Аннотация

Псориаз - распространенное хроническое воспалительное заболевание кожи со сложным патогенезом, состоящего из генетического компонента, дисфункции иммунной системы, а также факторов окружающей среды. Он связан с многочисленными сопутствующими заболеваниями, в том числе псориатическим артритом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическим синдромом и ожиреним. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ожирение является фактором риска возникновения псориаза, усугубляет существующий псориаз, а снижение веса может уменьшить степень тяжести этого заболевания у лиц с избыточным весом. Избыточный вес  может повлиять на лечение псориаза и повышает риск  сердечно-сосудистых катастроф у этих больных, что подчеркивает важность разработки эффективных режимов контроля веса. В этом обзоре  рассматривается современная литература в отношении связи между ожирением и псориазом.

Введение

Псориаз - распространенное хроническое воспалительное заболевание кожи, которое поражает 2-4% населения. Пациенты с псориазом имеют эритематозные, чешуйчатые пятна и бляшки в основном на коже головы, нижней части спины, локтях, коленях, но любая часть тела может быть затронута. Тяжелый псориаз оказывает большое влияние на качество жизни, что аналогично инсулинозависимому диабету, депрессии и стенокардии, но показатели смертности, конечно, гораздо ниже. Псориаз связан с целым рядом сопутствующих заболеваний; наиболее распространенным является псориатический артрит, от потенциально изнурительных воспалительных артритов  страдает до 34% пациентов с псориазом. Кроме того, данные крупных реестров показали повышенный риск развития рака кожи, лимфомы, сахарного диабета, метаболического синдрома, ожирения, венозных тромбозов, инсульта и инфаркта миокарда у пациентов с псориазом. Патогенез псориаза, как полагают, является результатом взаимодействия между генетической составляющей, дисфункцией иммунной системы и факторами окружающей среды. Иммунный ответ при псориазе характеризуется пролиферацией Th1, Th17 и Th22 -клеток, в результате выработки провоспалительных медиаторов гамма-интерферона, фактора некроза опухолей (α-ФНО), IL -6 и IL- 22.

В последние десятилетия распространенность иммунноопосредованных заболеваний в промышленно развитых странах растет, а также, есть доказательства того, что эпидемиология псориаза, похоже, меняется. Например, американское исследование 2009 года показало, что заболеваемость псориазом среди взрослых  между 1970 и 2000 годами возросла почти в два раза. Принимая во внимание тот факт, что генетическая основа остается неизменной, растет осознание того, что факторы окружающей среды, включая западный образ жизни,  играют важную роль в этой растущей распространенности. Пищевые привычки в промышленно развитых странах характеризуются высоким содержанием жиров, соли,сахара, избыточным потреблением калорий. Это приводит к эпидемии ожирения. Ожирение – хроническое заболевание, которое характеризуется избыточной массой тела за счет увеличения депозитов энергии, запасенной в виде жира. Когда равновесие между потреблением пищи и расходом энергии нарушается, независимо от причины, это приводит либо к ожирению, либо к  низкой массе тела. Ожирение может быть диагностировано путем расчета индекса массы тела (ИМТ), который равен весу в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах. Всемирная организация здравоохранения классифицирует ИМТ у взрослых следующим образом: ИМТ между 18,5 и 24,9 является нормальным, 25-29 указывает на избыточный вес, а ИМТ более 30 -ожирение.

Возможная связь между ожирением и аутоиммунной реакцией стала еще более актуальной с момента открытия того, что белая жировая ткань является не просто инертной тканью для хранения энергии. В настоящее время известно, что жировая ткань является важнейшим  эндокринным органом, секретирующим широкий спектр растворимых медиаторов, участвующих в реакциях иммунитета, воспаления, обмена веществ и регуляции аппетита. Растворимые медиаторы, высвобождаемые из белой жировой ткани, обладают провоспалительным действием и способствуют воспалительным состояниям у людей с ожирением. Это состояние, обусловленное ожирением, может быть ключевым фактором в связи между ожирением и воспалительными / аутоиммунными заболеваниями, которые включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, сахарный диабет и гнойный гидраденит. Кроме того, недавнее исследование сосредоточилось на регулирующей роли, которую врожденные лимфатические клетки, возможно, играют в ожирении. Мало изучено, но есть факты подтверждающие, что  врожденные лимфоидные клетки сохраняют резистентность к инсулину при ожирении.

Эпидемиологические данные растут, и предполагается, что у пациентов с псориазом может быть больше жировой ткани по сравнению с лицами без него. Хотя точные механизмы, лежащие в основе этой связи в настоящее время неясны, исследователи предположили, что секреция адипоцитами провоспалительных медиаторов может ухудшать течение псориаза. Возможно,  иммунологические механизмы псориаза и ожирения значительно совпадают. В этом обзоре мы остановимся на текущих знаниях о связи между псориазом и ожирением, воспалительных медиаторах, связывающих 2 механизма, а также на клинических соответствиях.

 Связь между псориазом и ожирением

 Одни из первых сообщений о связи между псориазом и ожирением пришли из Швеции в исследовании 159,200 лиц, наблюдавшихся в течение 10 лет. В исследовании авторы обнаружили связь между женщинами с псориазом и ожирением. В 1995 году Henseler и Christophers провели реестр на основе исследования, включая 42,461 лиц, из которых у  2941 (7%) был псориаз и обнаружили значительно более высокую распространенность ожирения у пациентов с псориазом. Совсем недавно, исследование случай-контроль 560 пациентов с псориазом показало, что риск развития псориаза при избыточной массе тела (ИМТ 26-29) или ожирении (ИМТ ≥30) было выше, чем при нормальной массе тела (отношение шансов (OШ) 1,6 и 1,9, соответственно). Другое исследование включало 127,706 пациентов с легким течением псориаза (не получающих системной терапии или фототерапии) и 3,854 лиц с тяжелыми формами псориаза (лечение с помощью системной терапии или фототерапии) продемонстрировало более высокий риск развития ожирения у пациентов с тяжелыми формами псориаза (OШ, 1.8), чем у пациентов с легкой формой (OШ, 1.3). Аналогичные выводы были сделаны другой группой в исследовании с 16,851 пациентами с псориазом, которое показало, что  пациенты в возрасте до 35 лет, более вероятно, будут весить больше нормы (ОШ, 2.2), чем те, кто  старше 65 лет (ОШ, 1.6) по отношению к здоровым лицам. Таким образом, связь между псориазом и ожирением была твердо установлена. Действительно, мета-анализ 16 наблюдательных исследований, в том числе в общей сложности 2,1 млн лиц (201,831 с псориазом) показали, что по сравнению с отдельными лицами из населения в целом, у пациентов с псориазом  значительно более высокие шансы ожирения,1,46 для  псориаза с легким течением и ОШ 2,23 для тяжелых форм псориаза. Тем не менее, заключение все еще обсуждается, и текущие эпидемиологические данные недостаточны для установления, что первично -  псориаз или ожирение.

Herron и др. провели ретроспективное исследование и опросили 557 пациентов с псориазом об их весе в возрасте до 18 лет и до начала псориаза. В то же время, они попросили участников записать их текущий вес после дебюта псориаза. Те, у кого был избыточный вес в возрасте до 18 лет, не имели повышенный риск развития псориаза, а те, у кого развивался псориаз, имели более высокую склонность к ожирению. Полученные данные приводят случаи  псориаза, имевшие место до развития ожирения. Это суждение подтверждается результатами Mallbris и др., который сравнивал  200 пациентов в течение 12 месяцев после начала псориаза и здоровую группу и не обнаружил никаких существенных различий в ИМТ между группами. На самом деле, распространенность ожирения в контрольной группе (13%) выше, чем в группе пациентов с псориазом (10%). Тем не менее, данные убедительно свидетельствует о том, что ожирение является независимым фактором развития псориаза. Поддерживает эту гипотезу крупное проспективное исследование когорты из 78,626 американских женщин в течение  14 лет с 892 случаями заболевания псориазом. Исследование показало дифференцированную положительную связь между ИМТ, измеренным в различные моменты времени и риск развития псориаза. При ИМТ 21.0-22.9 относительный риск псориаза был 1,40 (95% доверительный интервал, ДИ, 1.13-1.73) для ИМТ 25.0-29.9 -  1,48 (95 % ДИ 1.15-1.91) для ИМТ 30.0-34.9 - 2,69 (95% ДИ 2.12-3.40) для ИМТ 35.0 или выше (р <0,001)

Для ИМТ в возрасте до 18 лет, относительный риск развития псориаза для верхней категории ИМТ (≥30.0) составил 1,73 (95% ДИ 1.24-2.41), для более низкой категории (ИМТ <21,0) составил 0,76 (95% ДИ , 0.65-0.90) (р <0,001). Увеличение веса в возрасте до 18 лет,  окружности талии, бедер, соотношение талии к  бедрам, все показатели были связаны с более высоким риском  псориаза. В 2010 году Bryld и др. провели исследование, изучая временную связь между ожирением и псориазом. Когорта исследования включала 309,152 школьников и обнаружили, что у женщин с тяжелыми формами псориаза  в зрелом возрасте предшествовало повышение ИМТ в возрасте до 12 лет.

Воспалительные медиаторы, связывающие псориаз и ожирение

Связь между псориазом и ожирением могут объяснить многочисленные механизмы. Пациенты с псориазом могут иметь более высокий риск социальной изоляции, плохие привычки питания, депрессии, снижение физической активности, а также увеличение потребления алкоголя. Исследования Zamboni  показали, что пациенты с псориазом потребляли значительно больше жира, насыщенных жиров и алкоголя по сравнению с людьми без псориаза. Содействие увеличению риска псориаза у страдающих ожирением пациентов, возможно, является общим хроническим воспалительным состоянием.  Жировая ткань - наиболее эффективный орган хранения липидов в теле, кроме обеспечения механической защиты и инсоляции. Ожирение можно определить как разрастание белой жировой ткани, и оно характеризуется повышенным выделением свободных жирных кислот из белых адипоцитов, что, в свою очередь, приводит к их повышенному уровню в сыворотке крови. Действительно, дисрегуляция, вызванная ожирением, является ключевым компонентом в патогенезе многих заболеваний, в том числе псориаза. Адипоциты и клетки, находящиеся  в жировой ткани выделяют различные растворимые медиаторы, участвующие в регуляции функции органов, обмене веществ, иммунитете и воспалении. Жировая ткань может быть классифицирована как эндокринный орган, который играет ключевую роль в регуляции метаболического гомеостаза у здоровых людей. Медиаторы, секретируемые жировой тканью, адипокины, обладают провоспалительными свойствами и способствуют воспалительным состояниям у людей с ожирением , приводящие к ряду сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет и метаболический синдром.

Несколько исследований показали, что белая жировая ткань является главным местом синтеза провоспалительных адипокинов, которые включают классические цитокины, такие как IL-6, TNF-a, а также специфических молекулы лептина, адипонектина и резистин. Так, лептин в основном производится белой жировой тканью, плазменные уровни лептина напрямую соотносятся с массой жировой ткани и размерами адипоцитов. Его синтез подавляется тестостероном, глюкокортикоидами, а также голодом.Активируется же выработка медиаторами воспаления (ФНО-альфа, IL-1), инсулином и гормонами яичников. Лептин действует на определенные ядра гипоталамуса и является ключевым регулятором веса тела, способствуя ощущению сытости и увеличению расхода энергии. Он также является мощным иммуномодулятором, направляя  врожденный и приобретенный иммунитет в сторону провоспалительного профиля. Как и лептин, адипонектин в основном секретируется белой жировой тканью. Плазменные уровни адипонектина увеличиваются с потерей веса и снижением степени ожирения. Это является важным регулятором метаболизма и энергетического гомеостаза, повышение чувствительности к инсулину и снижения печеночного гликогенеза. Кроме того, адипонектин способствует поглощению глюкозы в скелетных мышцах и в жировой ткани, а также увеличению окисления в печени и мышечной ткани свободных жирных кислот. В отличие от лептина, адипонектин является противовоспалительным. У людей резистин в основном производится за счет циркулирующих мононуклеарных клеток периферической крови и белой жировой ткани. Увеличение резистина наблдалось при увеличении степени ожирения, диабете 2 типа и резистентности к инсулину. В последнее время было показано, что ожирение может привести к индукции Т-хелперов-17 (Th17). Th17-клетки секретируют IL-17 и участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в том числе псориаза . Возможно, что вклад питательных веществ, в частности, повышенное употребление соли, питание с высоким содержанием жиров, может играть определенную роль в иммуноопосредованных ситуациях. Предполагают, что западный рацион может привести к изменению кишечного микробиома, который затем может индуцировать модуляцию внекишечнымых иммунных реакций с учетом воздействия на баланс Th17 / регуляторных Т-лимфоцитов. Псориаз характеризуется пролиферацией Th1, Th17 и Th22 клеток,  в результате чего продуцируются провоспалительные медиаторы: гамма-интерферон, TNF-a, IL-6 и IL -22.

Таким образом, TNF-α и IL-6, выделяемые жировой тканью, могут способствовать воспалительным состояниям при псориазе. Что касается лептина и резистина, некоторые исследования показали высокие уровни обоих этих адипокинов у тучных людей с псориазом и концентрации их в плазме коррелируют с тяжестью псориаза. Также было показано, что уровень резистина снижался при лечении. Недавно проведенный мета-анализ, включающий 11 исследований, показал, что у пациентов с псориазом  более высокие уровни лептина по сравнению с лицами без псориаза. Резистин и лептин способствуют секреции TNF-a и IL-8, которые участвуют в патогенезе псориаза. Уровни тканевого лептина  увеличены в коже пациентов с псориазом, и  он стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов in vitro. Роль адипонектина при псориазе является более неопределенной. Некоторые исследования показали более низкие уровни  у пациентов с псориазом, которые коррелируют обратно пропорционально тяжести псориаза. Однако данные противоречивы,так как недавний мета-анализ не выявил никакой разницы между уровнями адипонектина у пациентов с псориазом и в контрольной группе. На данный момент, разумно задаться вопросом, есть ли общая генетическая предрасположенность для развития как псориаза, так и ожирения. И через какие механизмы ожирение может предрасполагать к псориазу и наоборот. Известно, что  HLA-CW6, основной ген псориаза, также связан с ожирением. Тучные пациенты с геном HLA-CW6 были в 35 раз более склонны к развитию псориаза, чем  пациенты с нормальным весом без гена HLA-CW6.У лиц с нормальной массой тела и  геном HLA-CW6  риск псориаза был 8,33 раза больше, чем у лиц с отсутсвием HLA- CW6. Исследования показали, что псориаз связан в основном с центральным ожирением, где увеличено соотношение талии к бедрам. Очевидно, что псориаз и ожирение могут сосуществовать, вполне возможно, что существует взаимодействие между 2 заболеваниями, и поэтому адипокины могут играть регуляторную и общую роль.

Влияние ожирения на лечение псориаза

Существуют многочисленные трудности при лечении пациентов с ожирением и псориазом. Ожирение было ассоциировано со сниженной реакцией к систематическому и биологическому лечению. Кроме того, ожирение связано с определенными состояниями, такими как метаболический синдром и жировая дистрофия печени, которые могут увеличить риск побочных эффектов лечения. Стоимость лечения так же увеличивается, когда препараты назначают в весовых скорректированных дозах.

Лечение метотрексатом (МТХ) может быть осложнено ожирением, так как безалкогольный стеатоз печени может способствовать гепатотоксичности препарата. Исследования показали, что у пациентов с псориазом и ожирением, получавших метотрексат, ожирение является более важным фактором риска развития гепатотоксичности, чем вирусный гепатит, алкоголь и накопление дозы метотрексата. Следовательно, печеночные трансаминазы следует более тщательно контролировать у таких больных. Мало что известно о влиянии ожирения на эффективность лечения метотрексатом, но одно исследование показало, что снижение эффективности  с течением времени более вероятно у пациентов с ожирением, получавших метотрексат.

Циклоспорин является высоколипофильным лекарственным препаратом, который связывается с липопротеинами. Они обычно присутствуют в больших количествах у людей с избыточной массой тела. Взаимосвязь между ожирением и сывороточной концентрацией циклоспорина было исследовано у 16 ??пациентов с псориазом. Исследование показало положительную корреляцию между стандартизированной концентрацией препарта и ожирением, демонстрирующее, что для данной дозы циклоспорина у лиц с ожирением наблюдается его повышение в сыворотке крови и, как следствие, развивается нефротоксичность. Другие исследования показали, что ожирение является фактором риска развития побочных реакций у пациентов, получавших лечение циклоспорином, особенно если есть другие факторы риска, например, преклонный возраст, сопутствующее применение нефротоксических препаратов и гипертонии. В таких случаях циклоспорин следует дозировать в зависимости от идеального веса, а не фактического. Интересно отметить, что ожирение также влияет на эффективность лечения циклоспорином в зависимости от тяжести псориаза. Gisondi и др.  показали, что умеренное снижение веса (на 5-10% от веса тела) увеличивал реакцию на низкие дозы циклоспорина у пациентов с псориазом по сравнению с контрольной группой.

При псориазе лечение  ацитретином часто ассоциируется с гиперхолестеринемией и пониженнием липопротеинов высокой плотности. Corbetta и др.  изучали влияние ацитретина на липидный обмен через 1 и 3 месяцев лечения у 10 пациентов с псориазом и обнаружили только переходные изменения   метаболизма липидов и  глюкозы, которые не были связаны с изменениями  ИМТ.

Жировая ткань может рассматриваться как эндокринный орган, который активно секретирует жирные кислоты, гормоны (лептин, адипонектин) и провоспалительные цитокины (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10). Ингибиторы TNF-α предназначены для удаления избытка TNF-a в псориатических бляшках и в крови, а так как производство TNF-α увеличивается при ожирении, эти препараты могут быть менее эффективными у пациентов с ожирением. Naldi и др. опубликовали исследование, в котором были проанализированы данные из нескольких клиник с данными от пациентов, страдающих псориазом, получавших биопрепараты. Исследование показало, что ИМТ был прогностическим фактором для ответа на лечение, в том смысле, что доля пациентов, достигших снижения  индекса тяжести (PASI) на 75% уменьшается с увеличением ИМТ. Следует отметить, что биологическое лечение может привести к увеличению массы тела у пациентов с умеренным и тяжелым псориазом. Это может быть опосредованно сниженным выделением лептина, который в свою очередь вызывает гиперфагию.

Эффект снижения веса от тяжести псориаза

Данные отдельных  пациентов с псориазом, перенесших операцию по снижению веса позволяют предположить, что течение псориаза может улучшится с потерей веса, хотя данные противоречивы. Недавний обзор о влиянии операции обнаружил, что потеря веса за счет сокращения потребления калорий снижает тяжесть псориаза по шкале PASI на 2,5. В 2013 году были опубликованы результаты рандомизированного исследования  60 пациентов, страдающих ожирением и псориазом. У тех, кто был на низкокалорийной диете, похудел на 15 кг и больше, значительно снижался индекс  PASI по сравнению с контрольной группой (среднее снижение PASI -2.3; р = 0,06). Кроме того, эффект от потери веса и уменьшение тяжести псориаза  в значительной степени сохраняется в течение 1 года. Naldi  и др.  пациентам, страдающим ожирением и псориазом , давал рекомендации диетического плана и физические упражнения или просто консультации. После исследования было отмечено значительное улучшение тяжести псориаза в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой с уменьшением PASI на 48% по сравнению с 25,5%. Таким образом,  данные наводят на мысль о патогенной роли ожирения при тяжести псориаза.

Вывод

Фактические данные убедительно указывают, что ожирение через провоспалительные пути, предрасполагает к развитию псориаза и что ожирение усугубляет существующий псориаз. В то время как крупные  рандомизированные исследования необходимы для полного выяснения потенциального эффекта снижения веса на тяжесть псориаза. В настоящее время необходимо придерживаться лечебного питания, как части управления псориазом, в частности, потеря веса оказывает существенное положительное влияние на риск сердечно-сосудистогых катастроф у этих пациентов. Кроме того, лечение пациентов с избыточным весом и псориазом накладывает определенные проблемы, такие как повышенный риск развития побочных эффектов, снижение эффективности биологических препаратов, а также более высокие затраты на лечение, что еще больше подчеркивает, что снижение веса у этих пациентов должно быть одной из целей.