Введение

Атопический дерматит (АтД) – это зудящее воспалительное заболевание кожи, поражающее, чаще всего, пациентов детского возраста, но также довольно распространенное у взрослых (1). Патогенез АтД обусловлен множеством факторов, включая дефекты кожного барьера, измененный микробиом кожи, нарушение регуляции врожденного и дефекты приобретенного иммунного ответа с доминированием реакций иммунитета 2-го типа (2,3).

Два основных фактора риска, предрасполагающих человека к развитию АтД, -это наличие семейного анамнеза атопии и мутации в гене филаггрина, ведущие к потере его функции (4). В большинстве случаев, устранение факторов, обостряющих заболевание, надлежащий уход за кожей и местное лечение позволяют успешно справиться с АтД -сказано в недавно вышедших руководствах по лечению АтД, например, выпущенных Европейской академией дерматологии и венерологии в апреле 2018 года (5).

Пациентам с заболеваниями средней и тяжелой степени, состояние которых не удается улучшить с помощью упомянутой терапии первой линии, может быть назначена терапия второй линии -такая как фототерапия и системные препараты, включая

дупилумаб. Даже после применения этих системных методов лечения остается группа пациентов, продолжающих страдать от обширных поражений кожи и интенсивного зуда, приводящих как к физическим, так и к эмоциональным нарушениям. В случаях резистентности к лечению необходимо учитывать такие факторы, как низкий комплаенс или неправильное использование лекарств, недоступность необходимых лекарств, реакции гиперчувствительности к топическим препаратам, кожные инфекции и другие факторы, обостряющие заболевание.

Если эти факторы могут быть исключены, может потребоваться одна или несколько биопсий кожи, чтобы исключить возможность других диагнозов, таких как кожная Т-клеточная лимфома. В этой статье мы рассмотрим современные подходы к лечению (гайдлайны) и системные методы лечения, которые находятся на поздней стадии клинической разработки (фаза III), которые могут помочь пациентам с АтД, заболевание которых не поддается применяемой в настоящее время системной терапии.

Клиническая картина и диагностика

AтД обычно начинается в раннем детстве. У детей с АтД обычно появляются красные, шелушащиеся, зудящие поражения с вовлечением кожи лица, головы, туловища и разгибательных поверхностей конечностей. Хотя AтД может захватывать более обширные участки, в старшем школьном возрасте и у взрослых поражения обычно локализуются в складках конечностей (6).

В зависимости от наружных проявлений АтД можно классифицировать на острый (эритема, везикулы, буллы, мокнутие, корка), подострый (чешуйчатые бляшки, папулы, эрозии и корки) и хронический (лихенификация, шелушение, гипер-или гипопигментация) (7). Диагностика AтД в значительной степени основана на истории болезни и особенностях физикального обследования (8).

Основные признаки, которые обязательно должны присутствовать для установления диагноза AтД, включают: 1) зуд; 2) острую, подострую или хроническую экзему; 3) типичную морфологию высыпаний с учетом возрастных особенностей и локализации; 4) хроническое или рецидивирующее течение (8). Признаки, помогающие поставить диагноз AтД, включают: 1) дебют заболевания в раннем возрасте, хотя впервые он может проявиться и у взрослых; 2) ксероз; 3) личную или семейную историю атопии. Области, которые обычно не поражаются при AтД, включают подмышечные, ягодичные области и промежность. Если же эти участки вовлечены в процесс, то следует думать о других заболеваниях, таких как аллергический или раздражающий контактный дерматит, псориаз, чесотка, опоясывающий лишай и эритродермия, вызванные другими причинами (8).

В случаях сомнительного диагноза могут оказаться необходимыми биопсия кожи или сбор более подробного анамнеза для исключения состояний, сходных с АтД и имеющих иную, нежели АтД, гистологическую картину: нуммулярный дерматит, застойный дерматит, себорейный дерматит, Id-реакция (ауточувствительный дерматит), хронический простой лишай, узловатая почесуха, раздражающий контактный дерматит, аллергический контактный дерматит и дисгидроз.

Лечение

Тщательный анализ действия факторов окружающей среды и обучение пациентов являются частью ведения всех пациентов с АтД, включая обучение патофизиологии АтД, выявление специфических для пациента аллергенов и предотвращение или уменьшение воздействия причинно-значимых аллергенов (где это возможно), так как это зачастую улучшает течение АтД (5). В данном обзоре мы наметим ступенчатую терапию в зависимости от тяжести заболевания (рис.1).

Базисная нелекарственная терапия

Существует несколько известных дефектов кожного барьера у пациентов с АтД. К ним относятся дефицит филаггрина, уменьшение количества межклеточных липидов, изменение соотношения церамидов, жирных кислот и холестерина, а также снижение экспрессии белков, участвующих в плотных контактах, что, по отдельности или в совокупности, способствует увеличению трансэпидермальной потери воды, характерной для этого заболевания (9). Исследования показывают, что нарушение барьера обеспечивает проникновение в кожу аллергенов, раздражителей и потенциально патогенных микробов, что приводит к воспалению (10,11). Из-за этого пациенты с АтД должны тщательно выбирать средства, наносимые на кожу, из-за подверженности большему риску побочных реакций на известные раздражители и аллергены.

В целом, пациентам следует рекомендовать выбирать средства по уходу за кожей и средства для стирки (например, моющие средства, увлажнители, шампуни / кондиционеры, средства для макияжа и стирки), которые не содержат отдушек и гипоаллергенны (5). Важно отметить, что даже продукты без запаха могут содержать ароматизаторы и, таким образом, быть аллергенными или раздражающими. Пациентам следует также избегать определенных тканей, таких как шерсть и шерстяные смеси, которые могут беспокоить из-за содержащегося в них ланолина или просто из-за текстуры ткани, вызывающей трение кожи и, следовательно, может ухудшить цикл «зуд-царапина¬ (5). При купании пациентам следует использовать теплую (не горячую) воду и обязательно наносить увлажняющие средства немедленно в течение 5 минут, чтобы предотвратить высыхание кожи (5).

Пациентам рекомендуется мыться в теплой воде в течение 5 -10 минут не чаще одного раза в день, с использованием не содержащих мыла, гипоаллергенных и не раздражающих моющих средств или растворов с целью удаления любых аллергенов или раздражителей и увлажнения кожи (5).

Хотя большинство пациентов с АтД, как правило, предпочитают принимать душ, существует информация о том, что прием ванны с разбавленным гипохлоритом натрия (так называемой "отбеливающей ванны") может быть полезен для снижения тяжести заболевания; однако исследования противоречивы, и отбеливающие ванны могут быть не более эффективными, чем ванны с обычной водой (12-14). Неизвестно, следует ли впоследствии ополаскивать кожу после такой отбеливающей ванны. Как отмечалось ранее, после водных процедур на кожу немедленно должны наноситься увлажняющие средства.

Применение увлажняющих средств является неотъемлемой частью лечения AтД, так как их постоянное применение уменьшает тяжесть заболевания и, вероятно, уменьшает потребность в фармакологических препаратах (15). Увлажняющие средства должны содержать смягчающие, а также защитные и / или увлажняющие компоненты для оптимизации увлажнения кожи и не должны содержать ароматизаторов и добавок (16,17). Увлажняющие средства следует применять по потребности и наносить часто с целью уменьшения сухости кожи.

Наиболее эффективными увлажнителями зачастую являются мази; однако, некоторые пациенты считают мази слишком жирными для ежедневного использования, так как они не впитываются и могут испачкать одежду и постельное белье (18,19).

Следующим наиболее эффективным средством является густой или «смягчающий¬ крем, который широко доступен, поэтому может наноситься в достаточных количествах согласно рекомендациям (454 г на 1 фунт в США) (19). Кремы могут переноситься лучше, чем мази, что ведет к лучшему комплаенсу (приверженности пациента). Плюсы и минусы этих двух лекарственных форм следует обсудить с пациентом. Следует отметить, что некоторые пациенты с многочисленными трещинами или эрозиями могут ощутить жжение или чувство колкости при нанесении местных лекарственных форм из-за наличия в них таких консервантов, как пропиленгликоль,

сорбитан сесквиолеат, парабены, ланолин, отдушка, метилизотиазолинон и формальдегид­высвобождающие консерванты (20). Замена носителя на мазь может уменьшить эти симптомы, поскольку мази часто не содержат консервантов или других потенциально раздражающих ингредиентов (18).

Лечение обострения (вспышки) заболевания

Из-за характерного течения АтД, имеющего периоды обострения и ремиссии, многие пациенты успешно применяют тактику усиления лечения заболевания во время вспышек и уменьшения объема терапии, когда болезнь хорошо контролируется. Оптимальная тактика лечения при обострении АтД зависит от тяжести заболевания, локализации повреждений и предпочтений пациента и врача.

Кроме того, важно учитывать, связаны ли вспышки AтД с вторичным инфицированием кожи, так как это может потребовать дополнительного лечения.

Местная терапия

Топические кортикостероиды

Топические кортикостероиды (тГКС) являются средствами первой линии (выбора) при обострении АтД, так как обеспечивают более быстрые эффекты, ведущие к уменьшению воспаления и зуда (18,19). Мощность и лекарственная форма тГКС должны зависеть от возраста пациента, тяжести заболевания, места поражения, предпочтений пациента и стоимости (18).

тГКС с слабой активностью лучше всего подходят для легких форм заболевания и для нанесения на чувствительные области, такие как лицо, паховая или подмышечная области (19). тГКС с умеренной активностью подходят для большинства других поверхностей тела (21).

Высокоактивные тГКС лучше всего подходят для толстой / лихенизированной кожи, такой как подошвы ног и лодыжки, и для лечения обострения заболевания (21). Хотя высокоактивные тГКС более эффективны, они имеют более высокий риск развития местных и редко даже системных побочных эффектов. Влажные обертывания с использованием увлажняющих мазей или тГКС умеренной активности (мазь) могут быть применены во время обострения (24,25).

Топические ингибиторы кальциневрина

Топические ингибиторы кальциневрина (ТИК), включающие 0,1% мазь такролимуса, 0,03% мазь такролимуса и 1% крем пимекролимуса считаются средствами второй линии при лечении обострений АтД (18,22). ТИК являются продуктами бактерий Streptomyces, ингибируют кальциневрин-зависимую активацию Т-клеток путем связывания с FKBP-12, который ингибирует кальциневрин, приводя к блокаде передачи сигнала в Т-лимфоцитах и, в конечном итоге, блокируя выработку провоспалительных цитокинов (18,23). Существуют противоречивые данные о взаимодействии ТИК и кожного барьера у пациентов с АтД. Некоторые исследования предполагают, что ТИК уменьшают синтез эпидермальных липидов и антимикробных пептидов, что приводит к увеличению проницаемости кожного барьера и снижению антимикробной функции, в то время как другие считают, что ТИК могут улучшать клинические и биофизические свойства барьерной функции (24,25).

ТИКи -это стероид-щадящая терапия, что является важным фактором для пациентов, которым может потребоваться длительное лечение с применением тГКС, и поэтому они подвержены большему риску вышеупомянутых побочных эффектов. ТИК уменьшают воспаление с эффективностью, подобной

эффективности тГКС средней мощности (26,27). ТИК может быть средством выбора для пациентов с проявлениями АтД на веках, лице, в паховой или подмышечной области. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для детей с АтД от умеренной до тяжелой степени в возрасте от 2 до 15 лет была одобрена 0,03% мазь такролимуса, для пациентов старше 15 лет -0,03% и более сильная 0,1% мазь такролимуса (18). Пимекролимус в виде 1% крема одобрен для пациентов со слабой – до умеренной степенью выраженности АтД в возрасте от 2 лет и старше (18).

Следует отметить, что в инструкции ТИКов имеется предупреждение FDA о теоретической возможности риска развития злокачественных новообразований при применении системных ингибиторов кальциневрина в исследованиях на животных и у пациентов, перенесших трансплантацию. Тем не менее, клинические испытания, постмаркетинговый надзор, фармакокинетические и токсикологические исследования показали, что общий уровень злокачественных новообразований у пациентов, лечившихся ТИК, не превышает таковой в общей популяции (28).

Наиболее распространенным побочным эффектом ТИК является чувство «жжения¬ кожи, которое может привести к преждевременному прекращению использования препарата некоторыми пациентами. Тем не менее, это ощущение обычно проходит в течение недели использования препарата. Кроме того, предварительное охлаждение тюбика с TИК может уменьшить ощущение жжения (29).

Топические ингибиторы фосфодиэстеразы Е4 (PDE4)

В декабре 2016 года первый местный ингибитор PDE4, мазь 2% крисаборола, был одобрен для лечения пациентов с АтД с легкой до умеренной степени в возрасте от 2 лет и старше (30,31). Ингибиторы PDE4 подавляют выработку цитокинов и свободных радикалов, которые, как было показано, играют роль в сохранении дефекта кожного барьера и воспаления, связанного с АтД (32).

В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) была показана безопасность препарата при лечении сроком до 1 года. Самым распространенным явлением, связанным с лечением, было чувство жжения кожи (30,33).

Проактивная (поддерживающая) терапия

В случаях умеренного или рецидивирующего АтД обычно рекомендуется проактивное лечение, поскольку было показано, что оно снижает риск рецидива (34).

Проактивная терапия определяется как использование местного противовоспалительного средства, как правило, два раза в неделю в течение 2 последовательных дней (терапия выходных дней) на ранее пораженные участки кожи в сочетании с ежедневным, свободным использованием увлажняющих средств по всему телу в течение неопределенного по продолжительности периода времени (35).

Классически, средством выбора считается применение тГКС средней активности или TИК в качестве топических противовоспалительных средств (19). Проактивная терапия может снизить частоту вспышек АтД, сводя к минимуму потенциальные побочные эффекты, обычно связанные с тГКС средней или высокой силы.

Системная терапия

В случаях тяжелого АтД с неадекватным контролем, несмотря на оптимизированное местное лечение, можно рассмотреть системную терапию. Единственными утвержденными FDA системными препаратами в США, на момент подготовки этой

статьи, были дупилумаб и системные стероиды. Циклоспорин (CsA) одобрен в некоторых европейских странах и Японии (36).

Дупилумаб (Dupilumab)

Дупилумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело против общей альфа-субъединицы рецепторов IL-4 и IL-13, которое блокирует действия этих двух цитокинов, вырабатываемых T-хелперами 2-го типа (Th2), которые обычно обнаруживаются в коже пациентов с АтД (37).

Дупилумаб был одобрен FDA в марте 2017 года для лечения АтД средней и тяжелой степени у взрослых и в настоящее время считается системным препаратом первой линии. Два больших (n = 671 и n = 708), долгосрочных (16 недель), рандомизированных, двойных слепых, плацебо­контролируемых исследования с подкожным введением дупилумаба показали быстрое и значительное облегчение тяжести заболевания (индекс EASI) и степени вовлеченности (площадь поверхности тела, BSA) (38). Добавление тГКС к лечению дупилумабом привело к еще большему улучшению признаков и симптомов AтД по сравнению с применением только одного дупилумаба (39).

Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с применением дупилумаба, являются жалобы со стороны глаз, такие как сухость глаз, неинфекционный конъюнктивит и блефарит. Дупилумаб не требует лабораторного мониторинга или скрининга на туберкулез или гепатиты В / С. Кроме того, у лиц, получавших дупилумаб, отсутствует повышенный риск развития инфекций (39).

Рекомендации

Учитывая эффективность и безопасность, продемонстрированные в двух больших долгосрочных рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), дупилумаб рекомендуется в качестве первой линии терапии при АтД от умеренной до тяжелой степени. тГКС, ТИК и крисаборол могут использоваться в сочетании с дупилумабом при лечении обострения AтД.

Системные глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды, будучи одобренными FDA и практически универсально эффективными, должны использоваться редко и только в процессе выработки устойчивого плана лечения. Не существует высококачественных РКИ, оценивающих безопасность и эффективность системных глюкокортикоидов при АтД.

Систематический обзор безопасности и эффективности системных кортикостероидов при АтД рекомендовал их использование короткими курсами, когда другие варианты лечения недоступны, для немедленного облегчения обострений, в качестве перехода к стероид­щадящему лечению или при наиболее тяжелых, резистентных к лечению случаях (40,41).

Самые последние рекомендации, данные Европейской целевой группой по атопическому дерматиту, предлагают начальную дозу 0,5 мг / кг / день в течение 1-2 недель, с постепенной отменой в течение 1 месяца, чтобы уменьшить риск рикошета (5). Период снижения дозы должен перекрываться применением стероид-щадящего средства. Особое внимание должно быть уделено педиатрическим пациентам из-за потенциальной проблемы задержки или уменьшения роста костей (42).

Рекомендации

Системные глюкокортикоиды следует применять очень редко и только в течение короткого периода времени с постепенной отменой из-за серьезных побочных эффектов

при длительном лечении даже низкими дозами кортикостероидов (≤15 мг / день в эквиваленте преднизона) или повторными курсами из-за высокого риска серьезных побочных эффектов, таких как переломы, желудочно-кишечные кровотечения, катаракта, ожирение, задержка или уменьшение роста и инфекции (43).

Циклоспорин (CsA)

CsA одобрен для лечения взрослых (то есть, лиц ≥16 лет) с AтД, по крайней мере, в 15 европейских странах, Австралии и Японии. CsA является пероральным ингибитором кальциневрина, который подавляет активацию фактора транскрипции Т-клеток, NF-AT, предотвращая транскрипцию ряда цитокинов, включая IL-2, тем самым уменьшая воспаление (42,44). Систематический обзор 2013 года показал, что CsA успешно улучшал течение АтД, в среднем, на 50–95%, что оценивалось по различным клиническим показателям тяжести заболевания после периода лечения от 10 дней до 8 недель (45).

Исследования, включенные в этот обзор, показали, что CsA был более эффективен, чем внутривенный иммуноглобулин, преднизолон и фототерапия (45). Самые последние рекомендации Американской академии дерматологии (AAD) рекомендуют начальную дозу 3–6 мг / кг / день, ссылаясь на то, что более высокие начальные дозы приводят к более быстрому контролю заболевания и улучшению показателей качества жизни (42). Доза 5 мг / кг / сутки обычно считается максимальной в дерматологии.

CsA рассматривается как краткосрочное или временное лечение неконтролируемого АтД и должно использоваться для перехода (хотя и медленнее, чем системные глюкокортикоиды) к более безопасному и более длительному лечению. Существует общее мнение, что непрерывное лечение CsA более 1–2 лет не рекомендуется, в первую очередь, из-за риска необратимого заболевания почек (42). Наиболее распространенные побочные эффекты CsA включают гипертензию и нефротоксичность, которые зависят как от дозы, так и от продолжительности курса лечения (45). Другие побочные эффекты включают гипертрихоз, головные боли, тошноту, диарею, гиперплазию десен и низкое содержание магния в сыворотке крови (45).

Рекомендации

Основываясь на нескольких высококачественных РКИ, CsA может быть рекомендован в качестве эффективного лечения второй линии или краткосрочного лечения AтД умеренной или тяжелой степени (45). Необходимы более масштабные долгосрочные исследования для полного понимания и поиска лучших подходов для мониторинга нефротоксичности у пациентов с АтД, прежде чем CsA могут быть рекомендованы для лечения продолжительностью более 1-2 лет.

Фототерапия

Было показано, что ультрафиолетовое (УФ) излучение является эффективным методом лечения АтД от умеренной до тяжелой степени из-за его предполагаемой способности уменьшать колонизацию кожи золотистым стафилококком, улучшать барьерную функцию кожи, уменьшать зуд и снижать воспаление тканей, связанное с АтД (46,47).

Четыреста двадцать восемь исследований и 19 рандомизированных клинических исследований, в которых приняли участие более 900 пациентов, показали, что фототерапия средними дозами УФ-А1 и узкополосным УФ-В являются самыми безопасными и наиболее эффективными методами фототерапии для пациентов с AтД от умеренной до тяжелой степени и одинаково при этом эффективны (48-51). Было также показано, что узкополосная УФ-В терапия безопасна и эффективна у детей в возрасте от 3 лет; тем не менее, как правило, рекомендуется для детей старшего возраста (48). Фототерапия обычно

хорошо переносится пациентами. Потенциальные побочные эффекты включают ксероз, зуд, эритему и жжение кожи (43,49). Потенциальная возможность фотоканцерогенеза при фототерапии как УФ-А1, так и узкополосным УФ-В не была определена (46). Узкополосная УФ-В терапия является наиболее часто используемым подходом фототерапии в США для лечения AтД.

Рекомендации

Фототерапия, особенно УФ-А1 и узкополосным УФ-В рекомендуется в качестве терапии второй линии как для краткосрочного, так и для долгосрочного лечения АтД от умеренной до тяжелой степени у детей и взрослых, учитывая его профиль безопасности и эффективности из многочисленных высококачественных РКИ.

Фототерапия может использоваться в сочетании с смягчающими средствами и тГКС при лечении обострений. Фототерапия обычно не рекомендуется для младенцев или детей младшего возраста, пока они не смогут надежно стоять на месте и носить соответствующую защиту для глаз.

Метотрексат (Methotrexate)

Метотрексат (MTX) представляет собой химиотерапевтическое средство, которое блокирует синтез ДНК, РНК и пуринов, ингибируя дигидрофолатредуктазу, которая, в свою очередь, ингибирует функции лимфоцитов (42). В небольшом (n = 42) 12-недельном РКИ метотрексат (10–22,5 мг в неделю) показал одинаковую эффективность с азатиоприном (AZA) (1,5–2,5 мг / кг / сутки) при оценке по шкале SCORAD со снижением выраженности ~ 40% в обеих группах лечения взрослых с тяжелой формой АтД (52).

Частота осложнений была одинаковой в обеих группах лечения, и большинство из них были расценены как легкие. В другом небольшом (n = 40) 12-недельном РКИ низкую дозу МТХ (7,5 мг в неделю) сравнивали с низкой дозой CsA (2,5 мг / кг / день) у детей в возрасте 8–14 лет с тяжелой формой АтД (53). Через 12 недель в обеих группах наблюдалось сходное снижение баллов по шкале SCORAD, при этом в группе МТХ наблюдалось снижение на 49% по сравнению с 45% в группе CsA (53).

В этом исследовании CsA показал быстрое начало действия (2–3 недели) по сравнению с немного более медленным началом с MTX (3–5 недели), но после отмены препаратов рецидив в случае MTX наступал через 20 недель, а в случае циклоспорина (CsA) – через 14 недель (53). Самые последние рекомендации AAD рекомендуют начинать дозы MTX в диапазоне между 7,5 и 25 мг в неделю в сочетании с 1 мг фолиевой кислоты в день, чтобы помочь уменьшить токсичность MTX (42). Когда очищение или почти очищение кожи достигнуто и поддерживается, следует постепенно снижать или отменять прием MTX, используя смягчающие средства и местные средства для поддержания ремиссии. Если через 12–16 недель ответа на лечение нет, следует рассмотреть альтернативную терапию (42).

Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, другие симптомы со стороны ЖКТ и стоматит. Наиболее серьезными побочными эффектами являются угнетение костного мозга, фиброз легких и гепатотоксичность (42). Считается, что риск этих потенциально серьезных побочных эффектов ниже в популяции с АтД по сравнению с псориазом, возможно, из-за более низких показателей ожирения, алкоголизма, метаболического синдрома и полипрагмазии (42).

Рекомендации

MTX рекомендуется в качестве терапии третьей линии для долгосрочного лечения детей (≥8 лет) и взрослых с AтД от средней до тяжелой степени на основе двух небольших долгосрочных РКИ. Это лечение может быть особенно полезно пациентам, не являющимся кандидатами для применения CsA.

Микофенолат мофетил (Mycophenolate mofetil )(MMF)

MMF и микофенолат натрия ингибируют синтез пуринов в В-и Т-лимфоцитах путем непосредственного ингибирования инозинмонофосфатдегидрогеназы (54). Общая эффективность MMF зависит от полиморфизма UGT1A9, который в конечном итоге влияет на метаболизм MMF (55). В исследовании 2017 года, оценивающем активность фермента UGT1A9 и биодоступность MMF, 85% субъектов, у которых был полиморфизм UGT1A9, не отвечали на MMF, предположительно из-за субоптимального воздействия MMF (55). Исследования, оценивающие эффективность MMF при AтД, крайне ограничены.

Один небольшой (n = 55) 36-недельный РКИ сравнил микофенолат натрия в виде препарата с кишечнорастворимым покрытием (EC-MPS) и CsA у взрослых пациентов с АтД, которые не смогли пройти лечение с помощью мощных тГКС (56). Пациентов первоначально лечили CsA 5 мг / кг / день в течение 6 недель, а затем рандомизировали: одни принимали CsA 3 мг / кг / день, другие -EC-MPS 1440 мг / день в течение 30 недель. После первых 10 недель снижение показателя SCORAD было более значительным в группе лечения CsA; однако к концу фазы поддержки активность заболевания была одинаковой в обеих группах (56).

Как только лечение было прекращено, рецидив произошел быстрее в группе CsA по сравнению с группой EC-MPS (56). Побочные эффекты были мягкими и преходящими в обеих группах. В двух небольших (n = 14, n = 12) ретроспективных исследованиях применения MMF в качестве монотерапии у детей (возраст 2–17 лет), было показано значительное улучшение течения заболевания (57,58). Рекомендуемые начальные дозы для MMF: 1000–1500 мг два раза в день для взрослых и 20–50 мг / кг / день для детей (59).

Рекомендации

MMF или EC-MPS могут быть перспективными препаратами третьей линии у пациентов с AтД от умеренной до тяжелой степени, не отвечающих на другие назначения или не являющихся кандидатами на назначение off-label других иммунодепрессантов.

Необходимы большие, долгосрочные РКИ для выработки дальнейших рекомендаций по дозировке, мониторингу и длительной терапии АтД умеренной и тяжелой степени. Скрининг полиморфизмов UGT1A9 до начала лечения может быть применен для выявления потенциальных пациентов, не отвечающих на MMF.

Азатиоприн (Azathioprine) (AZA)

AZA действует путем ингибирования синтеза пуринов и, следовательно, ингибирует продукцию РНК и ДНК, особенно, в активно пролиферирующих клетках, таких как лейкоциты, обычно встречающихся при многих воспалительных заболеваниях (42). Он одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита (РА) и профилактики отторжения почечного трансплантата, но используется off-label при рефрактерном АтД. Эффективность AZA в лечении AтД была оценена в нескольких исследованиях.

Два взрослых РКИ показали, что AZA более эффективен, чем плацебо при применении в течение 12 недель (60,61). Индекс по шкале «Шесть областей шесть признаков атопического дерматита¬ (SASSAD) у взрослых с АтД средней и тяжелой степени тяжести, получавших 1 или 2,5 мг / кг / день (в зависимости от активности тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ)) снизился на 37% по сравнению с 20% у пациентов, получавших плацебо (61).

Уровень ТПМТ пациента необходимо знать до начала лечения, поскольку низкая или нулевая активность фермента увеличивает риск токсичности AZA, например, такой, как супрессия красного костного мозга (45). В небольшом перекрестном испытании прием 2,5 мг / кг / день у пациентов с тяжелой формой АтД снизил оценку SASSAD на 26% по сравнению с 3% в группе плацебо (60). В сравнительном исследовании было обнаружено, что AZA в дозах 1,5–2,5 мг / кг / день и MTX в дозах 10– 22,5 мг в неделю одинаково эффективны в течение 12-недельного режима с аналогичным снижением показателя SCORAD (52).

Самые последние указания по дозированию, установленные AAD, рекомендуют диапазон доз от 1 до 3 мг / кг / день (42). Задержка терапевтического эффекта может быть отмечена при использовании AZA, требующего более 12 недель приема для достижения максимального клинического улучшения. После клинического улучшения AтД (очищения кожи) необходимо постепенно отменить AZA, используя при этом тГКС, ТИК и смягчающие средства (эмоленты) для поддержания эффекта. Наиболее распространенные побочные эффекты AZA включают тошноту и рвоту (42, 52,53).

Долгосрочное использование было связано с лимфопенией, прогрессирующей анемией, немеланомным раком кожи и временным повышением уровня ферментов печени (42,45). Кроме того, имеются доказательства того, что лечение AZA связано с зависимым от дозы и продолжительности лечения повышенным риском развития лимфомы Ходжкина и гепатоселезеночной Т-клеточной лимфомы (62–65).

Рекомендации

AZA рекомендуется в качестве лечения третьей линии при АтД от средней до тяжелой степени, учитывая скромный уровень его эффективности, показанным в нескольких небольших исследованиях. AZA обычно применяется у пациентов, которые не являются кандидатами для назначения других препаратов третьего ряда, учитывая его профиль безопасности.

Неудачи лечения

Если пациенты не реагируют ни на один из вышеупомянутых доступных методов лечения AтД, необходимо рассмотреть такие факторы, как низкий комплаенс (плохое соблюдение) и неправильное использование назначенной терапии. Учитывая масштабы дезинформации о методах лечения АтД, доступной пациентам и / или лицам, осуществляющим уход за ними, необходимо, чтобы врачи давали четкие и простые для понимания пациентов инструкции, выполняя которые, они чувствовали бы себя комфортно с предписанным режимом лечения.

Кроме того, следует подчеркнуть хронический характер этого заболевания, при котором бывают обострения и ремиссии, при которых следует продолжать предписанные лечение и уход за кожей, несмотря на улучшение состояния.

Если установлено, что низкий комплаенс (плохое соблюдение правил) и неправильное использование лекарств не являются причинами неудач лечения, то необходимо рассмотреть другие факторы, такие как реакции гиперчувствительности к средствам местной терапии, кожные инфекции и другие факторы окружающей среды, обостряющие заболевание.

Если эти факторы отсутствуют, тогда необходимо исключить заболевания, сходные с AтД, в том числе, аллергический контактный дерматит, раздражительный контактный дерматит, себорейный дерматит, псориаз, чесотку и опоясывающий лишай. Кроме того, может быть оправданным проведение серийных биопсий для исключения кожной Т-клеточной лимфомы.

Новые методы лечения, находящиеся в настоящее время в III фазе клинических испытаний

Тофацитиниб (Tofacitinib)

Тофацитиниб является ингибитором JAK, в настоящее время одобрен FDA для лечения РА в качестве перорального средства. Тофацитиниб снижает выработку провоспалительных цитокинов, вмешиваясь в передачу сигналов от нескольких

цитокинов, имеющих отношение к аллергическим заболеваниям, включая IL-4, IL-5, IL­13, IL-31, IL-33 и тимусный стромальный лимфопоэтин (66). Топическая формула 2% мази тофацитиниба для лечения AтД от легкой до умеренной степени тяжести была оценена в небольшой (n = 69) 4-недельной РКИ фазы IIa, которая показала значительное изменение по сравнению с исходным уровнем по шкале EASI у пациентов, получавших лечение тофацитинибом (изменение –81,7%) по сравнению с плацебо (изменение –29,9%) (67). Кроме того, 73% пациентов, лечившихся тофацитинибом, получили балл оценки общего исследования (IGA), указывающий на очищение или почти очищение кожи в конце 4-недельного исследования, по сравнению с 22% испытуемых, получавших плацебо (67). Общая частота побочных реакций была ниже в группе лечения по сравнению с группой плацебо, и они были классифицированы как легкие (67). Для дальнейшей оценки долгосрочной безопасности и эффективности рекомендуются длительные испытания и сравнение с другими местными методами лечения.

Упадацитиниб (Upadacitinib)

Упадацитиниб -пероральный ингибитор JAK1, который исследуется на предмет применения при умеренной и тяжелой АтД (68). В небольшой (n = 166) РКИ II фазы взрослые пациенты были рандомизированы на группы, получающие плацебо, 7,5 мг, 15 мг или 30 мг упадацитиниба один раз в день в течение 16 недель. Все дозы вызывали статистически значимое улучшение показателей EASI и IGA по сравнению с плацебо (68).

Значительное снижение зуда наблюдалось уже через 1 неделю, а снижение тяжести заболевания, выявленное по шкалам EASI и IGA, через 2 недели -для всех доз (68). Доза в 30 мг привела к среднему снижению показателя EASI на 74% через 16 недель по сравнению со снижением на 23% в группе плацебо (P <0,001). Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей и акне (68). Необходимо проведение долгосрочных РКИ с целью дальнейшего изучения профиля безопасности упадацитиниба.

PF-04965842

PF-04965842 является пероральным ингибитором JAK1, который исследуется на предмет использования при умеренной или тяжелой форме AтД (69). В фазе II (n = 269) РКИ взрослых пациентов рандомизировали для приема плацебо или 10 мг, 30 мг, 100мг или 200 мг PF-04965842 один раз в день в течение 12 недель (70). Статистически значимое улучшение в баллах IGA по сравнению с плацебо наблюдалось при дозе 200 мг, и статистически значимые улучшения в баллах EASI наблюдались в группах дозирования 100 мг и 200 мг по сравнению с группой плацебо (70).

Наиболее распространенными побочными реакциями были головная боль, тошнота, диарея и инфекции верхних дыхательных путей во всех группах дозирования и в группе плацебо (70). Большие, долгосрочные РКИ необходимы для дальнейшего изучения эффективности и безопасности PF-04965842.

Барцитиниб (Baricitinib)

Барицитиниб является пероральным ингибитором JAK1 и JAK2, одобренный в настоящее время для лечения РА в Европе и Японии (71). В небольшой группе (n = 124) II фазы рандомизированного двойного слепого плацебо контролированного клинического исследования пациенты были рандомизированы для приема один раз в день плацебо или 2 мг, или 4 мг барицитиниба в течение 16 недель после 4-недельного ежедневного использования тГКС. Большее количество пациентов, получавших 4 мг барицитиниба, достигло 50% -го снижения показателя EASI по сравнению с получавшими плацебо на 16­

й неделе (61% против 37%, соответственно), и барицитиниб также значительно помог в борьбе с зудом и бессонницей (71). Побочные эффекты были дозозависимыми, при этом наиболее распространенными в группе приема барицитиниба в дозе по 4 мг были головная боль, повышение уровня креатининфосфокиназы и назофарингит (71). Для оценки безопасности и эффективности барицитиниба в качестве монотерапии необходимы более длительные исследования на больших популяциях (72).

Традипитант (Tradipitant)

Традипитант является антагонистом NK-1R, разрабатываемый для уменьшения зуда у пациентов с AтД (69). NK-1R и SP постулируются для регуляции как нейрогенного воспаления, так и восприятия боли (69). NK-1R и SP также экспрессируются эндотелиальными и иммунными клетками, а высокий уровень SP тесно связан с зудом при хронических воспалительных дерматозах (73,74). Во II фазе исследования по проверке концепции, 69 взрослых пациентов с устойчивым к лечению зудом, связанным с АтД, были рандомизированы для получения один раз в день в течение 4 недель либо 100 мг традипитанта, либо плацебо.

У пациентов, получавших традипитант, наблюдалось значительное улучшение показателя VAS по сравнению с исходным уровнем; однако не было статистически значимой разницы между группами, получавшими традипитант и плацебо в баллах VAS, SCORAD или EASI. Необходимы проведение более длительных РКИ с различными режимами дозирования, чтобы определить, является ли этот препарат эффективным средством лечения зуда при АтД.

Немолизумаб (Nemolizumab)

Немолизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против рецептора IL-31. IL-31 является цитокином, связанным с зудом и хроническим воспалением кожи (76). 12-ти недельное РКИ II фазы оценивало эффективность немолизумаба при лечении взрослых пациентов с АтД средней и тяжелой степени тяжести.

Это среднего размера РКИ (n = 264) продемонстрировало, что немолизумаб в трех разных дозах (0,1, 0,5 и 2 мг / кг) превосходил плацебо по способности уменьшить зуд. Кроме того, наблюдалось умеренное улучшение показателей EASI и уровня BSA, но только при двух самых высоких дозах (0,5 и 2 мг / кг) по сравнению с плацебо (77).

Общая частота возникновения побочных реакций была аналогична той, которая наблюдалась в группе плацебо, и они были классифицированы как легкие, при этом наиболее частыми побочными реакциями были обострение АтД и инфекции дыхательных путей (77). Для лучшей оценки долгосрочной безопасности и эффективности рекомендуется проведение долгосрочных исследований и исследований, сравнивающих препарат с другими видами лечения.

Лебрикизумаб (Lebrikizumab)

Лебрикизумаб является моноклональным антителом, направленным против IL-13 ­цитокина, вырабатываемого Th2 клетками, который, как было показано, играет ключевую роль в нарушении функции барьера, дефектах врожденного иммунитета, сенсибилизации к аллергенам и воспалении при AтД (78). В 12-недельном, среднем (n = 209), РКИ II фазы у взрослых пациентов с АтД от средней до тяжелой степени, критерия эффективности, которым служило 50% снижение показателя EASI, достигли 82,4% пациентов, получавших 125 мг или 250 мг лебрикизумаба (каждые 4 недели) в сочетании с тГКС, по сравнению с 62,3% испытуемых из группы плацебо (P = 0,026) (79). Побочные эффекты были одинаковыми в исследуемых группах лечения и плацебо, и проявлялись, в основном, от легкой до умеренной степени (79). В то время как это исследование дает

многообещающие результаты для лебрикизумаба как сопутствующей терапии при лечении АтД средней и тяжелой степени, необходимы дальнейшие испытания, оценивающие его эффективность в качестве монотерапии, а также долгосрочные и сравнительные испытания с другими системными методами лечения.

Тралокинумаб (Tralokinumab)

Тралокинумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на ингибирование IL-13 -цитокина, вырабатываемого Th2 лимфоцитами, связанного с патогенезом AтД (80). В 12-недельном среднем по объему (n = 204) РКИ IIb фазы для взрослых пациентов с АтД средней и тяжелой степени оценивали действие тралокинумаба в разных дозировках (45 мг, 150 мг и 300 мг), вводимых каждые 2 недели в течение 12 недель по сравнению с плацебо.

Большее число пациентов, получавших дозу 300 мг, достигло показателя IGA 0 или 1 (26,7%) по сравнению с группой плацебо (11,8%) (81). Побочные реакции были сходными между группами лечения и плацебо, причем наиболее распространенными из них были инфекции верхних дыхательных путей (81). Большие по объему, долгосрочные испытания рекомендуются для более полной оценки долгосрочной безопасности и эффективности. Исследования по оценке эффективности тралокинумаба в качестве монотерапии продолжаются.

Фезакинумаб (Fezakinumab)

Фезакинумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на IL-22, который, как считается, играет уникальную роль при некоторых эпителиальных нарушениях, связанных с АтД (82). В небольшом (n = 60) РКИ II фазы взрослым пациентам с АтД от умеренной до тяжелой степени тяжести назначали внутривенно фезакинумаб или плацебо каждые 2 недели в течение 10 недель. Снижение баллов по шкале SCORAD наблюдалось во всех группах лечения, но только у пациентов с тяжелой формой АтД снижение было значимым (82).

Побочные реакции были сходными между опытной группой и группой плацебо и классифицировались как легкие с наиболее частыми реакциями в виде инфекций верхних дыхательных путей (82). Дальнейшие исследования по оценке пользы фезакинумаба могут показать более высокую эффективность, если в опытную группу включить пациентов с АтД с высокой тканевой экспрессией IL-22 (83-85).

Устекинумаб (Ustekinumab)

Устекинумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое связывается с общей субъединицей белка р40 человеческого IL-12 и IL-23, тем самым предотвращая взаимодействие с их общим рецептором (86). В настоящее время он одобрен для лечения болезни Крона, псориаза и псориатического артрита.

В систематическом обзоре использования устекинумаба при лечении АтД, включающем восемь случаев и два РКИ (n = 107), в общей сложности у 58% пациентов наблюдалось улучшение течения АтД (86). Хотя устекинумаб хорошо переносился, вполне вероятно, что он может быть эффективен только у пациентов с ранним началом АтД и, возможно, у пациентов с АтД азиатского происхождения (87,88).

Заключение

Основой лечения AтД является нежный уход за кожей и частое использование увлажняющих средств. При обострениях АтД легкой степени должен применяться дифференцированный подход к лечению с использованием с тГКС низкой или средней активности, ТИК или крисаборола.

Для пациентов с AтД средней тяжести использование тГКС средней или высокой мощности оправдано до момента, когда лечение может быть постепенно прекращено. Для пациентов с частыми рецидивами, на ранее пораженных участках следует проактивно использовать тГКС средней или высокой активности или ТИКи. Если эти варианты лечения не приводят к улучшению, то следующим шагом в терапевтической лестнице является системная терапия.

Дупилумаб в настоящее время является системным средством первой линии для взрослых с умеренно-тяжелой, устойчивой к лечению экземой. Если лечение дупилумабом не увенчалось успехом, следует рассмотреть возможность терапии второй линии, включая CsA или фототерапию (УФ-А1 и узкополосный УФ-В). Краткосрочные курс системных глюкокортикоидов следует использовать только в качестве переходного к более рациональному лечению или при самых тяжелых, резистентных к лечению случаях.

Варианты третьей линии терапии включают MTX, MMF и AZA. Для пациентов, которые не отвечают ни на один из принятых в настоящее время способов лечения AтД, необходимо учитывать возможность плохого соблюдения ими рекомендаций или неправильного использования лекарств, развитие реакций гиперчувствительности к топическим средствам, кожные инфекции и другие факторы, способные обострить заболевание.

Если указанные факторы исключены, может быть оправданным проведение однократной или серийной биопсии для исключения заболеваний, похожих на АтД, таких как кожная Т-клеточная лимфома. В настоящее время в фазе III клинических испытаний находятся несколько новых методов лечения с убедительными доказательствами эффективности при лечении AтД от легкой до умеренной и от средней до тяжелой степени тяжести.

Если будет получено разрешение FDA, то эти дополнительные методы лечения дадут дополнительные возможности для лечения резистентных форм заболевания и смогут обеспечить индивидуальный подход к рефрактерному АтД.

Ключевые моменты:

• Точный диагноз является обязательным для назначения эффективного лечения.
• Хороший уход за кожей с использованием увлажняющих и нежных очищающих средств, а также предотвращение триггеров (факторов обострения заболевания) является необходимым первым шагом, независимо от тяжести заболевания.
• Систематический подход с применением топической (местной) противовоспалительной терапии следует использовать при AтД от легкой до тяжелой степени и во время обострения при АтД всех степеней тяжести.
• Если недостаточно хорошего ухода за кожей и местных противовоспалительных средств, то следующим шагом является применение дупилумаба и фототерапии.
• Для пациентов, которым недоступно применение дупилумаба или фототерапии, слабо отвечающими или не отвечающими на это лечение или имеющих значительные побочные эффекты, рекомендуется системная терапия циклоспорином, микофенолатом, азатиоприном или метотрексатом. Комбинированная терапия, такая как дупилумаб плюс другое системное иммуномодулирующее средство и / или фототерапия, не была должным образом изучена.
• У пациентов, не отвечающих на несколько системных терапий, необходимо исключить наличие заболеваний, похожих на AтД, таких как аллергический контактный дерматит, раздражительный контактный дерматит, себорейный дерматит, псориаз, чесотку и опоясывающий лишай. Кроме того, может потребоваться серийная биопсия, чтобы исключить кожную Т-клеточную лимфому.