Введение

Розацеа - хроническое воспалительное заболевание кожи, обладающее сложным патогенезом. В основном поражается центральная часть лица.1,2 Заболевание не имеет гендерных предпочтений. Оно встречается в любом возрасте; однако типичное начало заболевания - после 30 лет3. Течение болезни обычно проявляется ремиссиями и обострениями. У людей со светлой кожей распространенность заболевания достигает 10%. Тем не менее, болезнь не ограничивается светлой кожей; это также можно увидеть на смуглой и темной коже.

Клинические проявления заболевания включают эритему лица (преходящую или стойкую), телеангиэктазии, отек, папулы и пустулы. Пациент может иметь один из них или их комбинацию. Пациенты могут не иметь симптомов или жаловаться на жжение, покалывание, боль или зуд.

Изначально болезнь была разделена на 4 основных подтипа. Это были:

1. эритематотеленгиэктатические (подтип 1),
2. папулопустулезные (подтип 2),
3. фиматозные (подтип 3)
4. глазные (подтип 4).

Гранулематозная розацеа рассматривалась как вариант розацеа, а не как подтип. Однако не только подтип может переходить в другой, но и эти подтипы могут возникать одновременно. Таким образом, в 2017 г. произошел переход от подтипов к фенотипам в диагностике розацеа, и для диагностики розацеа у пациента требуется по крайней мере один диагностический или два основных фенотипа.

Эти фенотипы суммированы в Таблице 1.

Диагностические фенотипы

1. Стойкая эритема центральной части лица, которая усугубляется провоцирующими факторами
2. Фиматозные изменения (чаще всего ринофима)

Большие фенотипы

1. Преходящая эритема лица центральной части лица / покраснение
2. Воспалительные папулы и пустулы
3. Телеангиэктазии
4. Глазные изменения: блефарит, кератит, конъюнктивит, телеангиэктазия краев век.

Малые фенотипы

1. Жжение
2. Покалывание
3. Отек
4. Сухость

Поскольку розацеа представляет собой заболевание со сложным патогенезом и множеством проявлений, его лечение представляет собой проблему для дерматологов. В следующих разделах будут рассмотрены основные проблемы лечения эритемы, гиперемии, телеангиэктазии, воспалительных поражений и фиматозных изменений, а также рассмотрены возможные решения.

Покраснение, преходящая и стойкая эритема

Преходящая или стойкая эритема лица является наиболее частым признаком у пациентов с розацеа всех подтипов. Это очень распространенная клиническая проблема, с которой дерматологи сталкиваются в повседневной практике.6 Симптомы розацеа часто начинаются с покраснения кожи и приводят к стойкой эритеме.

Эритема лица обычно имеет диффузное распространение и располагается в центральной части лица. Хотя воспалительные поражения могут со временем исчезнуть, эритема может сохраняться. Повышенный врожденный иммунитет, нервно-сосудистая и нейроиммунная дисрегуляция играют центральную роль в развитии и сохранении лицевой эритемы за счет расширения сосудов.

Доступные в настоящее время методы лечения розацеа больше направлены на воспалительные изменения, чем на эритему; это: метронидазол местного действия, азелеиновая кислота местного действия и тетрациклины системного действия. Хотя теоретически местный метронидазол и местная азелеиновая кислота должны лечить эритему на молекулярной основе, текущие исследования показывают, что они обычно не помогают при лечении эритемы, особенно если она стала стойкой.

Терапевтическая проблема для дерматологов заключается в том, что существует ограниченное количество эффективных местных агентов, которые можно использовать при лечении диффузной эритемы лица у пациентов с розацеа. Среди них очень часто используются стероиды для местного применения.

Однако при использовании местных стероидов атрофия кожи неизбежна, и после прекращения терапии наблюдаются обострения. По этим причинам следует избегать применения местных кортикостероидов у пациентов с розацеа. Местные ингибиторы кальциневрина в некоторых случаях могут способствовать уменьшению лицевой эритемы, однако в большинстве случаев они действительно обостряют розацеа.

Лазеры все чаще используются в лечении сосудистых поражений. Импульсный лазер на красителях с длиной волны 595 нм (PDL) - широко распространенный метод лечения диффузной эритемы лица. Лечение PDL в пурпурагенных дозах обычно дает достаточное косметическое улучшение за 2 сеанса лечения.

Кроме того, уменьшает жжение, покалывание, чувствительность, зуд и сухость; таким образом резко повышается качество жизни пациента. Однако из-за дискомфорта пациента и появления синяков на лице в результате процедуры не следует использовать PDL в пурпурагенных дозах. PDL эффективен в снижении эритемы лица и в субпурпурагенных дозах, но в последнее время требуется большее количество сеансов лечения.

Недавно, интенсивный импульсный свет (IPL), который представляет собой фонарик, излучающий некогерентный свет с длиной волны 400–1400 нм, сравнивался с PDL (в непурпурагенных дозах) при лечении диффузной эритемы лица. IPL не только оказался столь же эффективным при фильтрации на длине волны 560 нм, как и PDL, при лечении эритемы лица, но и пациенты, получавшие IPL, показали значительное улучшение, чем пациенты, получавшие PDL, за 90 дней наблюдения.

Кроме того, он не вызывал каких-либо серьезных побочных эффектов.13 Так, у пациентов со стойкой диффузной эритемой лица; как PDL, так и IPL могут использоваться для косметического улучшения.

Бримонидина тартрат 0,5% гель - это местное средство, одобренное для лечения преходящей и стойкой эритемы лица у пациентов с розацеа старше 18 лет. Это сильнодействующее сосудосуживающее средство, которое избирательно связывается с альфа-2-адренорецепторами гладких сосудов мышечных клеток периферической кожной сосудистой сети.

У пациентов, получавших местный бримонидин, клинически наблюдается снижение эритемы на 60–70% с минимальными побочными эффектами. Более того, его действие начинается уже через 30 минут.

Однако недостатком его использования является то, что действие геля бримонидина временное; эритема снова появляется в течение 9–12 часов. Следовательно, одного приема в день может быть недостаточно, а может потребоваться применение два раза в день. Однако важно обратить внимание на то, что из-за использования бримонидина может наблюдаться ухудшение эритемы. Этот побочный эффект можно преодолеть, если правильно использовать защитные кремы и избегать чрезмерного использования бримонидина.

Еще одно новое средство для местного применения, которое недавно было одобрено для лечения эритемы лица - это 1% крем оксиметазолина гидрохлорида.15 Это агонист альфа-1a адренергических рецепторов, который используется для лечения стойкой эритемы лица от средней до тяжелой у пациентов с розацеа. В более высоких концентрациях он также связывается с альфа-2-адренорецепторами.

Бауман и др. наблюдали за пациентами с эритемой лица, применяющими крем с оксиметазолином в течение 29 дней, и пришли к выводу, что местное применение оксиметазолина является безопасным и эффективным методом лечения умеренной и тяжелой эритемы лица при применении один раз в день.

Тангетти и др. продемонстрировали, что оксиметазолин эффективен в снижении эритемы лица, начиная с первого часа после его первоначального применения.19 Таким образом, крем с оксиметазолином является эффективной и простой в использовании альтернативой для местного применения в лечении устойчивой эритемы лица с его однократным ежедневным режимом применения.

В дополнение к антигипертензивным препаратам местного действия при лечении эритемы лица «off-label» используются системные антигипертензивные препараты. Бета-адреноблокаторы могут использоваться при лечении рефрактерной эритемы лица. Надолол и пропранолол, которые являются неселективными антагонистами бета-адренорецепторов, эффективны для уменьшения приливов.

Однако от их использования отказались из-за возможных побочных эффектов: гипотонии и брадикардии. Карведилол, неселективный бета-адренергический агент и антагонист альфа-1, является лучшей альтернативой при лечении рефрактерной эритемы лица. При использовании в дозе 3,125–6,25 мг 2–3 раза в день карведилол приводит к клиническому улучшению в течение 3 недель без побочных эффектов надолола и пропранолола. Карведилол отличается от других неселективных бета-адреноблокаторов тем, что его метаболиты являются мощными антиоксидантами.

Эта особенность еще больше повышает его терапевтическую эффективность при эритеме лица. С другой стороны, использование блокаторов кальциевых каналов при лечении эритемы лица не рекомендуется, поскольку они могут усугубить течение розацеа.6 Клонидин является антигипертензивным средством центрального действия, которое действует через агонистическую активность альфа-2-адренорецепторов.

Wilkin исследовал использование системного клонидина гидрохлорида для лечения гиперемии. Пациентам давали 0,05 мг клонидина гидрохлорида два раза в день в течение двух недель. Хотя клонидин не вызывал значительного изменения артериального давления, он также не уменьшал приливы крови, вызванные красным вином, шоколадом и жаркой погодой. Cunliffe et al также исследовали влияние клонидина на приливы крови. Аналогичным образом пациентам дважды в день вводили 0,05 мг гидрохлорида клонидина. Подобно открытиям Wilkin, было обнаружено, что клонидин не способствует подавлению приступов приливов крови.

Внутрикожная инъекция ботулинного токсина типа А (ботокса) является многообещающим методом лечения гиперемии лица и эритемы. Высвобождение ацетилхолина приводит к вазодилатации кожных сосудов, которая проявляется в виде гиперемии и эритемы лица.

Ботокс препятствует высвобождению ацетилхолина и обеспечивает облегчение симптомов у пациентов с гиперемией и эритемой лица. 23 Park et al сообщили о двух пациентах, у которых эритема была успешно вылечена инъекциями ботокса. Первый пациент получил общую дозу 50 единиц, а второй пациент получил общую дозу 65 единиц. Каждый пациент получил полную дозу в течение двух сеансов лечения, и заметные косметические результаты были достигнуты через неделю после второго сеанса лечения в обоих случаях.

Симптоматическое облегчение сохранялось в течение 4 месяцев в обоих случаях, и пациенты обращались в клинику для проведения второго курса лечения24. Bloom et al. провели исследование с участием 15 пациентов с эритемой лица, каждый из которых получил 15–45 единиц внутрикожной инъекции ботокса.

Они пришли к выводу, что внутрикожная инъекция ботокса является эффективным и безопасным методом лечения эритемы лица при розацеа.25 Было показано, что внутрикожные инъекции ботокса помогают облегчить эритему лица у нескольких пациентов с розацеа; необходимо дальнейшее проведение исследования с большим размером выборки, чтобы подробно проиллюстрировать этот метод лечения.

Телеангиэктазия

Телеангиэктазии вызывают косметические неудобства у пациентов, и они часто обращаются за лечением. Тем не менее местные или системные агенты неэффективны при лечении телеангиэктазий. В настоящее время для лечения сосудистых проявлений розацеа используются физические методы, то есть устройства на основе лазера и света. Для получения приемлемых с косметической точки зрения результатов требуется в среднем от одного до четырех сеансов.

В основе этих методов лечения лежит то, что гемоглобин поглощает энергию, излучаемую этими устройствами, что приводит к исчезновению сосудистых поражений24. Легированный неодимом, иттрий-алюминий-гранат ( Nd-YAG), 532 нм Калий-Титанил-Фосфат (KTP), 595 нм PDL, IPL и двухволновый длинноимпульсный 775 нм александрит / 1064 нм неодим: иттрий-алюминий (LPAN) являются примерами этих методов. 26, 27

Наиболее распространенными примерами из них являются PDL, Nd: YAG и IPL. В обзорной статье Anzegruber et al. Был сделан вывод, что IPL рекомендована на уровне A, а лазер Nd: YAG (включая KTP) и PDL рекомендован на уровне B. Из-за большего размера пятна IPL вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с PDL; поэтому его использование более выгодно по сравнению с PDL. Кроме того, PDL более эффективен, чем Nd: YAG при лечении сосудистых проявлений, однако Nd: YAG вызывает меньше болезненных ощущений.

Эффективность лазеров Nd: YAG при лечении эритемы, телеангиэктазии и текстуры кожи у пациентов с розацеа может быть увеличена, сочетая его с местными препаратами ретиноевой кислоты. Независимые специалисты по оценке установили, что местное применение ретиноевой кислоты увеличивает эффективность лечения лазером Nd: YAG на 47% .

Радиочастотные (РЧ) устройства вызывают очаговые повреждения дермы, производя тепло и электрический ток посредством электромагнитного излучения. Это повреждение стимулирует образование нового коллагена за счет быстрого процесса заживления. По сравнению с лазерным лечением, RF - более новый метод лечения розацеа. В исследовании Kim и др. Сравнивалась эффективность лечения RF и PDL при розацеа. Оба метода применялись для 3 сеансов с интервалом в месяц.

RF и PDL дали аналогичные результаты при лечении эритематотеленгиэктатической розацеа; статистически значимой разницы не было. Таким образом, и RF, и PDL эффективны при лечении эритемы и телеангиэктазий. С другой стороны, RF был более эффективен, чем PDL у пациентов, страдающих папулопустулезной телеангиэктазией. В исследовании с участием 21 пациента с розацеа от умеренной до тяжелой степени PDL сочетали с RF.

Был сделан вывод, что комбинированная терапия более эффективна, чем только PDL, при лечении эритемы, приливов и телеангиэктазий. Таким образом, при лечении резистентной эритематозноэктатической розацеа PDL и RF можно рассматривать для лечения по отдельности или в комбинации.

Обнаружено, что недавно появившиеся комбинированные методы лечения более эффективны при лечении пациентов с резистентной розацеа, чем одноразовые методы лечения. Было обнаружено, что добавление лечения PDL к пероральной терапии миноциклином снижает частоту рецидивов у пациентов, страдающих эритемой и телеангиэктазией. Частота рецидивов только при применении миноциклина составляла 48%; однако частота рецидивов миноциклина в сочетании с PDL составила 37%.

Кроме того, лечение лазером Nd: YAG может быть добавлено к местной терапии бримонидином. Сам по себе бримонидин эффективен при лечении эритемы, хотя этот эффект временный. Однако телеангиэктазии сохраняются после лечения бримонидином. Косметически лучшие результаты лечения были получены, когда пациентов с эритематотеленгиэктатической розацеа сначала лечили лазером Nd: YAG, а спустя 1 месяц добавляли местную терапию бримонидином.31

Папулопустулезные поражения

Воспалительные папулы и пустулы являются основными фенотипами, наблюдаемыми у пациентов с розацеа. При легких поражениях достаточно местного лечения. С другой стороны, в умеренных и тяжелых случаях следует сочетать системные и местные методы лечения. Для лечения папулопустулезной розацеа (ППР) используются самые разные препараты для местного применения: это: метронидазол, азалеиновая кислота, ивермектин, пимекролимус, ретиноиды, перметрин, бензоилпероксид, эритромицин и дапсон.

Nd: YAG-лазер, PDL и RF также эффективны при лечении папулопустулезных поражений. 26,29 Системные методы лечения для папулопустулезные поражения - это пероральные антибиотики, пероральный сульфат цинка и пероральный ивермектин.

Крем метронидазола 0,75–1% эффективен при лечении ППР при применении два раза в день. 26 В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 51 пациента было обнаружено, что уровень клиренса метронидазола для местного применения составляет 90%, что аналогично таковому у пероральных тетрациклинов.

В исследовании Dahl et al. сравнивалась эффективность 0,75% и 1% метронидазола для местного применения и не было обнаружено разницы между двумя концентрациями.

При местном применении азалеиновая кислота подавляет выработку активных форм кислорода и индуцирует выработку провоспалительных цитокинов.

15% гель азалеиновой кислоты, наносимый два раза в день в течение 15 недель, дает значительно лучшие результаты лечения папул и пустул по сравнению с кремом 0,75% метронидазола. 12 недель.35 Более того, пена с азалеиновой кислотой вызывает меньше побочных эффектов, чем гель азалеиновой кислоты, когда они оба используются в 15% концентрации.36 Таким образом, метронидазол (0,75–1%) и азалеиновая кислота (15%) являются эффективен при лечении ППР при местном применении.

Ивермектин - антипаразитарный препарат, снижающий плотность демодекса на коже пациентов с розацеа. Клещи Demodex обычно встречаются во флоре человека; однако их плотность увеличивается у пациентов с розацеа. Ивермектин оказывает противовоспалительное действие, воздействуя на этих клещей.

Крем с ивермектином 1% - безопасная и переносимая альтернатива препарату 1-й линии для лечения ППР. Он более эффективен для лечения ППР, чем крем метронидазола 0,75%. Однако его эффективность не сравнивалась с 15% азалеиновой кислотой для местного применения, которая также более эффективна, чем 0,75% метронидазол для местного применения .Dall’Ogllio и др. провели исследование, в котором изучали эффективность 1% крема с ивермектином в лечении ППР.

Для оценки результатов они использовали направленную на эритему фотографию. Тридцать два процента случаев достигли полного разрешения при 8-недельном применении местного ивермектина. Кроме того, наблюдалось значительное уменьшение эритемы.Ивермектин является безопасной и эффективной альтернативой местного лечения пациентов с рефракционной ППР и зарегистрирован в Европе и США.

Крем с пимекролимусом 1%, который является ингибитором кальциневрина, также является эффективной альтернативой при лечении ППР. Он так же эффективен, как 1% крем метронидазола. Тем не менее, это также препарат, провоцирующий розацеа.

Ретиноиды также являются альтернативой для лечения воспалительных поражений розацеа. Однако следует иметь в виду, что побочные раздражающие эффекты ретиноидов могут быть более выраженными у пациентов с розацеа с нежной кожей. Из ретиноидов только 0,025% третиноин и гель адапалена были переносимыми и успешно использовались для лечения ППР.

Крем перметрин 5% при местном применении два раза в день в течение 2 месяцев так же эффективен, как и метронидазол в лечении ППР. Он дает еще больший эффект в сочетании с другими противовоспалительными средствами.40 5% перметрин для местного применения эффективен при лечении эритемы и папул у пациентов с розацеа, однако он неэффективен при телеангиэктазиях и пустулах. Тем не менее, он рекомендован как класс А для лечения ППР.

2% гель эритромицина для местного применения так же эффективен, как крем метронидазола 0,75% при лечении ППР. 26 В сочетании с пероксидом бензоила местный эритромицин дает лучшие результаты, чем метронидазол местного применения. Таким образом, эта комбинация является хорошей альтернативой для лечения розовых угрей.41 Комбинация 5% геля пероксида бензоила с гелем кларитромицина также рекомендуется для лечения ППР. 26 Дапсон 5% гель при использовании в течение 12 недель также столь же эффективен, как и крем метронидазола 0,75%, поэтому его можно использовать для лечения ППР.

Что касается системных антибиотиков, пероральные низкие дозы тетрациклинов (например, доксициклин 40 мг / день) эффективны при лечении ППР. Азитромицин и кларитромицин также используются при лечении ППР. Хотя одно рандомизированное клиническое исследование показало, что азитромицин в дозе 500 мг в день так же эффективен, как и доксициклин в дозе 100 мг в день, в целом азитромицин и кларитромицин считаются менее эффективными, чем доксициклин для лечения ППР.

Ампициллин также можно попробовать в рефрактерных случаях. Однако он не так эффективен, как пероральные тетрациклины. 26 Хотя устойчивость к антибиотикам является серьезной проблемой во всем мире, ежедневное употребление доксициклина в дозе 40 мг / день не приводит к устойчивости к антибиотикам даже при длительном применении.

Ретиноиды местно или системно используются для лечения розацеа из-за их противовоспалительных свойств в более низких дозах (например, 0,3–0,5 мг / кг / день). Изотретиноин в дозе 20 мг / день эффективен для уменьшения эритемы и воспалительных поражений. Пероральный изотретиноин не только обеспечивает быстрое улучшение, но также снижает частоту рецидивов. По сравнению с ретиноидами для местного применения, например кремом третиноин 0,025%, системные ретиноиды более эффективны.

Сульфат цинка при пероральном приеме в дозе 100 мг / день также эффективен для уменьшения воспалительных поражений розацеа. Единственным побочным эффектом, о котором сообщалось, было расстройство желудка у 12% пациентов. Пероральный ивермектин (200 мкг / кг / день) также является альтернативой лечения ППР, хотя он подтвержден доказательствами уровня D.

У пациентов с резистентной к лечению розацеа можно рассмотреть возможность применения комбинации перорального ивермектина и 5% крема с перметрином, поскольку эта комбинация оказалась эффективной в снижении плотности демодекса у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Фиматозные изменения

Фиматозные изменения возникают из-за гипертрофии сальных желез, разрастания сосудов и соединительных тканей. Чаще всего фиматы возникают на носу, особенно в нижней трети носа, что называется ринофимой. Другие формы фимат - гнатофима (челюсть / подбородок), метофима (лоб), блефарофима (веко) и отофима (ухо). Хотя все эти образования имеют доброкачественное течение, они представляют собой проблему для пациентов из-за их косметических и функциональных нарушений.48 Варианты системного лечения фиматозных изменений включают низкие дозы доксициклина (40 мг / день) и низкие дозы изотретиноина (0,3 мг / кг / сут). Оба они подтверждаются доказательствами уровня А. 26 Хирургические методы также могут использоваться при лечении фиматозных изменений, и на самом деле они более эффективны. Эти методы включают иссечение, дермабразию, электрокоагуляцию и лазерную абляцию.48

Простое иссечение - широко распространенный метод. Однако, поскольку фиматозные изменения имеют большое кровоснабжение, удаление фимат может привести к чрезмерному кровотечению, что является нежелательным осложнением. Кроме того, существует риск удаления лишней ткани. Дермабразия также может использоваться для разглаживания поверхности кожи. Однако, как и хирургическое удаление, дермабразия также может привести к чрезмерному кровотечению.

Электрокоагуляция более эффективна с точки зрения контроля кровотечения по сравнению с хирургическим удалением. Кроме того, это более быстрый метод по сравнению с простым иссечением. Однако он скрывает риск некроза хрящевой ткани носа из-за чрезмерной жары. Кроме того, при лечении фиматозных изменений электрокоагуляцией также сообщалось об атрофических рубцах и длительном заживлении ран.

В настоящее время используются лазерные устройства для лечения фиматозных изменений: CO2-лазер и Erbium: YAG-лазер. Оба этих лазера имеют высокое сродство к воде, что приводит к абляционным изменениям, поскольку кожа имеет высокий водный состав.

Мадан и др. оценили эффективность CO2-лазера при лечении ринофимы. Они продемонстрировали, что в течение трехмесячного периода восстановления после однократного сеанса лечения из 124 пациентов 115 были очень довольны результатами. Кроме того, у метода был приемлемый профиль побочных эффектов. CO2-лазер также хорош в гемостазе благодаря своим коагуляционным свойствам.

Другой комбинированной терапией, которая может использоваться при лечении розацеа, является лечение Er: YAG и CO2-лазером.50 Используется CO2-лазер за его коагуляционные свойства при использовании вместе с Er: YAG-лазером. Goon et al предположили, что с помощью этой комбинированной терапии можно получить оптимальные косметические результаты с минимальным рубцеванием.

Заключение

Розацеа - распространенное и продолжающееся всю жизнь заболевание, доставляющее беспокойство пациентам. Хотя существует множество методов лечения различных проявлений болезни, пациенты обычно не удовлетворены результатами. Это вызов дерматологам. Существует множество новых методов лечения эритемы, телеангиэктазий, воспалительных поражений и фиматозных изменений, устойчивых к обычным методам. Традиционные и новые методы лечения представлены в таблице 2. Тем не менее, рецидивирующий характер заболевания снижает вероятность безрецидивной выживаемости.