Введение

Акне, может быть, одна из наиболее распространенных патологий, которую призваны лечить дерматологи, но, тем не менее, она сложна, ввиду различной этиологии, включая аутоиммунные заболевания.

Термин “аутовоспалительное заболевание” обозначает ряд патологических состояний, вызванных повреждением тканей, возникающих в результате чрезмерной активации врожденной иммунной системы.

Об аутовоспалительном заболевании могут свидетельствовать разнообразные клинические признаки: повторяющиеся вспышки лихорадки, различные поражения кожи, серозит, артралгии, расстройства кишечника или офтальмологические проявления.

Одним из описанных кожных проявлений является угревая сыпь. Термин "акне" даже формирует составную часть аббревиатур некоторых состояний, для которых он также служит диагностическим критерием.

Синдром ПАПА был впервые описан в 1997 году Линдором и соавт. [1] как триада пиогенного стерильного артрита, гангренозной пиодермии (ГП) и акне. Однако Акне не является критерием для постановки диагноза.

По определению Линдора, диагноз уверенно можно установить в двух случаях:  члены семьи в возрасте 16 лет и старше считаются как точно больные, если у них выявлено два из трёх основных критериев: стерильный гнойный артрит, гангренозная пиодермия или тяжелые формы угревой сыпи. Взрослые с одним большим критерием расцениваются как, возможно, больные.

Члены семьи младше 16 лет считаются больными, если у них подтвержден стерильный гнойный артрит в двух или более суставах. Позже были идентифицированы другие синдромы, сходные с ПАПА, которые могут быть объединены под общим названием расстройства спектра ПАПА: синдром PASH (ГП (гангренозная пиодермия), угревая сыпь и гнойный гидраденит (ГГ)), PASS (ГП, акне, серонегативный спондилоартрит, с ГГ или без него), ПАПАШ (особенности PASH при пиогенном артрите), PsAPASH (PASH c псориатическим артритом) и ПАК (ГП, акне и язвенный колит). Синдром PAMI (Воспалительный синдром миелоидной протеинемии, ассоциированный с PSTPIP1) - это вариант синдрома ПАПА, для которого характерны гематологические проявления [2].

Табл. 1 Характеристика группы исследуемых пациентов

Аутовоспалительные заболевания часто лечатся и описываются педиатрами, ревматологами и терапевтами, которым малознакома дерматологическая симптоматика.

Таким образом, возникают два закономерных вопроса: (1) действительно ли высыпания, описанные как “акне”, возникающие в ходе аутовоспалительных заболеваний, по-настоящему соответствуют определению данной патологии, и (2) придают ли какие-либо клинические элементы специфические черты угревой сыпи, наблюдаемой в данном контексте.

Целью данного исследования является проведение точного фенотипического анализа поражений, описываемых как угревая сыпь, при заболеваниях спектра ПАПА.

Материалы и методы

По всем доступным названиям, в базе данных PubMed, используя параметры расширенного поиска, был проведен запрос по терминам “ПАПА” (или “PAMI”), “PASH”, “PAPASH”, “PsAPASH”, “PASS” и “PAC”. Таким образом, были изучены все полученные названия статей. Затем были прочитаны остальные статьи.

Далее мы провели вторую серию поисков, по одному для каждого синдрома: термин “акне” определялся как MeSH ("Указатель предметных заголовков") основная тема была последовательно объединена с каждым из следующих терминов: ПАПА, PASH, PASS, PAPASH, PsAPASH и PAC, без каких-либо ограничений по объему данных.

Затем отбор статей был повторен, как и при первой серии поисковых запросов, и были включены статьи, которые не удалось идентифицировать до.

Аналогичным образом, для каждого синдрома, была проведена третья серия поисковых запросов с использованием ключевых слов, рассматривающих комбинацию отдельных компонентов внутри синдромов, без выборки. Были добавлены статьи, которые не удавалось найти в ходе двух предыдущих поисковых запросов.

Таким образом, все случаи с акне были классифицированы по фенотипу акне в соответствии со следующими определениями:

− угревая сыпь средней степени тяжести: соответствует объединению первых двух классов классификации Глобального альянса: комедональные угри и папуло-пустулезные угри легкой и средней степени тяжести;

− тяжелые угри: тяжелые папуло-пустулезные угри или умеренные узловые угри в соответствии с классификацией Глобального альянса:

− тяжелые узловые угри или конглобатные угри в соответствии с классификацией Глобального альянса;

− молниеносные угри: воспалительные гнойные узелки, прогрессирующие до некротических язв, с ярко выраженными общими признаками (лихорадка, миалгия, артралгия).                         

Когда точный фенотипический анализ или изображения, позволяющие определить фенотип угревой сыпи, были не доступны, мы полагались на терминологию, используемую авторами.

 Таблица 2. Методы лечения, считающиеся эффективными при расстройствах спектра PAPA: исходы и фенотипы угревой сыпи

Результаты

Было зарегистрировано 49 случаев синдрома ПАПА, из которых 12 без акне, 5 принадлежало к подгруппе PAMI, 43 случая к PASH, 4 случая к PAPASH, 2 случая к PASS, по одному случаю к PsAPASH и PAC.

Основные данные о пациентах обобщены в табл.1. Соотношение полов (M/Ж) составило 2,2. Средний возраст на момент постановки диагноза синдрома составил 33 года. При синдроме ПАПА  дебютировавшим элементом был пиогенный артрит в среднем в возрасте 8 лет (наблюдался в 70% случаев).

Для других синдромов начиная с периода полового созревания, первые признаки проявления были различны. Средний возраст появления Акне составил 15 лет.

Тип акне определялся в 80% случаев. Форма акне, по крайней мере, тяжелой (узловато-кистозная, молниеносная или тяжелая, но без признаков 2 предыдущих типов) выявлялась в 83% случаев. Локализация поражений соответствовала таковой, как при обыкновенных угрях (лицо, туловище), причем в 4 случаях поражалась волосистая часть головы. Данные, касающиеся методов лечения, представлены в табл.2.

ПАПА Синдром

Во всех, включенных в исследование статьях, выявлено сорок девять случаев, из которых 37 - протекало с акне (76%). Следует отметить, что 5 случаев синдрома ПАПА наблюдалось у детей в возрасте до 10 лет, у которых еще нет акне; они не были включены в анализ, поскольку угревая сыпь при синдроме ПАПА возникает начиная с периода полового созревания и старше.

Пять случаев составили подгруппу PAMI, включая 1 пациента без акне. Пациенты мужского пола составляли большинство в обеих группах (соотношение полов M/Ж 2,4 в группе с наличием акне и 5, в группе без него). Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 37 лет (диапазон: 11–63) в группе с наличием акне и 22 (диапазон: 13-49) в группе с отсутствием акне.

В обеих группах, первым симптомом диагностической триады, который проявлялся почти у всех, был артрит в обеих группах, причем симптомы суставов впервые проявились в среднем в возрасте 8 лет (диапазон: 1-33) в группе с акне и 5 лет (диапазон: от 3 месяцев до 8 лет) в группе без акне.

Средний возраст появления акне составил 13 лет (диапазон: 10-18). У 8-ми пациентов угревая сыпь все еще присутствовала в возрасте постановки диагноза (в 20-30 лет и даже в возрасте 63 лет в единственном случае).

Когда была определена локализация (в 35% случаев), акне находились на лице (n = 6,46%), на лице и туловище (n = 6,46%) и только на туловище (n = 1,8%).

Форма акне была установлена у 87% пациентов: у 17 (53%) были узловато-кистозные угри, в том числе у 1 больного с аналитическим описанием, без упоминания комедонов и сопровождаемым 2 изображениями, подтверждающими данный фенотип [3].

Один случай (3%) был определен как молниеносные угри, фотографии и клинический анамнез подтверждают этот вывод: вспышки лихорадки с узловатыми, более или менее некротическими высыпаниями. [4]. Девять случаев (28%) соответствовали акне средней степени тяжести. Пять случаев (16%) были классифицированы, как тяжелые формы акне

Биопсия из очагов акне не проводилась, но 4 случая биопсии ГП и 2 биопсии синовиальной оболочки показали инфильтрацию, богатую многоядерными нейтрофилами.

У 80% пациентов в обеих группах были представлены результаты генетических анализов. В 36 случаях (92%) была обнаружена мутация гена PSTPIP1 (CD2BP1), и только в 1 случае, который был гомозиготным [4], в группе с наличием акне. Мутация гена PSTPIP1 отсутствовала у 3-х пациентов (8%) в группе с акне [3, 5, 6]. Мутации были сходными в обеих группах.

Мы наблюдали следующую корреляцию: 3 случая СД 2 типа у пациентов мужского пола [1] и один случай гестационного диабета [1], 1 случай псориаза у пациента мужского пола [7], псориатический артрит у матери одного пациента [8], ревматоидный артрит у брата пациента, стой же мутацией гена PSTPIP1 [9], увеит у одного пациента мужского пола [7], приступы боли в животе с лихорадкой, ГГ и антифосфолипидный синдром у одной пациентки женского пола [10], 4 случая  язвенного колита [8, 11-13], один случай острого миелоидного лейкоза [14].

PASH Синдром

В литературе было обнаружено сорок три случая, в том числе 9 случаев [15-18], о которых сообщалось до описания в 2012 году синдрома под названием “PASH” [19]. Соотношение полов (M/Ж) составило 2,1. Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 33 года (от 11 до 48). У всех пациентов были акне. Средний возраст появления акне составил 17 лет (от 11 до 33).

Прогрессирование акне, с течением времени, описывалось редко (информация о 5 случаях). В 4 случаях акне сохранялись до момента постановки диагноза. Угревая сыпь чаще всего была первым синдромальным признаком (62% случаев), проявившемся в подростковом возрасте, иногда одновременно с ГГ (23%). Акне локализовалось на лице в 57% случаев, на лице и туловище в 33% случаев и в 2 случаях (10%) на волосистой части головы и лице.

Форма акне была установлена в 72% случаев. Тринадцать случаев (42%) соответствовали узловато-кистозным угрям, из которых 3 с фотографиями, подтверждающими этот факт [20-22] и 4 с описательными анализами.

Пять случаев (16%), все у пациентов мужского пола, были классифицированы как молниеносные угри, в том числе 2 сопровождались изображениями, соответствующими этому [23, 24]. В 12 случаях (39%) формы акне были описаны как молниеносные; в 2 из этих случаев был проведен описательный анализ, указывающий на преобладание воспалительных очагов поражений над ретенционными поражениями [20]. Три фотографии подтверждали этот фенотип, включая 1, на которой наблюдались комедоны [25].

У одного пациента мужского пола были умеренные угри. Фотография иллюстрировала этот случай, и комедоны были описаны как преобладающие над воспалительными поражениями [20]. Мы выделили 20 случаев, в которых кожная биопсия показала наличие ПГ, и 1 биопсию пустулы из нижней части спины с результатами, указывающими на полинуклеарный нейтрофильный фолликулит, и где комедоны описаны не были.

Результаты генетических анализов были различны у 75% пациентов, у которых были проведены  такие анализы: 3 случая (9%) имели мутацию гена PSTPIP1 [26-28], у 6 (19%) наблюдалось увеличение числа микросателлитов CCTG в промоторной области гена PSTPIP1, у 8 (25%) была по крайней мере 1 мутация гена или вариант, вовлеченный в другие воспалительные заболевания, и у 12 (34%) не было обнаружено никаких аномалий в исследуемых генах.

Мы наблюдали следующую корреляцию: 8 пациентов из 9, у которых был известен ИМТ, имели избыточный вес/ожирение, 1 перенес бариатрическую операцию [29] и у 1 пациента был сахарный диабет 2 типа [30]. Воспаление суставов возникло у 5 пациентов [17, 20, 23, 31], и был зафиксирован 1 случай остеопойкилия [32]. У трех пациенток был язвенный колит [15, 20, 33], у 1 пациентки - синдром поликистоза яичников [22], а у другой - гирсутизм [34].

PASS синдром

Включенные 2 статьи описывали 2-х пациентов мужского пола в возрасте 32 и 33 года; авторы определили их форму угревой сыпи как узловато-кистозную с поражением лица и туловища. Для 1 из них был предоставлен описательный анализ, и фотография, иллюстрирующая узелково-кистозный характер прыщей [35]. Возраст появления угревой сыпи составил 13 лет у 1 пациента и был неизвестен у другого. Никакой особой мутации обнаружено не было.

PsAPASH синдром

В единственной включенной статье [39] сообщалось о 50-летнем пациенте мужского пола с явно выраженным дисметаболическим профилем; форма его акне не была четко указана. Авторы сообщали о воспалительных поражениях (пустулы) и ретенционных поражениях (открытые комедоны). Генетический аспект не был затронут.

PAC синдром

Единственный зарегистрированный случай PAC [40] был у пациента мужского пола, 33 лет, с узелково-кистозными угрями. Описательный анализ подтверждал эту форму, т.к. были упомянуты комедоны, и иллюстрировавшие это фотографии. Вспышка пустулеза произошла через 2 года после начала воспалительного колита. Генетический анализ выявил мутацию гена PSTPIP1, невыясненного значения. Однако, вероятен его вредный эффект, поскольку он затрагивал высококонсервативную область гена.

Обсуждение

Этот обзор литературы подтверждает, что акне часто встречается у пациентов с синдромами спектра PAPA, что они возникают в привычном для акне возрасте и что они, как правило, тяжелой формы: эти компоненты предполагают, что генетическая предрасположенность к воспалению, индуцируемому этими образованиями, может просто модулировать проявление этого общераспространенного дерматоза и что, строго говоря, это не является проявлением заболевания.

В большинстве случаев авторы классифицируют угри по фенотипу (форме), не указывая на тщательный морфологический анализ, подтверждающий их выводы. Только в 12 случаях был проведен описательный анализ начальных активных очагов акне. Среди этих описаний в 6 упоминалось наличие комедонов: в 4 - при синдроме PASH [25, 29, 41, 42], 1- в ходе PsApash [39] и 1 в ходе PAC [40].

В одной статье сообщалось о наличии ретенционных поражений у 2 пациентов, страдающих синдромом PASH с тяжелыми формами акне [20]. Таким образом, тщательный морфологический анализ акне при этих заболеваниях носит неоднородный характер, но там, где упоминается характерный для акне элемент, комедон, весьма вероятно, что высыпания на коже этих пациентов на самом деле были угревой сыпью. Более того, за себя говорили, соответствующие изображения.

Фенотипирование оказалось однородным для 6 имеющихся синдромов: у 83% пациентов, у которых возможно было определить форму, она была тяжелой. Однако у неотобранных пациентов только 8-28% случаев вульгарных угрей приравниваются к тяжелым, принимая во внимание, что существует мало точных данных относительно эпидемиологии фенотипа акне [43, 44].

Гораздо более выраженная тяжесть данных случаев, возможно, объясняется избыточным воспалительным процессом во время этих заболеваний.

Безусловно, избыточная экспрессия провоспалительных цитокинов, особенно при PAPA [9, 11], PASS [45] и PUSH-синдромах [25], зарегистрирована в коже или в крови. В работе Marzano с соавт. [25] сверхэкспрессия провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1б, ИЛ-17, ФНО-α и их рецепторов, была значительной не только при синдроме PASH, но также и при ГП вне каких-либо синдромальных рамок (проявлений).

Мутации, выявленные в отдельных случаях PASH и ГП, были разными, но затрагивали одни и те же гены, которые были вовлечены в различные аутоиммунные заболевания (MEFV, NLRP3, NLRP12, NOD2, LPIN2 и PSTPIP1). Это наводит на мысль о наличии континуума, включающего все эти различные структуры, все из которых принадлежат к одному и тому же спектру.

Основные генетические мутации, выявленные при синдроме PAPA, имеют аутосомно-доминантное наследование.  Нестерович и др.  [46] описали случай пациента мужского пола с ГП , ассоциированной с легкой формой акне и воспалительной артралгией, у которого наблюдалась гетерозиготная мутация PSTPIP1, что указывает на малую форму PAPA-синдрома. 

Такая же мутация в гомозиготном состоянии была обнаружена у пациента с PAPA-синдромом, сопровождающаяся с обширными поражениями кожи, в том числе молниеносными угрями [4]. 

Экспрессия и пенетрантность гена также могут варьировать у разных людей.  На самом же деле,  описаны семейные формы с аутосомно-доминантным наследованием, при которых разные фенотипы встречаются в пределах одной семьи [4, 9, 11, 25, 28, 47].

Акне тяжелой формы само по себе может включать аутовоспалительный компонент. Некоторые заболевания, в патогенезе которых центральную роль играют многоядерные нейтрофилы, в том числе спондилоартропатия, хронические воспалительные заболевания кишечника и атрофический полихондрит, имеют общие проявления (нейтрофильный дерматоз, акне, хондрит, аксиальный воспалительный ревматизм).  Эти симптомы также наблюдаются при расстройствах спектра PAPA. 

Таким образом точно так же, как наблюдалась ассоциация нейтрофильного дерматоза с серонегативным полиартритом или воспалительным колитом, эти заболевания были описаны в сочетании с синдромами PAPA-спектра. 

В этом обзоре научной литературы у 8 пациентов (8%) был воспалительный колит. Связь ГП с акне и воспалительным колитом установлена как самостоятельная единица (PAC) [40]. 

В одном случае [29] синдром PASH развился через 2 года после бариатрической операции, что подчеркивает это совпадение.  Мы можем установить связь с синдромом артрит-ассоциированного дерматита, который, как известно, является осложнением шунтирования тощей кишки, во время которого сообщалось о кожных симптомах, относящихся к спектру нейтрофильных дерматозов [48–50]. 

Синдромы PASS, PAPASH и PsAPASH включают воспалительные проявления в суставах, иногда с псориазом.  У некоторых пациентов наблюдались воспалительные симптомы суставов, не относящиеся к синдромальным критериям этих заболеваний. 

Поэтому, если возникают ревматологические и пищеварительные симптомы, даже если они не относятся к компонентам данного синдрома, любое различие между этими заболеваниями кажется неестественным.  Мы считаем более уместным объединить их под термином «расстройства PAPA-спектра». 

Хорошо установлено генетическое происхождение синдрома PAPA. Мутация гена PSTPIP1 приводит к увеличению способности CD2BP1 связываться с пирином (маренострин), что индуцирует увеличение сначала каспазы 1, затем продукции ИЛ-1. Мутации PSTPIP1 также были описаны в ходе исследований PAPASH и PAC.

Для синдрома PASH, где генетические данные более разнообразны, мы можем принять без доказательства полигенное происхождение, включающее одни и те же пути, вызывающие воспаления. Генетическое исследование иногда ограничивалось анализом гена PSTPIP1, что может объяснить, почему не сообщалось ни о каких аномалиях.

Неясно, развиваются ли тяжелые формы акне у пациентов с другими аутовоспалительными синдромами с повышенным синтезом IL-1, такими как криопиринопатии или дефицит антагониста рецепторов интерлейкина-1.

Интересно также отметить дисметаболический фон, обусловленный этими патологиями, в частности с синдромом PASH [22, 29, 51]. Весьма вероятно, что его значение недооценено: среди случаев PASH синдрома, в которых указывался индекс массы тела, только 1 был в  норме. Эта сопутствующая патология такая же, как при псориазе, ГГ и ГП.

Сяо и соавт. [16] сообщили, что у 13 пациентов группы из 31, страдающих ГГ и ГП, были акне, и последовательная связь с ожирением. Два других "случай-контроль"(ретроспективных) исследования подтвердили эпидемиологическую корреляцию между ожирением и ГГ [52, 53]. Связь между избыточным весом и обыкновенными акне часто описывалась в литературе, помещая ее в социальный и культурный контекст [54, 55].

По-видимому, это связано с гиперактивацией сигнального пути для мишени рапамицинового комплекса 1 в клетках у млекопитающих, вызванной потреблением, слишком богатой жирами и сахарами пищи в развитых странах, что связано с неблагоприятными метаболическими отклонениями и повышенной резистентностью к инсулину [56]. 

При развитии аутовоспалительных синдромов избыточный вес может быть как следствием, так и причиной воспалительной дисфункции: является следствием генетической предрасположенности, причиной хронического воспаления и гиперандрогении.

В конкретном случае дисфункции инфламмасом, применяемые методы лечения выходят за рамки обычных лечебных мероприятий при акне, иногда непосредственно воздействуя на избыток воспалительных цитокинов.

В большинстве случаев, из-за большего влияния на качество жизни, отличных от акне проявлений, таких как пиогенный артрит, полиартрит, ГП или воспалительный колит, применяются системные методы лечения.

Таким образом, ингибиторы, нацеленные на ФНО-α (главным образом, адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб) и ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб), показали успех в лечении, при этом в некоторых случаях также отмечался благоприятный действие на акне [4, 9, 23, 29, 57, 58].

Как мы можем видеть из табл.2, некоторые пациенты не реагировали на противовоспалительное лечение первой линии и требовали дополнительного приема изотретиноина: это справедливо для PAPA синдрома [3, 11, 59, 60], PASH [19], PAPASH [30] и PAC [40]. Во всех этих случаях у всех пациентов наблюдались кистозные угри.

У одного пациента с PASS  синдромом и узелково-кистозным типом акне был хороший ответ на анакинру, но следует отметить, что авторы описали воспалительные поражения (узелки и пустулы) без комедонов [35].

К сожалению, в большинстве опубликованных отчетов не описаны результаты лечения акне, что ограничивает наши заключительные выводы. Таким образом, результат наблюдения еще раз иллюстрирует сложное взаимодействие множества факторов в патогенезе акне, в том числе при развитии аутоиммунных синдромов, при которых несомненно, преобладает, воспаление, но оно не является единственным, включая другие элементы, на которые не воздействуют ингибиторы цитокинов. 

Заключение

При синдромах PAPA-спектра тяжелые формы акне, по-видимому, являются результатом сверхэкспрессии воспалительного компонента в связи с генетической предрасположенностью к усиленной воспалительной реакции.  Таким образом, аутовоспалительные заболевания открывают новый подход к пониманию патофизиологии акне.  

Ключевая информация

При синдромах PAPA-спектра акне характеризуется выраженным воспалительным звеном, возможно, из-за генетической предрасположенности, которая модулирует проявление этого частого дерматоза.  Следовательно, строго говоря, это не является проявлением самостоятельного заболевания, и лечение, по аналогии с традиционным лечением акне, будет направленно на  устранение воспаления.