Абстракт

Простаноиды являются метаболитами арахидоновой кислоты, которая образуется при различных патофизиологических реакциях, и включают в себя простагландины и тромбоксаны. Через соответствующие рецепторы, они индуцируют широкий спектр действий. Доказано, что каждый рецептор имеет несколько функций в зависимости от воздействия на него факторов, и могут нести одновременно возбуждающие и ингибирующие действия на клетки – мишени. Это необходимо для поддержания гомеостаза, а также для развития ряда патологических реакций. В данном обзоре будет рассмотрена роль простаноидов в развитии аллергии, на примере атопического дерматита и астмы.

Введение

При воздействии на ткани различными патофизиологическими раздражителями, происходит образование арахидоновой кислоты (АК) из мембранных фосфолипидов, которая превращается в такие липидные медиаторы, как простаноиды, лейкотриены (ЛТ), гидроксиэйкозотетраеновые кислоты (ГЭТЕ), посредством соответствующих синтаз.  Простаноиды преобразуются по циклооксигеназному (ЦОГ) пути [1]. ЦОГ имеет две изоформы: ЦОГ – 1 и ЦОГ – 2. ЦОГ – 1 является конститутивной во всех клетках, ЦОГ – 2 образуется после специфической стимуляции веществами, такими как, ацетон и сложный эфир форбола. В результате циклооксигеназной реакции образуется промежуточный неустойчивый эндопероксид – простогландин H2 (ПГ), который, в свою очередь, метаболизируется посредством синтаз до простогландинов D, E2, F2α, I2, тромбоксан А2 (ТХА2) (Рис. 1).

Простоноиды незамедлительно высвобождаются из клеток после образования. Поскольку они химически и метаболически нестабильны, их воздействие на клетки – мишени через мембранные рецепторы локально. В настоящее время существует 9 типов и подтипов мембранных рецепторов у млекопитающих, которые идентичны как для мышей, так и для человека. Существует 2 подтипа ПГD: D1 и D2, который является хемоаттрактантом гомологических молекул, экспрессирующий на Th2 [2]; 4 подтипа ПГЕ2 рецептора (EP1, EP2, EP3, EP4), рецептор ПГF и рецептор TХА2 (Рис.1). Все G протеин – связанные рецепторы типа родопсин имеют 7 трансмембранных доменов.

Из – за  нестабильности простаноидов в естественных условиях, анализ их физиологической роли был сложен, выявление нарушений соответствующих генов и рецептор – селективных соединений позволили изучить их участие в физиологических реакциях. Эти генетические и фармакологические подходы дали возможность изучения роли простаноидов и их рецепторов в лечении аллергических заболеваний. В данном обзоре описывается участие простаноидов в атопическом дерматите и астмы.

Участие простаноидов при атопическом дерматите

Атопический дерматит (АД) является распространенным хроническим воспалительным дерматозом, характеризующийся сложным, гетерогенным патогенезом, который включает развитие аллергии, дисфункцию кожного барьера и кожный зуд [5 – 7]. В дерме образуется клеточный инфильтрат, состоящий из моноцитов и тучных клеток.  Имеются сообщения об обнаружении некоторых видов простаноидов (ПГD2, ПГЕ2) в коже больных атопическим дерматитом [8 - 10]. Роль некоторых простаноидов в патогенезе АД не была тщательно изучена, так как лечение АД ингибиторами ЦОГ, часто оказывалось не эффективным в отношении симптомов АД, поэтому считались слабо ассоциированными с патогенезом АД. Однако, в последних исследованиях имеются предположения о том, что различные рецепторы простаноидов играют стимулирующую и регуляторную роль  в патогенезе АД. 

Роль простаноидов в иммунологии АД

Недавно, были выявлены несколько новых моделей мышей [11], в том числе овальбумин (ОВА) – индуцированные мыши с атопическим дерматитом [12] и модель мышей, с повторяющимся гаптеном аплификации с контактной гиперчувствительностью (КГЧ) [13]. У ОВА – индуцированных мышей, ЦОГ – 2 – дефицитных мышей, выявляется эозинофильная инфильтрация и повышенный уровень продукции ИЛ – 4 в коже и селезенке, а также повышенная концентрация сывороточного иммуноглобулина Е и G1 [14], это предполагает существование рецепторов, которые участвуют в регуляции АД.

Среди простаноидов основным в активации тучных клеток является ПГD2. Это было обнаружено у больных АД, а также у ОВА – индуцированных мышей [9,10,15,16,17]. ПГD2 играет роль в развитии зуда [18], так как местное применение ПГD2 вызывает периферическую вазодилатацию, а системное применение - гиперемию  и заложенность носа [19]. Однако, в  последних исследованиях показано, что ПГD2 играет как про -, так и противовоспалительную роль в кожных иммунных процессах в зависимости от рецепторов. ПГD2 имеет два вида рецепторов, DP1 и CRTH2. У ОВА – индуцированных мышей, использование BW245c, агониста DP приводят к угнетению сенсибилизации путем ингибирования миграции кожных дендритных клеток [20,21]. У DP – дефицитных мышей наблюдается усиление воспаления и увеличивается миграция кожных дендритных клеток [22].  Предполагается, что PD сигнализация оказывает регулирующую роль в патогенезе АД. При острых воспалительных процессах в коже ПГD2 играет роль путем повышения барьерной функции эндотелия [23].

CRTH2 сигнализация, как правило, играет провоспалительную роль при воспалении кожи. CRTH2 усиливает хемотаксис Th2 клеток, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, усиливает дегрануляцию клеток [24,25]. Эти результаты были подтверждены на CRTH2-дефицитных мышах, которые демонстрировали нормальную сенсибилизацию, но также и снижение уровня эозинофилов и CD4 Т – клеток [17]. Снижение воспаления также наблюдалось и у мышей с контактной гиперчувствительнойстью (КГЧ) [22,26], а также повторяющиеся гаптены у моделей с АД [26,27] и кротон масло- индуцированных моделей с острым воспалением в коже [23]. Значительная базофильная инфильтрация наблюдается у CRTH2-дефицитных мышей с IgE-опосредованным хроническим аллергическим воспалением кожи [26]. Использование антагониста CRTH2 приводит к ингибированию миграции нейтрофилов в кожу и ослабляет ответ у КГЧ [25] и ОВА – индуцированных мышей [28]. У человека CRTH2+CD4+ Т – лимфоциты представляют значительную долю циркулирующих Th2 – клеток, как в норме, так и при АД [29,30]. У больных АД, увеличение CRTH2+ клеток сопровождалось образованием Т - клеточного компартмента из  кожных лимфоцитов с антиген – положительными CD4 [30].  Эти результаты свидетельствуют о важности CRTH2 на Th2 – клетках, активации нейтрофилов, эозинофилов и базофилов при кожных аллергических заболеваниях, в том числе АД. 

Недавно, был обнаружен класс лимфоидных клеток (ВЛК), находящихся в различных тканях, таких как кожа, легкие и кишечник [31]. ВЛК 2 типа, отвечают на ИЛ – 25 и ИЛ – 33, и продуцируют в большом количестве цитокины 2 типа, такие как, ИЛ – 5 и ИЛ – 13. ВЛК2 должны играть существенную роль в развитии аллергических заболеваний, таких как, АД и астма [32]. У человека ВЛК2 экспрессируют CRTH2 [33]. Кроме того, сообщается о том, что ПГD2 индуцируют продукцию цитокинов 2 типа и осуществляют хемотаксис ВЛК2 через CRTH2 [34,35]. Таким образом, антагонисты CRTH2 ингибируют не только Th2 – клетки и эозинофилы, но и ВЛК2 в тканях. Также сообщается, что ПГD2 через эотаксин – 3, продуцируемый себотацитами, является посредником эозинофильной инфильтрации [36]. В итоге, ПГD2 играет определенную про- и противовоспалительную роль в патогенезе АД, через DP и CRTH2, соответственно.

Участие простаноидов в развитии кожного зуда

Зуд является отличительной особенностью современности. Сообщается, что вероятно, Е2 через высвобождение гистамина играет роль в развитии кожного зуда у больных АД [50,51]. С другой стороны, топическое применение Е2 ингибирует спонтанный зуд у NC/Nga с хроническим дерматитом [52]. Локальное применение ПГD2, но не агониста CRTH2, также уменьшает появленение зуда у NC/Nga, это дает возможность предположить, что ПГD играет роль в подавлении кожного зуда [52].  В недавнем обзоре сообщалось, что помимо ПГD2 и ПГЕ2, ТХВ2 через рецепторы тромбоксана, находящиеся на первичных афферентах и кератиноцитах, также принимает участие в подавлении зуда [53]. Несмотря на то, что механизмы, с помощью которых простаноиды принимают участие в патогенезе кожного зуда, регулирование этих липидных медиаторов или их рецепторов, могут служить потенциалом в качестве противозудной терапии. 

Роль простаноидов в функционировании кожного барьера

Кожный барьер предохраняет кожу от высушивания и защищает от попадания инородных веществ. Кожный барьер состоит из рогового слоя и десмосом, которые обеспечивают плотное соединение клеток [5]. Дисфункция кожного барьера является инициатором патогенеза АД [5]. Таким образом, контроль за барьерной функцией кожи является важным условием в лечении АД. До сих пор, неизвестно какую функцию простаноиды играют в кожном барьере. Тем не менее, предполагается, что защитная роль отводится ПГD2 [54,55]. Дальнейшие исследования позволят выявить функции простаноидов в регуляции барьерной функции кожи. 

Простаноиды при астме

Астма – хроническое заболевание дыхательных путей, для которого характерны периодические приступы удушья, хрипы и кашель [56]. Th2, Th2 – ассоциированные цитокины, эозинофилы и базофилы опосредуют воспалительный процесс. Давно обсуждается участие простаноидов в патогенезе бронхиальной астмы, так как известно, что прием аспирина, НПВС, блокируя синтез простаноидов, иногда вызывает бронхоконстрикцию у испытуемых с астмой [57,58], а также у COX – дефицитных мышей c воспалением дыхательных путей [59].  Ранее, механизмы астматических приступов был объяснены тем, что арахидоновая кислота метаболизируясь по липоксигеназному пути, приводит к увеличению концентрации лейкотриенов, таких, как цистеиниловых [60,61,62]. Цистениловые лейкотриены являются сильными индукторами, приводят к бронхоконстрикции и тканевой эозинофилии [63]. Тем не менее, потеря тормозящей сигнализации рецепторов простаноидов, также играет роль в патогенезе астматических приступов.

EP3 рецепторы являются одними из ингибирующими рецепторами, которые могут принимать участие в развитии аллергии [44,64,65].   У моделей мышей с OVA – индуцированной бронхиальной астмой и у EP3 – дефицитных мышей наблюдается одинаковый уровень сывороточного иммуноглобулина E, при увеличении  которого развивается воспаление дыхательных путей, и использование агонистов EP3 подавляет воспалительную реакцию путем ингибирования активации тучных клеток и продукции хемокинов эпителиальными клетками дыхательных путей [64]. Также сообщается о противовоспалительной роли  EP3 при аллергическом конъюнктивите путем ингибирования продукции хемокинов эпителием конъюнктивы [65]. В одном недавнем исследовании предполагалось, что наряду с EP3, EP2 также участвуют в развитии астмы [66].  У EP2 – дефицитных мышей имеется повышенный уровень IgE, и использование агониста EP2, привело к уменьшению продукции ИЛ – 4 и ИЛ – 13 и тем самым привело к уменьшению воспаления дыхательных путей [66]. Кроме того, полиморфизм гена EP2 также может быть связан с астматическими приступами [67]. Результаты этих исследований дают возможность предположить, что EP2 играет подавляющую роль   в фазе сенсибилизации. Интересно, что у IP – дефицитных мышей также уровень сывороточного иммуноглобулина Е повышен, и сопровождается воспалением дыхательных путей [68]. Стимулирование EP2 и IP рецепторов приводит к дифференцировке Th1 через продукцию цАМФ [40,47,69]. Это объясняет повышенный Th2 ответ у EP2 –  и IP - дефицитных мышей.

ПГD2 является основным в активации тучных клеток [70] и освобождается в огромных количествах при приступах бронхиальной астмы у некоторых пациентов [71]. Хотя роль ПГD2 долгое время оставалась не изученной, исследование с использованием D2 – дефицитных мышей, показало, что ПГD2 сигнализация стимулирует экспрессию эпителиальными клетками хемокинов в дыхательных путях, что приводит к Th2 иммунному ответу и увеличению эозинофилов в легких, что играет центральную роль в развитии астмы [70]. С другой стороны, сообщается, что   использование агонистов ПГD2 в фазу сенсибилизации, приводит к подавлению воспаления путем индукции регуляторных Т – клеток [72,73]. Эти результаты позволяют предположить роль ПГD2 в фазу сенсибилизации (Рис. 3). Об участии ПГD2 также свидетельствует наличие полиморфизма гена ПГD2 у человека больного бронхиальной астмой. 

ПГD2 – CRTH2 сигнализация также может способствовать развитию астмы. Использование антагонистов CRTH2 приводит к снижению накопления эозинофилов у мышей, а использование агонистов CRTH2 способствуют инфильтрации клеток в легких [75,76]. Однако, сообщается, что у CRTH2 – дефицитных мышей также наблюдается образование инфильтрата в клетках, а также продукция ИЛ – 5 активированными Т – лимфоцитами [77]. Предполагается, что CRTH2 сигнализации приводит к образованию цитоконов и тем самым способствует развитию астмы. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли CRTH2 в патогенезе астмы.

Выводы

В данном обзоре обобщены данные о действии простаноидов и их рецепторов в лечении аллергических заболеваний. Несмотря на то, что роль каждого липидного медиатора различна и сложна, селективное использование каждого рецептора может привести к созданию новых терапевтических возможностей при аллергических заболеваниях.