Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одним из наиболее распространенных эндокринных расстройств, затрагивающих женщин репродуктивного возраста. Это распространенная болезнь неизвестной этиологии, характеризующаяся тремя основными особенностями: гиперандрогенией, хронической ановуляцией и ультразвуковыми признаками поликистозных яичников. Женщины с СПКЯ, подвержены риску мультисистемных последствий, в том числе сахарному диабету 2 типа, сердечно-сосудистым заболеваниям, раку эндометрия, обструктивному апноэ во время сна, неалкогольному стеатогепатиту и психическим расстройствам. Клиницистам, участвующим в охране здоровья женщин с синдромом поликистозных яичников следует понимать потенциальные риски для здоровья этих пациентов. Дерматологи находятся в уникальном положении, чтобы признать клинические проявления гиперандрогении и резистентности к инсулину и играют важную роль в диагностике и лечении женщин с синдромом поликистозных яичников.

Определение

Ключевые моменты

• Синдром поликистозных яичников является распространенным эндокринным заболеванием, поражающим до 8% женщин, которые находятся в репродуктивном возрасте
• Роттердамские критерии 2003года требуют 2 из 3 клинических признака для постановки диагноза синдрома поликистозных яичников, в том числе олиго- или ановуляция, клинические и / или биохимические признаки гиперандрогении и эхографические признаки поликистозных яичников
• Синдром поликистозных яичников является диагнозом исключения; другие этиологии гиперандрогении и ановуляции должны быть исключены
• Этиология неизвестна, но генетика вместе с ранним воздействием андрогенов, скорее всего играют роль

В 1935 году Ирвинг Стайн и Майкл Левенталь описали феномен, в котором у 7 женщин были ановуляция и поликистоз яичников, обнаруженные во время операции.  Состояние было называно синдромом Штейна-Левенталя и позже было переименовано в  синдром поликистозных яичников (СПКЯ) чтобы представить уникальную морфологию яичников. С момента своего первого описания выделялись 2 основных признака СПКЯ. С 1990г. Национальный институт здравоохранения (NIH) требует наличия олиго- или ановуляции и биохимических или клинических признаков гиперандрогении. С другой стороны Роттердамские критерии 2003г. расширяют это определение и требует присутствия 2 из 3 следующих клинических показаний: олиго- или ановуляция, биохимические или клинические признаки гиперандрогении и эхографические признаки поликистоза яичников (Таблица I ).  Важно отметить, что оба определения требуют исключения других условий, которые приводят к ановуляции и гиперандрогении, таких как врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Кушинга и андроген-секретирующие опухоли. Эти условия могут быть исключены при оценке симптомов и соответствующих лабораторных исследований ( таблица II ). Критерии Роттердама определяют 4 фенотипа СПКЯ, которая иллюстрирует переменные клинические особенности нерегулярных менструаций, гиперандрогении, поликистоза яичников и резистентности к инсулину ( табл III ). Распространенность СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста 6,5%-8%.  Однако распространенность колеблется в зависимости от используемых диагностических критериев. Учитывая широкое определение, описанное в критериях в Роттердаме, распространенность СПКЯ впоследствии была отмечена в диапазоне от 15% до 18%. 

Таблица I. Критерии диагностики синдрома поликистозных яичников. (Национальный институт здравоохранения, 1990г  и  Роттердам, 2003г.)

Таблица II. Дифференциальная диагностика синдрома поликистозных яичников

ДГЭАС -дегидроэпиандростерон сульфат; ХГЧ-хорионический гонадотропин человека; LH- лютеинизирующий гормон.

Таблица III. Фенотипы синдрома поликистозных яичников (Роттердамские критерии, 2003 г.)

 Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

Хотя этиология СПКЯ неизвестна, предполагается, что играют роль гестационная среда и гормональный уровень. Раннее воздействие избытка андрогенов во внутриутробном или в неонатальном периоде связано с развитием СПКЯ фенотипа в более позднем возрасте.  Это было показано в нескольких исследованиях на животных, приматах и неприматах.  У макак-резус, которым вводился в  дородовом периоде тестостерон, позже развивался более высокий базальный уровень андрогенов и повышенный ответ на  андрогенную стимуляцию.  Это было также подтверждено в другом исследовании на самках-ягнятах, которые получали внутриутробно тестостерон.  У этих ягнят впоследствии развивался СПКЯ фенотип в соответствующем подростковому  возрасте и наблюдались увеличенные яичники, нерегулярные менструальные циклы и гиперандрогения.  Исследования на людях с врожденными вирилизирующими опухолями показали продолжение метаболических и репродуктивных нарушений, аналогичных фенотипу СПКЯ, даже после лечения.  Эти данные позволяют предположить, что гипоталамус, гипофиз и половые железы запрограммированы на андрогенное воздействие. В дополнение к факторам окружающей среды, СПКЯ также имеет генетическую основу и связан с несколькими генами-кандидатами резистентности к инсулину и производства андрогенов (например, цитохром Р450с17, цитохром P450c11a, и инсулиновый рецептор 1), поддерживая доказательства сильной наследуемости СПКЯ в семьях. 

Патогенез

Ключевые моменты

• Пациенты с синдромом поликистоза яичников имеют повышенную выработку гонадотропин-рилизинг  гормона, который приводит к преимущественной секреции лютеинизирующего гормона
• Гормональные пути синдрома поликистозных яичников включают взаимодействие между андрогенами, инсулином, лютеинизирующим гормоном и эстрогенами, что приводит к изменению обмена веществ и осложнениям

СПКЯ является сложным расстройством с несколькими аберрантными гормональными путями, приводящими к репродуктивным и метаболическим нарушениям. Хотя патогенез до конца не ясен, несколько ключевых гормональных путей способствуют этому. При СПКЯ гипоталамус выделяет гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) с повышенной частотой выброса. Это увеличение частоты ГнРГ либо вызвано внутренним дефектом в генераторе ГнРГ импульсов  или связано со сниженным уровнем прогестерона у женщин с синдромом поликистозных яичников. Прогестерон замедляет импульсы генератора ГнРГ, что объясняет, почему низкий уровень прогестерона может привести к увеличению ГнРГ пульсации.  Повышенная частота ГнРГ пульсации стимулирует переднюю долю гипофиза в преимущественной секрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).  ЛГ стимулирует тека-клетки яичников,  синтезирующие андростендион. Андростендион может быть либо преобразован в тестостерон, либо он может быть ароматизирован в эстроген при участии ароматазы.  В то время как тека- клетки стимулируются ЛГ, клетки гранулезы стимулируются ФСГ. Повышенная секреции ЛГ ведет к повышению выработки в яичниках андрогенов. Андрогены имеют многочисленные локальные и системные эффекты. Они действуют локально, препятствуя развитию фолликулов яичников, чем объясняются многочисленные незрелые фолликулы, видные на УЗИ.  Андрогены также оказывают системное действие, приводя к развитию гирсутизма, акне и центральному ожирению.

Андрогены в конечном счете, преобразуются в эстрогены в периферической жировой ткани, увеличивая общий уровень эстрогенов. Эстроген стимулирует пролиферацию и дифференцировку эндометрия, который при низком  прогестероне может увеличить риск развития гиперплазии эндометрия и онкогенеза. Эстроген также ингибирует переднюю долю гипофиза с секретируемым ФСГ, что еще больше способствует сниженной секреции ЛГ. Инсулин является еще одним гормоном, вовлеченным в патогенез СПКЯ. Подобно ЛГ, инсулин стимулирует секрецию андрогенов тека-клетками  яичников. Инсулин также тормозит печеночное производство половые гормоны связывающего глобулина (SHBG), тем самым повышая уровень свободного тестостерона. Конечным результатом является увеличение уровня андрогенов. Наконец, ожирение играет важную роль в этих гормональных путях,  порождая резистентность к инсулину, дополнительно стимулируя продукцию андрогенов. Избыток андрогенов способствует абдоминальному ожирению, которое впоследствии распространяется. Снижение веса при СПКЯ, как было показано, эффективно останавливает этот цикл с восстановлением овуляции и снижением уровня инсулина и тестостерона у женщин с синдромом поликистозных яичников. 

Клинические особенности

    Ключевые моменты

• Гиперандрогения, олиго- или ановуляция, и поликистоз яичников являются отличительными клиническими признаками синдрома поликистозных яичников; другие важные функции включают резистентность к инсулину, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, обструктивное апноэ во сне, безалкогольный стеатогепатит и психические расстройства
• Кожные проявления синдрома поликистоза яичников включают признаки резистентности к инсулину, такие как черный акантоз и признаки гиперандрогении, такие как гирсутизм, угри и выпадение волос
• Хроническая  ановуляция  предрасполагает к бесплодию и раку эндометрия
• Поликистоз  яичников определяется наличием ≥12 фолликулов диаметром от 2 до 9 мм в каждом из яичников и / или увеличением  яичников до объема более 10 мл
• СПКЯ имеет непостоянные  клинические проявления. Эти 3 отличительные особенности включают гиперандрогенизм, хроническую ановуляцию и ультразвуковые признаки поликистозных яичников. К другим важным особенностям, очевидным среди этой категории населения, относятся инсулинорезистентность, сердечно-сосудистые заболевания, обструктивное апноэ во время сна, безалкогольный стеатогепатит и психические расстройства (Таблица IV).

Гиперандрогения

Гиперандрогения является одной из наиболее важных диагностических особенностей СПКЯ и имеет самое непосредственное отношение к роли дерматологов в диагностике и лечении расстройств. Клинические признаки включают гирсутизм, акне, себорею, реже выпадение волос. Любой из этих признаков в дополнение к наличию нерегулярных менструаций должен побудить к рассмотрению диагностики СПКЯ. Начальная лабораторная работа включает определение уровеня общего и свободного тестостерона, SHBG, дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА), пролактина. Кроме этого- и УЗИ органов малого таза. Другие причины аменореи и гиперандрогении могут быть исключены с лабораторных тестах( таблица II ). Если существует высокое клиническое подозрение на СПКЯ или другую эндокринопатию, пациентку следует направить к эндокринологу. До двух третей женщин с СПКЯ будут иметь повышенный уровень общего тестостерона, который связан с большей метаболической и репродуктивной заболеваемостью. 

Примечательно, признаки вирилизации, такие как понижение тембра голоса, увеличение мышечной массы и быстро прогрессирующий гирсутизм относятся к  редким проявлениям  СПКЯ и должны сопровождаться исключением  андроген-секретирующих опухолей. Признаки избытка андрогенов чаще всего очевидны в период полового созревания, но могут возникать после полового созревания, особенно при повышенной массе тела.

Гирсутизм, определяемый как чрезмерный рост терминальных волос на теле по  мужскому  типу, часто говорит о внутреннем гиперандрогенизме. Он часто заметен на верхней губе, подбородке, ареолах сосков, груди, спине и нижней части живота.  До 60% женщин с СПКЯ имеют признаки гирсутизма.   Повышенный при гирсутизме уровень 5α- редуктазы способствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, который стимулирует рост волос. Степень гирсутизма варьируется в зависимости от этнической принадлежности; женщины из Южной Азии, как правило, имеют более высокую распространенность, в то время как женщины из Японии имеют более низкую распространенность.  Волосы, кажется, имеют различную чувствительность среди различных этнических групп, чем объясняется это несоответствие. 

Акне являются еще одним распространенным проявлением гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных яичников. По сравнению с обычными пубертатными акне, женщины с СПКЯ имеют преимущественно воспалительные поражения на нижней части лица, шее, груди и верхней части спины. Женщины с умеренными и тяжелыми акне должны быть исследованы для СПКЯ, потому что 19% - 37% пациентов с умеренной и тяжелой угревой сыпью отвечают критериям этого расстройства.  Акне,  появляющиеся или сохраняющиеся в зрелом возрасте и  не поддающиеся обычным методам лечения должны вызвать подозрение на лежащий в основе СПКЯ.  Андрогены яичников и надпочечников, такие как андростендион, тестостерон, дегидроэпиандростерон (DHEA) и ДЭА стимулируют производство комедонов путем связывания с рецепторами андрогенов в сально-волосяных  единицах, тем самым увеличивая размер сальных железы, активируя выработку кожного сала и вызывая ненормальное фолликулярное эпителиальное ороговение клеток.  Производство кожного сала приводит к росту Propionibacterium с закупоркой фолликулов, что приводит к воспалительным акне. 5α-редуктаза играет активную роль при местных эффектах андрогенов. Из-за неоднородности ферментов 5α-редуктазы (изоферменты типов 1 и 2) описаны различные дерматологические эффекты андрогенов.   Изофермент типа 1 присутствует в сальных железах; Тип 2 находится в волосяных фолликулах. Клиническая картина у женщин с гиперандрогенией меняется в зависимости от активности этих 2 изоферментов. Уровни андрогенов сыворотки, кажется, не коррелируют со степенью гирсутизма или акне-чувствительностью рецепторов андрогенов и кожные уровни андрогенов играют более значительную роль.  Это объясняет, почему многие женщины с гирсутизмом и / или акне не страдают эндокринопатией.

Облысение является еще одним важным клиническим признаком гиперандрогении.  Андрогены стимулируют превращение концевых фолликулов в пушковые волосы,  а также уменьшают  процент анагеновых волос. Это достигается с помощью местного повышения уровня  5α-редуктазы и андрогенных рецепторов, наряду с уменьшением цитохрома Р450, что уменьшает превращение тестостерона в эстроген.  Среди женщин с СПКЯ алопеция является редким проявлением.  По этой причине, важно исключить другие распространенные причины выпадения волос у женщин, например, аномалии  щитовидной железы, железодефицитную анемию, очаговую алопецию и телогеновое облысение. Облысение у женщин с синдромом поликистозных яичников может протекать либо по типично женскому типу, при выпадении волос преимущественно в центре волосистой части головы с сохранением лобной линии роста волос, или, реже, по мужскому типу облысения, с облысением лобно-височной и теменной области. 

Хроническая ановуляция и рак эндометрия

СПКЯ является основной причиной ановуляторного бесплодия. Хроническая ановуляция может иметь повсеместные последствия на фертильность и онкологический риск. У женщин может быть олигоменорея (менее 9 менструаций в год) или аменорея (пропущенные менструации в течение ≥ 3 месяцев). Эти аномальные менструальные циклы часто появляются во время первой менструации, хотя они могут иногда появляться позже по мере набора веса. У тучных пациентов с СПКЯ, которые теряют вес, как правило, наблюдается  восстановление менструального цикла.  Яичники стимулируются преимущественно ЛГ, что приводит к гиперпродукции андрогенов. Местные эффекты андрогенов на яичники прекращают овуляцию и развитие фолликулов в лютеиновой фазе. В этом контексте, уровни эстрогена повышены без циклической секреции прогестерона. Прогестерон необходим, чтобы  ингибировать в секреторную пролиферацию и дифференцировку эндометрия. Эта постоянная стимуляция эндометрия эстрогенами, при отсутствии сдерживающего влияния прогестерона повышает риск эндометриальной гиперплазии и аденокарциномы эндометрия. Другие особенности, связанные с СПКЯ, такие как гиперинсулинемия, повышение  инсулиноподобного  фактора роста (IGF-1), ожирение и гиперандрогения также оказывают митогенное действие на эндометрий и независимо связаны с раком эндометрия. 

Поликистоз яичников

Согласно Роттердамским критериям 2003г. поликистоз яичников является одним из трех диагностических критериев. Поликистоз яичников на УЗИ определяются присутствии ≥12 фолликулов в каждом яичнике (каждый фолликул 2-9 мм в диаметре) и / или увеличенным объемом яичников > 10 мл. При оценке размеров яичников у девочек-подростков, трансабдоминальный способ предпочтителен и менее чувствителен для выявления фолликулов. Среди населения в целом 16% - 25% женщин с регулярным менструальным циклом и без каких-либо внешних критериев для СПКЯ имеют картину поликистоза яичников на УЗИ.  Поликистоз яичников встречается у 92% женщин с гирсутизмом, 87% женщин с олигоменореей и у 82% женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 2 типа.  Инсулинорезистентность, гиперандрогения, а также изменения в SHBG, видимо, участвуют в развитии поликистоза яичников, даже среди пациентов с овуляляторными менструальными циклами. 

Другие клинические признаки

Метаболические осложнения

СПКЯ связан с несколькими метаболическими осложнениями, наиболее заметны из которых метаболический синдром, ожирение, резистентность к инсулину. До 47% женщин с синдромом поликистозных яичников имеют метаболический синдром.  Диагностические критерии для метаболического синдрома включают ≥3 из следующих: окружность талии более 88 см, уровень триглицеридов ≥ 150 мг / дл, липопротеины высокой плотности <50 мг / дл, артериальное давление ≥130 / 85 мм рт.ст., и уровень глюкозы натощак ≥100 мг / дл. Эта тесная связь между СПКЯ и метаболическим синдромом, кажется, имеет еще более сильную корреляцию среди черных женщин. Недавнее ретроспективное исследование 519 подростков и взрослых с синдромом поликистозных яичников показало, что риск развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний у черных женщин был на 44% выше, чем у белых женщин. 

Ожирение присутствует у 75% женщин с синдромом поликистозных яичников,  хотя это число варьирует в зависимости от географии и ниже в других странах, имеющих низкую распространенность ожирения, таких как Финляндия, Греция и Испания.   Появляется центральное ожирение, играющее непосредственную роль в патофизиологии СПКЯ, способствуя устойчивости к инсулину и повышению уровня андрогенов. В свою очередь, гиперандрогения и резистентность к инсулину способствуют развитию ожирения, которое усугубляет состояние.

Инсулинорезистентность является распространенной среди пациентов с синдромом поликистозных яичников, независимо от ожирения.  В проспективном контролируемом испытании 254 женщин с синдромом поликистозных яичников, у 31% было установлено нарушение толерантности к глюкозе, а 7,5% имели сахарный диабет 2 типа.  При обследовании населения с СПКЯ без ожирения в том же исследовании, нарушенная толерантность к глюкозе была у 10%, в то время как распространенность диабета составила  1,5%.  В то время как гиперинсулинемия не является частью диагностических критериев  СПКЯ, инсулин играет важную роль в развитии ановуляции и гиперандрогении за счет стимуляции тека-клеток яичников, секретирующих тестостерон и уменьшая печеночный выброс SHBG.  Это подкрепляется способностью инсулина повышать чувствительность к  метформину  и  тиазолидиндиону, чтобы снизить уровень андрогенов и вызвать овуляцию. 

Кожные признаки гиперинсулинемии включают чёрный акантоз, стрии и акрохордоны. Чёрный акантоз проявляется в виде бархатистых гиперпигментированных утолщенных  бляшек  преимущественно на затылке и по бокам шеи, подмышечных впадинах и пахах. Повышенные уровни инсулина связываются с IGF-1 рецепторов, тем самым стимулируя пролиферацию эпидермальных кератиноцитов и фибробластов кожи.  До 50% пациентов с СПКЯ, страдающих ожирением,  имеют чёрный акантоз, что является показанием к проведению у этой категории пациентов теста  на  толерантность к глюкозе.

Сердечно-сосудистые заболевания

Женщины с синдромом поликистозных яичников имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.  Тем не менее,  неясно,  является ли СПКЯ независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний или сопутствующих СПКЯ заболеваний, таких как гипертония,  диабет,  и дислипидемии.  Больные с СПКЯ в сыворотке крови имеют повышенные концентрации маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как С-реактивного белка, гомоцистеина, фактора роста эндотелия сосудов и ингибитора-1 активатора плазминогена.  Исследование толщины стенок сосудов в качестве признака ишемической болезни сердца показало, что у пациентов с СПКЯ, даже с учетом индекса массы тела (ИМТ), толщина стенок, уровень холестерина и кровяного давления превышали нормальные показатели.  Кроме того, кальцификация  коронарных артерий  при измерении с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии, является более распространенной среди женщин с СПКЯ.  Метаанализ оценки риска ишемической болезни сердца и инсульта у пациентов с СПКЯ  показал 2-кратный риск по сравнению с пациентами без СПКЯ. При высоком ИМТ, риск увеличивался на 55%.   СПКЯ является независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с чем эти пациенты должны подвергаться первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.   При ожирении, сахарном диабете, гиперлипидемии и артериальной  гипертензии необходим тщательный контроль и лечение пациентов с СПКЯ. Первоначальная оценка включает в себя исследование липидного профиля натощак, контроль за  артериальным давлением, массой тела и тест толерантности к глюкозе каждые 1 - 2 года. 

Синдром обструктивного апноэ во время сна, неалкогольный стеатогепатит, и психические нарушения

Пациенты с СПКЯ имеют в 5-10 раз более высокий риск обструктивного апноэ во время сна (ОАВВС) по сравнению с аналогичными пациентами с ожирением без СПКЯ.  Этиология этого состояния частично гормонально опосредована. У женщин с СПКЯ снижен уровень прогестерона - гормона, который оказывает защитное действие, расширяя верхние мышцы дыхательных путей и снижая сопротивление дыхательных путей. С другой стороны, повышенный уровень тестостерона среди этого населения увеличивает порог апноэ. Сочетание уменьшенного уровня прогестерона и повышенного уровня тестостерона делает пациента с СПКЯ восприимчивым к развитию ОАВВС. СПКЯ также независимо связан с неалкогольным стеатогепатитом.  Женщины с синдромом поликистозных яичников имеют более высокий уровень депрессии, тревоги и расстройств пищевого поведения. Около 10% женщин с синдромом поликистозных яичников страдают от этих психологических условий.  Изменения внешности, такие как гирсутизм и ожирение, кажется, играют наибольшую роль в психосоциальном плане.  В заключение, СПКЯ является распространенной эндокринопатией. Патофизиология представляет собой сеть взаимосвязанных гормональных путей с повышением уровня андрогенов, инсулина и ЛГ. Эти аномальные уровни гормонов приводят к долгосрочным метаболическим, сердечно-сосудистым, онкологическим и репродуктивным последствиям.  Дерматологи должны быть осведомлены о клинических признаках СПКЯ и уметь распознавать дерматологические  последствия  гиперандрогении и инсулинорезистентности. Дерматологи находятся в более выгодной позиции, позволяющей своевременно установить диагноз СПКЯ, ориентируясь на внешние проявления данного заболевания.