Розацеа – часто встречающееся хроническое заболевание кожи, характеризующееся возникновением эритемы, телеангиэктазий, эпизодов покраснения кожи, а также пустулами, фиброзом, поражающими центральную часть лица. Провокаторами обострения розацеа считают колебания температуры тела, психологические факторы, действие ультрафиолета, особенности образа жизни, такие как прием алкоголя, кофеина. Несмотря на то, что патогенез розацеа окончательно не установлен, считается, что это сложный мультифакториальный процесс. Признается, что симптомы розацеа возникают вследствие развития воспалительного процесса, в основе которого лежит комплексное взаимодействие нарушений иммунной системы, нейроваскулярные изменения, действие ультрафиолета, дисфункция эпидермального барьера, изменение нормального микробиома кожи.

Розацеа ассоциирована с многими коморбидными состояниями, включающими сердечно-сосудистые заболевания, депрессию, заболевания ЖКТ, новообразования, неврологические и аутоиммунные заболевания. (рис.1 ) В данном обзоре авторы приводят данные различных работ, посвященных коморбидным состояниям при розацеа.

Методы

Обзор литературы на английском языке был произведен при помощи PubMed и Google Scholar. В качестве поисковых запросов использовались термины «розацеа», «коморбидности», «сердечно-сосудистые заболевания», «депрессия», «аутоиммунные заболевания», «злокачественные новообразования» и «неврологические заболевания». В дальнейшем результаты были разделены на категории в соответствии с патогенетической связью между розацеа и коморбидным состоянием. Результаты включают данные исследований начиная с 1976г, когда впервые была описана взаимосвязь мигрени и розацеа до более современных работ, включая эпидемиологические , этиологические данные и ретроспективные обзоры за последние 30 лет. 

Коморбидные состояния, ассоциированные с розацеа

Сердечно-сосудистые заболевания

Воспаление играет ключевую роль в патогенезе розацеа и является установленным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений. Общим звеном патогенеза является повышение уровня кателецидина в клетках воспаления и снижение активности сывороточного протеина paraoxonase-1 (PON-1). В коже и сосудах, помимо антимикробной активности, кателецидин выполняет функцию иммуномодулятора, включая экспрессию генов воспаления, приводящих к либерации цитокинов и хемокинов из местных клеток и лейкоцитов. Инъекции мыши фрагментов кателецидина из кожи пациентов, страдающих розацеа, приводит к развитию розацеа-подобного дерматита. Помимо этого, мыши с дефицитом кателецидина лучше защищены от развития атеросклероза.

PON-1 – антиоксидант, который защищает от атеросклероза путем метаболических преобразований пероксидазы липидов и предотвращения оксидативной модификации сывороточных липопротеинов. У мышей, дефектных по PON-1 энзиму, на фоне диеты с высоким содержанием жира, атеросклероз развивается намного раньше, чем у мышей дикого типа. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями активность PON-1 снижена в два раза по сравнению с здоровыми людьми. Обнаружено уменьшение активности PON-1 у пациентов с розацеа по сравнению с контрольной группой. В совокупности данные исследования говорят о том, что повышение уровня кателицидина и оксидативный стресс являются значимыми факторами в патогенезе розацеа и атеросклероза.

Тем не менее, на сегодняшний день проведено немного исследований, оценивающих риск сердечно-сосудистых заболеваний при розацеа. По данным одного из них, наблюдается повышенная частота гиперлипидемии, гипертензии, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с розацеа. Ретроспективный обзор National Health Insurance Research Database в Тайване показал, что у пациентов с розацеа выше вероятность развития дислипидемии (odds ratio [OR] 1.41, 95% CI 1.36–1.46), поражения коронарных артерий (OR 1.35, 95% CI 1.29–1.41), гипертензии (OR 1.17, 95% CI 1.12–1.21) в сравнении с контрольной группой. Несмотря на то, что данные исследования выявили более высокую частоту встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с розацеа, не исключается, что причиной гиперхолестеринемии у таких пациентов может служить также злоупотребление алкоголем и курение. В популяционном исследовании, проведенном в Дании, не было обнаружено независимой ассоциации розацеа с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимо проведение дальнейших исследований в данной области.

Онкологические заболевания

На сегодняшний день исследования, посвященные ассоциации розацеа и онкологических заболеваний, немногочисленны. В одном из них была обнаружена ассоциация между наличием розацеа у пациентов и повышенным риском рака щитовидной железы. Среди кожных новообразований была установлена взаимосвязь розацеа с повышенным риском развития базальноклеточного рака кожи. (рис. 2) Исследователи предполагают, что воспаление, лежащее в основе патогенеза розацеа, может служить фактором риска развития онкологических заболеваний.

В Дании было проведено исследование, оценивающее частоту онкологических заболеваний у пациентов с розацеа в сравнении с общей популяцией; была выявлена взаимосвязь розацеа с повышенной частотой возникновения немеланомного рака кожи, рака груди и рака печени. В более ранних исследованиях не было обнаружено достоверной взаимосвязи розацеа с кожными новообразованиями, а также актиническим кератозом. Тем не менее, в более поздних исследованиях ассоциация розацеа с немеланомным раком кожи все же была установлена. Однако, эти данные необходимо интерпретировать с осторожностью, так как многие из пациентов с розацеа, участвовавших в исследовании, также имели избыточное облучение ультрафиолетом в анамнезе. Вероятным объяснением взаимосвязи розацеа и немеланомного рака кожи может быть наличие дисфункции кожного барьера, приводящей к недостаточному уровню эндогенной транс-урокановой кислоты, с последующим повреждением ДНК, вызванным ультрафиолетом и его канцерогенным воздействием.

Психоневрологические нарушения

Психоневрологические нарушения достаточно часто встречаются у пациентов с розацеа, патогенетические механизмы данных состояний окончательно не выяснены. Сосудисто-неврологические нарушения и нейрогенное воспаление могут играть определенную роль в патофизиологии розацеа, мигрени, депрессии и тревожности. Медиаторами нейрогенного воспаления являются транзиторные каналы ваниллоидных рецепторов  (TRPV). Они вносят вклад в периферическое распознавание боли. TRPV  экспрессированы в кератиноцитах, эндотелиальных клетках, сенсорных нейронах головного мозга. Они являются неселективными катионными каналами, активируются при воздействии высокой температуры, этанола, острой пищи, различных химических веществ.

Периферическое воспаление в желудочно-кишечном тракте крысы индуцирует тревожное и депрессивное поведение, которое  регулируется путем активации TRPV-1. Помимо этого обнаружено, что ингибирование TRPV-1 обладает антидепрессантным действием. В нервных волокнах пациентов с хронической мигренью и в коже пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим, фиматозным подтипами розацеа наблюдается повышенное содержание TRPV-1-зависимых каналов. Активация рецептора TRPV-1 приводит к высвобождению пептида, имеющего сродство к кальцитонину, из волокон тройничного нерва во время приступов тяжелой мигрени, что приводит к вазодилатации и нейрогенной боли. Экспрессия гена пептида, имеющего сродство к кальцитонину, значительно повышена у пацинетов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа, по сравнению с телеангиэктатическим фотостарением и контрольной группой. Предполагается, что TRPV-1 может играть роль в патогенезе розацеа, а также психоневрологических коморбидностей.

Для того, чтобы выяснить, оказывает ли активация TRPV-1 влияние на развитие депрессии у пациентов с розацеа необходыми дальнейшие исследования. Лечение розацеа приводит к улучшению качества жизни пациентов.

При выполнении исследования, оценивавшего показатель готовности заплатить (the willingness to pay (WTP)) за полное излечение от заболевания у пациентов, страдающих розацеа, сумма в среднем составила 3770 $. WTP – метод, отражающий субъективную тяжесть заболевания у конкретного пациента. WTP был выше у пациентов женского пола и пациентов с тяжелым течением заболевания. Тем не менее, показатели WTP и DLQI у пациентов с розацеа были ниже, по сравнению с пациентами, страдающими витилиго. Влияние на уровень качества жизни пациента с розацеа сравнимо с аналогичными показателями при акне и псориазе.

Мигрень

Первое описание ассоциации розацеа и мигрени датируется 1976г, когда было обнаружено, что 44% пациентов с розацеа страдают также приступами мигрени в сравнении с 13% в контрольной группе. Последующие исследования подтвердили данные результаты. Более крупные современные исследования продемонстрировали ассоциацию между розацеа и мигренью у женщин (OR 1.22, 95% CI 1.16–1.29), но не у мужчин. Наиболее выраженная ассоциация наблюдалась у пациентов с тяжелой мигренью, а также в возрасте 50 лет и старше. По данным национального когортного исследования, проведенного в Дании, ассоциированная мигрень обнаруживается в 12,1% случаев розацеа, также, риск возникновения мигреней у пациентов с розацеа достоверно выше, чем в популяции, при этом наиболее высокий риск обнаружен у пациентов, страдающих офтальморозацеа (до 69%).

Нейродегенеративные заболевания

Воспаление, повышенная активность матриксных металлопротеиназ и антимикробных пептидов являются звеньями патогенеза нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Те же факторы вовлечены в патогенез розацеа. По данным одного из исследований, у пациентов с розацеа повышен риск развития деменции, особенно болезни Альцгеймера, в сравнении с контрольной группой. Другое исследование показало двухкратное увеличение риска развития болезни Паркинсона у пациентов с розацеа в сравнении с популяцией. Пациенты, получавшие тетрациклин для терапии розацеа, имели более низкий риск возникновения болезни Паркинсона, вне зависимости от наличия клинических проявлений розацеа на момент постановки диагноза «болезнь Паркинсона».

Заболевания ЖКТ

В литературе описаны случаи ассоциации розацеа с такими заболеваниями как синдром избыточного бактериального роста, Helicobacter pylori, синдром раздраженного кишечника, однако, данные проведенных исследований расходятся. Определенную роль в ассоциации данных заболеваний играет резидентная микрофлора, которая может служить триггером для активации избыточного иммунного ответа. Данную гипотезу подтверждает параллельное улучшение симптомов розацеа и синдрома раздраженной кишки на фоне перорального приема метронидазола. Симптомы розацеа также могут возникать под влиянием воспалительных изменений пищеварительного тракта. У пациентов с воспалительными заболеваниями ЖКТ повышен уровень брадикинина, являющегося компонентом кинин-калликреиновой системы плазмы. Избыточная активность кинин-калликреиновой системы плазмы также наблюдается у пациентов с розацеа.

Синдром избыточного бактериального роста

У пациентов с синдромом избыточного бактериального роста отмечается более высокая частота развития розацеа. Возможно, что возникновение розацеа при синдроме избыточного бактериального роста провоцируется высоким уровнем циркулирующих цитокинов, в частности ФНО-альфа. По данным одного из исследований, у 46% пациентов с розацеа был обнаружен синдром избыточного бактериального роста, при этом курс терапии рифаксимином (по поводу СИБР) привел к разрешению симптомов розацеа у 78% пациентов из выборки. Схожие результаты были достигнуты в менее значительных исследованиях, при этом окончательно не выяснено, что лежит в основе улучшения симптомов – эрадикация бактерий при синдроме избыточного бактериального роста или снижение системной иммуностимуляции. Вероятно, что ремиссия розацеа в данном случае достигается благодаря снижению бактериальной обсемененности кишечника, а не системной противовоспалительной активности антибиотика.

Синдром раздраженного кишечника

Считается, что измененный иммунный ответ на определенные стимулы приводит к гастроинтестинальному нейрогенному воспалению и последующим проявлениям синдрома раздраженного кишечника . Подобно этому, выраженный иммунный ответ, провоцируемый различными факторами, лежит в основе нейрогенного воспаления и сосудистой реактивности при розацеа.  Известно, что воспалительные заболевания кожи, например псориаз, участвуют в патогенезе синдрома раздраженного кишечника, поэтому весьма вероятно что розацеа, которая также является воспалительным заболеванием кожи, вносит определенный вклад в развитие синдрома раздраженного кишечника. Существует достаточное количество клинических наблюдений ассоциации розацеа и СРК.

Обширный анализ клинических случаев показал, что риск возникновения розацеа среди пациентов с синдромом раздраженного кишечника в три раза выше популяционного, причем прослеживалась зависимость от тяжести СРК, что говорит об индивидуальной предрасположенности к развитию розацеа, а не системное воспалительное или аутоиммунное заболевание. В национальном когортном исследовании, проведенном в Дании, была обнаружена ассоциация розацеа с повышенной частотой СРК и повышенным риском развития СРК.

Подобное исследование, проведенное в Тайване, показало схожие результаты. Кумулятивная частота эпизодов СРК сравнивалась у пациентов с розацеа и контрольной группой. Частота эпизодов СРК была выше в группе пациентов, страдающих розацеа. Также обнаружена независимая взаимосвязь между розацеа, мужским полом и СРК. Помимо этого, наблюдалось уменьшение частоты эпизодов СРК на фоне антибиотикотерапии у пациентов с розацеа, однако, данная взаимосвязь была статистически незначима. Существует генетическая взаимосвязь между розацеа и СРК – мутация в HLADRB1*03:01.

Инфекция, вызванная Helicobacter pylori

Роль Helicobacter pylori, как и синдрома избыточного бактериального роста, при розацеа остается противоречивой. Часть исследований обнаруживает положительную взаимосвязь между розацеа и Helicobacter pylori, однако многие данные ее не подтверждают. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на симптомы розацеа вариабельно, недавно проведенный метаанализ не обнаружил явной взаимосвязи между розацеа и Helicobacter pylori. По данным проведенного исследования, взаимосвязь между наличием розацеа и обнаружением Helicobacter pylori в дыхательном уреазном тесте была более выраженной, чем по результатам серологического исследования. Интерпретация полученных результатов – улучшение симптомов розацеа на фоне терапии инфекции, вызванной Helicobacter pylori сложна, так как в терапии этих заболеваний требуется проведение антибиотикотерапии. Расхождение результатов исследований может объясняться различными штаммами Helicobacter pylori, имеющими особые факторы вирулентности, такие как цитотоксин-ассоциированный ген А.

Аутоиммунные заболевания

По данным недавних геномных исследований обнаружены общие генетические локусы между розацеа и аутоиммунными заболеваниями, например, сахарным диабетом 1 типа, ревматоидным артритом, целеакией. Розацеа ассоциируется с определенными аллелями HLA .  Гаплотип DRB1*03:01-DQB1*02:01-DQA1*05:01 ассоциирован с сахарным диабетом 1 типа, а HLA-DQB1*02:01 – с целеакией.  По данным других исследований, при исключении курения и социо-экономических различий из группы обследованных, у пациентов с розацеа риск возникновения сахарного диабета 1 типа, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, целеакии выше. Такая зависимость прослеживается преимущественно у женщин, у мужчин обнаружена взаимосвязь только с ревматоидным артритом. Возможно, в дальнейшем, будет выяснены генетические основы общего этиопатогенеза данных заболеваний.

Выводы

В литературе встречается все больше информации по поводу ассоциированных с розацеа коморбидных состояний. Однако, обоснованность и правильная интерпретация полученных данных требует дальнейшего подтверждения. По данным литературы, механизмы развития розацеа и коморбидных состояний объединяются общими патогенетическими путями. Нарушение нервной регуляции, измененная иммунореактивность, системное воспаление, генетические факторы, а также влияние внешней среды являются потенциальными звеньями патогенеза, лежащими в основе этих заболеваний. Модель прогрессирования розацеа и развития коморбидных состояний представлена на рис.3

Противоречивость взаимоотношений между розацеа и коморбидными состояниями в литературе может ограничиваться статистической значимостью проведенных исследований, использованием собственных данных, а также ретроспективно проведенных исследований. При этом, обширные эпидемиологические исследования обнаружили выраженную ассоциацию с возможными общими патогенетическими механизмами, что требует дальнейшего изучения. Большая часть таких крупных исследований проводилась в Дании, население которой представлено преимущественно белокожими людьми, что ограничивает воспроизводимость полученных результатов в иных этнических группах. Необходимо дальнейшее исследование розацеа как прогностического фактора развития коморбидных заболеваний. Также, перспективным направлением для дальнейшего изучения является возможность контроля и предотвращения развития коморбидных состояний путем своевременной терапии розацеа. Помимо этого, особый интерес представляет ответ на вопрос – позволит ли обнаружение симптомов розацеа у пациента предсказать прогноз для коморбидных состояний пациента, либо указать на то, какие дополнительные диагностические процедуры необходимо произвести.