30]. Ранее было показано, что прегабалин (Lyrica; Pfizer) подавляет зуд у пациентов с уремией, раком, эритроцитозом, узловатым пруриго и после ожогов [31]. Было высказано предположение, что он оказывает обезболивающее действие на CNS путем ингибирования притока кальция и рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) посредством связывания с субъединицей α2δ, которая играет вспомогательную роль в функционировании потенциал-зависимых кальциевых каналов, и путем подавления высвобождения нейромедиаторов, таких как норадреналин, глутамат, глицин, γ-аминомасляная кислота (GABA), SP, CGRP и ацетилхолин [32, 33, 34]. Таким образом, предполагается, что прегабалин ингибирует высвобождение нейромедиаторов и оказывает противозудное действие в CNS путем ингибирования притока кальция и NMDA-рецепторов посредством связывания с α2δ-субъединицей.

С другой стороны, было обнаружено, что мирогабалин (Tarlige; Daiichi Sankyo Co., Ltd., Токио, Япония) ингибирует приток кальция в периферическую нервную систему и подавляет высвобождение нейромедиаторов, что приводит к обезболиванию [35]. Следовательно, мирогабалин может быть эффективен при периферическом зуде. Однако эти антинейралгические препараты не рекомендуются для лечения зуда, и их применение необходимо разъяснять пациентам.

Нейротропин (NTP, Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd., Осака, Япония), небелковый экстракт, выделенный из воспаленной кожи кроликов, инфицированных вирусом осповакцины, широко используется в Японии и Китае для лечения различных хронических болевых состояний. Ранее мы сообщали о противозудных эффектах NTP после его внутрибрюшинного введения на мышиных моделях AD и в контрольной группе [36]. Противозудный механизм был связан с подавлением нейрогенного воспаления посредством ингибирования высвобождения SP из нервных окончаний и снижением гиперчувствительности к зуду путем предотвращения роста внутриэпидермальных нервных волокон (IENF) [37, 38] (рис. 1).

2.3.         Циклоспорин А

Циклоспорин А (CsA, Neoral; Novartis, Базель, Швейцария), ингибитор кальциневрина, является иммунодепрессантом, который широко используется при лечении воспалительных заболеваний. Была продемонстрирована его эффективность против симптомов AD, включая зуд, и он был одобрен для лечения AD [39].

Предыдущие исследования показали, что уровни экспрессии mRNA рецептора IL-31 A (IL-31RA) и рецептора NK-1 (NK-1R) в дорсальном корешковом ганглии (DRG) мышей с AD значительно повышены по сравнению с DRG контрольных мышей, и что эти повышения значительно подавляются воздействием CsA. Кроме того, CsA способствовал уменьшению толщины эпидермиса и инфильтрации иммунных клеток, таких как IL-31+ клетки, CD4+ Т-клетки, тучные клетки и эозинофилы, а также пролиферации IENF [40] (рис. 2).

Степень поражения кожи и уровни IL-31 в крови были значительно повышены у пациентов с AD и положительно коррелировали с оценками по шкале тяжести AD (SCORAD), в то время как CsA снижал уровни IL-31 в крови, что коррелировало со снижением тяжести заболевания и ослаблением зуда [41].

CsA эффективно снижал тяжесть заболевания, ослаблял зуд и улучшал качество жизни у пациентов с псориазом [42]. Основываясь на этих результатах, CsA может эффективно уменьшать зуд и воспаление не только при AD, но и при псориазе. Однако дозировка CsA может быть ограничена у пациентов с поражением печени или почек, которые принимают колхицин.

2.4.         Антибиотики

При AD был обнаружен аномальный состав видов бактерий, называемый дисбиозом, и была обнаружен золотистый стафилококк (S. aureus) [43]. Было показано, что колонизация S. aureus ускоряет дифференцировку Th2-клеток при AD [44]. Известно, что макролидные противомикробные препараты проявляют не только антибактериальную активность, но и противовоспалительную и иммуномодулирующую активность и, как предполагается, эффективны при различных кожных заболеваниях. В недавнем исследовании сообщалось, что нанесение мази, содержащей джозамицин (Adipogen, Liestal, Швейцария), на кожу мышей с AD ослабляло проявления дерматита, уменьшало количество S. aureus за счет ингибирования колонизации S. aureus и дифференцировки Th2-клеток, подавляло экспрессию IL-31 и подавляло кожный зуд [45]. Кроме того, рокситромицин (Rulid, Sanofi, Париж, Франция) и кларитромицин (торговая марка Biaxin, (Abbott Laboratories, Иллинойс, США), среди прочих) уменьшали зуд у пациентов с AD, резистентных к антигистаминным препаратам, а также у пациентов с псориазом и хроническим зудом [46].

Сигналы зуда, генерируемые в коже, возбуждают первичные сенсорные нервные волокна, которые передают сигналы в головной мозг через нейроны дорсальных рогов спинного мозга [47]. Ранее мы продемонстрировали, что количество микроглии, типа глиальных клеток, было увеличено в спинном мозге мышей с AD. Кроме того, интратекальное введение миноциклина (миномицин; Pfizer, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США), ингибитора активации микроглии, мышам с AD подавляло зуд и ослабляло дерматит [48]. Эти данные свидетельствуют о том, что микроглия в дорсальном роге спинного мозга участвует в возникновении хронического зуда и, может быть, одной из терапевтических мишеней при упорном зуде (рис. 3). Однако эти антибиотики не рекомендованы для лечения зуда.

2.5.         Кротамитон

Кротамитон — это лекарственный препарат, который применяется наружно как противозудное, а также противоскабиозное средство. Было показано, что Кротамитон (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Осака, Япония) эффективен против гистамина, серотонина, SLIGRL-NH2 (агонист рецептора, активируемого протеазой (PAR) 2), а также вызванного хлорохином зуда и реакций DRG [49, 50]. Кроме того, он подавлял реакцию нейронов DRG на гистамин, хлорохин и GSK1016790A, TRPV4- селективный агонист [50, 51]. Следовательно, кротамитон подавляет PAR2, TRPV1, TRP анкирин (A)1 и TRPV4-опосредованный зуд [52].

2.6.         Ингибиторы PDE4

PDE4, который катализирует превращение циклического аденозин 3',5'-монофосфата (cAMP) в 5'-AMP, играет критическую роль в патогенезе воспалительных заболеваний [53]. Мазь OPA-15406 (Дифамиласт, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Токио, Япония), ингибитор PDE4, улучшала симптомы AD, включая зуд, у детей и взрослых пациентов с AD [54, 55, 56]. Апремиласт (торговая марка Otezla (Amgen, Калифорния, США) и другие) ослаблял симптомы AD, гнойного гидраденита и псориаза, включая зуд [57, 58, 59, 60, 61, 62, 63]. Кроме того, зуд и другие симптомы при AD были значительно уменьшины мазью с крисаборолом (Eucrisa, Pfizer, Нью-Йорк, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США) [64, 65, 66, 67, 68]. Предыдущее исследование продемонстрировало, что крисаборол ослабляет симптомы AD, модулируя эпидермальную гиперплазию/пролиферацию и транскрипционные профили Th2 и Th17/Th22 при поражениях AD [66]. E6005 (Roivant Sciences Ltd., Базель, Швейцария) также подавлял симптомы, включая зуд, у мышей-моделей AD и пациентов с AD, а также симптомы, индуцированные SLIGRL-NH2 [53, 69, 70]. Экспрессия cAMP повышалась в коже и DRG, обработанных E6005. Кроме того, индуцированные капсаицином реакции DRG-нейронов ингибировались E6005, а также стимулятором активности cAMP, форсколином. Кроме того, SLIGRL-NH2-индуцированные ответы DRG-нейронов подавлялись E6005 и 8-бром-cAMP, аналогом cAMP. Основываясь на этих результатах, E6005 может повышать уровень cAMP и подавлять зуд с помощью PAR2 [53,71]. Существуют различные типы ингибиторов PDE4, и необходимы дальнейшие исследования для изучения механизмов их действия и потенциального применения для лечения заболеваний. Было показано, что OPA-15406 улучшает симптомы AD, и его применение в ряде стран покрывается медицинской страховкой [72], которая действует при вульгарном псориазе и псориатическом артрите.

2.7.         Ботулинический токсин А

Было продемонстрировано, что ацетилхолин опосредует зуд при AD. Ботулинический токсин типа А (BT-A) блокирует высвобождение ацетилхолина и многих других нейромедиаторов из пресинаптических пузырьков путем дезактивации рецепторов растворимых белков прикрепления к N-этилмалеимидному фактору (SNARE). BT-A (торговое название Botox (KC Pharmaceuticals, Помона, Калифорния, США)) облегчал зуд у пациентов с такими состояниями, как хронический простой лишай (LSC), брахиорадиальный зуд, инверсный псориаз, послеожоговый зуд, красный плоский лишай, гипертрофический красный плоский лишай и постгерпетическая невралгия [73, 74, 75]. Кроме того, после лечения наблюдалось статистически значимое снижение как показателей тяжести индексу тяжести и распространённости экземы (EASI) в случаях LSC, так и показателей индекса тяжести псориаза (PASI) в случаях инверсного псориаза [75]. У пациентов с болезнью Фокса–Фордайса лечение BT-A значительно облегчало не только зуд, но и гипергидроз [76]. BT-A ингибировал дегрануляцию тучных клеток и подавлял гистаминергический зуд [77, 78]. Более того, BT-A также ингибировал независимый от тучных клеток зуд, индуцированный хлорохином [78]. Ацетонид триамцинолона (TAC) широко используется для лечения патологических рубцов, но зуд в рубцах был значительно меньше при использовании TAC в сочетании с BT-A, чем при использовании только TAC. У крыс послеожоговый зуд был уменьшен нанесением TAC, BT-A и TAC/BT-A. Лечение TAC/BT-A значительно снижало плотность IENF в ожоговых поражениях по сравнению с необработанными ожоговыми поражениями и снижало экспрессию фактора роста нервов (NGF) и TRPV1 [79].

Из вышеизложенного мы можем сделать вывод, что BT-A эффективен как для лечения гистаминергического, так и негистаминергического зуда.

2.8.         Лекарственные средства растительного происхождения

Растительные лекарственные средства издавна использовались в качестве противозудных средств. Бьякко-ка-ниндзин (Точимото Тенкайдо, Осака, Япония), лакричный гель, Йокукансан (YKS; Tsumura & Co., Токио, Япония), Сяо-Фенг-Сан (фармацевтическая компания Sheng Chang, Тайбэй, Тайвань), Пей Ту Цин Синь (PTQX; Jiangyin Tian Jiang Pharmaceutical Co., Ltd., Цзяньинь, Китай) и отвар Хуанлянь Цзеду (HLJDT), как известно, эффективны при зуде при AD [80, 81, 82, 83, 84, 85].

Было показано, что YKS ингибирует инфильтрацию иммунными клетками, такими как тучные клетки и эозинофилы, и ослабляет зуд на мышиной модели AD. Более того, уровень кортикостерона в сыворотке крови был снижен в исследованиях на мышиной модели AD [82]. PTQX ингибировал инфильтрацию тучными клетками в области поражённой кожи на мышиной модели AD, подавляя дерматит и зуд и снижая уровни IgE в сыворотке крови. Кроме того, было обнаружено, что дифференцировка CD4+IL-4+ Т-клеток и инфильтрация регуляторными Т-клетками (Treg) ингибируются, что позволяет предположить, что PTQX регулирует дифференцировку Т-клеток и баланс Th17/Treg [84]. У мышей модели AD, получавших HLJDT, наблюдалось улучшение течения дерматита, снижение выработки цитокинов и снижение экспрессии молекул, необходимых дендритным клеткам (DC) для активации Т-клеток, таких как ко-стимулирующие молекулы. В совокупности эти данные указывают на то, что HLJDT подавляет воспаление и зуд, регулируя функции DC [85].

Сообщалось, что экстракт листьев Rhamnus davurica (LERD), который используется для лечения зуда, ингибирует путь Fyn/Syk в тучных клетках, что позволяет предположить, что он подавляет аллергическую активность, включая зуд [86]. Spirodelae Herba (SH; Medicinal Materials Company, Ульсан, Корея), который является эффективным средством для лечения зуда при AD, улучшал течение AD, модулируя активацию кальциевых ионных каналов Orai1 и TPRV4 и ингибируя дегрануляцию тучных клеток [87].

При зуде, не вызванном AD, Osthole (Sigma-Aldrich Corp., Сент-Луис, Миссури, США), активный кумарин, выделенный из Cnidium monnieri (L.) Cusson, подавлял вызванный гистамином зуд путем ингибирования активации TRPV1 [88].

Cnidium monnieri (Cnidii Fructus; Tochimoto Tenkaido Co., Ltd., Осака, Япония) и Unsei-in (Канебо, Токио, Япония) также эффективны при зуде, вызванном SP. Оксид азота (NO) усиливал SP-индуцированный зуд, а Unsei-in уменьшал SP-индуцированный зуд за счет подавления экспрессии NO-синтазы в пораженной коже [89, 90].

Таким образом, фитопрепараты являются эффективными средствами лечения не только AD, но и различных видов зуда.

3.     Другие способы лечения зуда

3.1.         Фототерапия

УФ-терапия (UV), такая как ПУВА-терапия (PUVA), узкополосная фототерапия спектра B (NB-UVB) и эксимерные лампы, являются эффективными методами лечения хронического зуда у пациентов с AD и псориазом [91, 92, 93]. В рекомендациях по AD фототерапия указана в качестве средства лечения пациентов, которые не реагируют на топические стероиды, увлажняющие кремы местного применения, ингибиторы кальциневрина и другие методы лечения и не поддаются контролю [94].

NB-UVB — это устройство с диапазоном облучения, сосредоточенным на 311 нм, которое устраняет вредные длины волн, присутствующие в UVB, и является высокоэффективным средством лечения, в то время как эксимерные лампы — это локальные устройства, генерирующие лучи с длиной волны 308 нм. UVA (320-400 нм) подразделяется на UVA2 (320-340 нм) и UVA1 (340-400 нм); при PUVA спектр соответствует UVA1. Лучи UVA проникают глубже, чем UVB, в то время как UVB легче поглощается DNA, чем UVA [95].

Ранее мы продемонстрировали, что PUVA-терапия оказывает противозудное действие, устраняя гиперплазию IENFs у пациентов с AD и на модели сухой кожи. Кроме того, экспрессия фактора роста нервов (NGF) была снижена в группе, получавшей PUVA, тогда как экспрессия семафорина 3A (Sema3A), была значительно повышена в коже пациентов с AD и незначительно повышена в коже мышей-моделей с сухой кожей [96, 97]. На мышиной модели сухой кожи терапия NB-UVB оказывала более мощное подавляющее действие на IENFs, чем PUVA, значительно снижая экспрессию NGF и значительно повышая экспрессию Sema3A в эпидермисе [97]. Эксимерные лампы подавляли зуд более эффективно, чем NB-UVB на мышиной модели AD, подавляя IENFs, количество которых было увеличено при сухой коже [97, 98]. В отличие от NB-UVB и PUVA, терапия эксимерными лампами непосредственно воздействовала на IENFs, не изменяя экспрессию молекулярных структур, индуцирующих аксоны, и индуцировала нейродегенерацию, приводящую к исчезновению IENFs [98]. Эти данные свидетельствуют о том, что PUVA и NB-UVB подавляют зуд, нормализуя баланс экспрессии молекул, индуцирующих аксоны в эпидермальных кератиноцитах, тогда как эксимерные лампы воздействуют непосредственно на нервные волокна, подавляя зуд (рис. 4).

Таким образом, фототерапия эффективна при лечении зуда, в то время как PUVA-терапия требует применение псоралена, как описано выше, и сообщалось, что длительная PUVA-терапия увеличивает риск канцерогенеза кожи [99, 100]. Терапия NB-UVB существенно не увеличивает риск развития рака кожи, но ее необходимо избегать пациентам с фоточувствительностью [100].

3.2.         Иглоукалывание

Иглоукалывание используется для лечения зуда. Симптомы, включая зуд, снижались иглоукалыванием у животных и пациентов с AD [101, 102, 103, 104, 105, 106, 107] и у пациентов с уремическим зудом [108, 109].

Ранее сообщалось, что противозудный механизм лечения AD иглоукалыванием в LI11 опосредован динорфином в спинном мозге и блокадой рецепторов 5-HT2 (R) и 5-HT7R для подавления зуда, опосредованного серотонином [101, 107]. Также было показано, что лечение иглоукалыванием в LI11, PC6, HT7, SP10, ST36 и область уха эффективно при зуде, вызванном гистамином, как в терапевтическом, так и в профилактическом отношении [110, 111, 112]. Исследования мозга, показали, что сниженная реакция в мозжечке, области активации, вызываемой зудом, и части срединно-поясной коры (pMCC) были вовлечены в эффекты иглоукалывания в LI11, PC6, HT7, SP10, ST36 и HT3 в уменьшении зуда [106, 112].

Зуд на мышиной модели сухой кожи, вызванный обработкой ацетоном/диэтиловым эфиром и водой, также подавлялся иглоукалыванием в точках LI4 и LI11. В этой модели зуд подавлялся путем подавления экспрессии рецептора гастрин-рилизинг-пептида (GRPR) посредством активации KOR в дорсальных рогах спинного мозга [113].

В предыдущем исследовании сообщалось, что вызванный морфином зуд уменьшался с помощью иглоукалывания в LI11 и SP10 через Toll-подобный рецептор (TLR) 2/4-миелоидный фактор дифференцировки (MyD) 88-NF-κB пути спинного мозга [114]. Более того, зуд, вызванный одной из вторичных желчных кислот, дезоксихолевой кислотой, был уменьшен иглоукалыванием в LI4 и LI11 путем подавления активации микроглии [115]. Таким образом, акупунктурная терапия эффективна для лечения зуда, вызванного различными факторами.

4.     Обсуждение

Зуд (pruritus) — это система самозащиты от внешних инородных факторов и реакция, которая предупреждает весь организм, включая кожу, о различных нарушениях. Гистамин является одним из основных медиаторов зуда, но недавние исследования выявили гистамин-зависимые и гистамин-независимые пути передачи зуда. Другие системы, включая протеазы, нейропептиды, цитокины и опиоиды, а также родственные им рецепторы, такие как терморецепторы, PARs, связанные с Mas рецепторы, связанные с G-белком (Mrgprs) и опиоидные рецепторы, вовлечены в гистамин-независимый путь зуда. Ощущение зуда возникает в результате связывания веществ, вызывающих зуд, со специфическими рецепторами на периферических сенсорных афферентах, таких как немиелинизированные афференты С-волокон и миелинизированные афференты Aδ-волокон. Эта возбуждающая информация от сенсорных нервных волокон передает сигналы зуда различными нейромедиаторами вторичным нейронам, распределенным в дорсальных рогах спинного мозга. Информация из спинного мозга проходит через таламус и заднюю теменную кору и в конечном счете обрабатывается во многих областях головного мозга [47, 116, 117]. Многие виды медиаторов, рецепторов и каналов участвуют в передаче сигналов о зуде между нервной системой кожи, клетками кожи и центральной нервной системой, включая Mrgprs, TLR, цитокины и TRP-каналы [47]. Следовательно, нам необходимо проводить лечение с учетом данной патологии, а рекомендации по лечению хронического зуда еще не разработаны.

Из методов лечения зуда, описанных в этом обзоре, ни один не покрывается страховкой, за исключением CsA, OPA-15406 и фототерапии. Однако страховое покрытие заболеваний, описанных в этом обзоре, имеет ограничения с глобальной точки зрения. Более того, NTP в настоящее время доступны только в Японии и Китае. Кроме того, смягчающие средства также обладают определенным терапевтическим эффектом, но пациенты часто считают применение мазей затратным по времени, что может снизить комплаентность [118]. В свете вышеизложенного, даже при использовании представленных здесь методов лечения, местное медикаментозное лечение должно проводиться с учетом применения пациентом местных препаратов. Поэтому также важно предоставить пациентам рекомендации по методам лечения.

5.     Выводы

В этом обзоре обобщены противозудные эффекты и механизмы действия вариантов лечения зуда, таких как антидепрессанты, антиневралгические средства, циклоспорин, антибиотики, кротамитон, ингибиторы PDE4, ботулинический токсин типа А, фитотерапия, фототерапия и иглоукалывание. Зуд является таким же или даже более неприятным ощущением, чем боль, и значительно снижает качество жизни пациентов. Недавние успехи были достигнуты в установлении объективных оценок зуда и разработке моделей на животных, а также в выяснении молекулярных и клеточных механизмов, лежащих в основе зуда. В будущем противозудные механизмы применяемых здесь методов лечения и новых средств будут изучены благодаря развитию двусторонних клинических и фундаментальных медицинских исследований.