Атопический дерматит является хроническим, зудящим заболеванием кожи, характеризующееся нарушением функционирования барьера кожи и иммунной дисрегуляцией. Мы рассмотрели известные патогенетические механизмы атопического дерматита, подчеркивая, как эти данные влияют на заболевание, рассмотрели роль аллергической сенсибилизации и будущие мишени для терапии заболевания.

Введение

Атопический дерматит (АД) является распространенным хроническим, зудящим заболеванием кожи, характеризующимся нарушением функционирования барьера кожи и иммунной дисрегуляцией. Являясь частью «атопической триады», часто предшествуя астме и сезонной аллергии, его распространенность до 20% детей и 3% взрослых в Соединенных Штатах Америки. Остается извечный вопрос: является ли АД следствием прежде всего дефекта кожного барьера или дисфункции иммунной системы?

Эта дихотомия прослеживается в различных клинических ситуациях. Например, у пациентов с первичными иммунодефицитами, например с гипер-IgE синдромом (Джобса), у некоторых с уровнем IgE более 30000 МЕ / мл, часто отмечен тяжелый АД, который также наблюдается при некоторых гипогаммаглобулинемиях или при тяжелых комбинированных иммунодефицитах, которые совсем не связаны с  IgE. Кроме того, 80% пациентов с АД имеют положительный аллергологический анамнез с увеличением уровня IgE в сыворотке или тест реактивности немедленной реактивности  кожи, или оба эти признака, но идентичный экземе фенотип наблюдается в остальных 20% случаев АД, не имеющих атопическую наклонность.

Кроме того, некоторые участки кожи, как известно, поражаются при АД (например, сгибы локтевого / коленного сустава), в то время как другие области, по всей видимости, не затрагиваются при данном заболевания (т.е. подмышки), которые не подвержены конститутивной иммунной дисрегуляции. Эта концепция подтверждается положительным терапевтическим эффектом на иммуносупрессивные агенты, такие как циклоспорин А,  но при АД также имеют положительный эффект вещества, смягчающие кожу и восстанавливающие барьерную функцию кожи, не влияющие на иммунную систему.

Так что первично: курица или яйцо? Иницирует ли нарушение барьерной  функции дисрегуляцию иммунной системы или наоборот? Более глубокое понимание генетических и молекулярных основ АД, скорее всего, позволит ответить на этот вопрос, и, как будет подробно описано позже, приведет к улучшению существующих методов лечения. Он также может иметь положительное влияние на  «атопический марш»: упорядоченное развитие от экземы и астмы у детей  до поллиноза  у взрослых, которое происходит у некоторых пациентов. Различные исследования, в том числе о применении смягчающих средств для детей из групп высокого риска, предположили, что в результате проводимого наружного лечения может быть остановлена не только экзема, но и, предположительно, другие сопутствующие заболевания.

Аномалии кожного барьера: теория "снаружи-внутрь"

Барьер кожи состоит из нескольких элементов, работающих синхронно, чтобы защитить хозяина от различных внешних воздействий. Внешний барьер состоит из внешнего слоя эпидермиса (или рогового слоя), и более глубоких плотных контактов. Широкий спектр белков, в том числе, неограниченное количество белков семейства S100 и побочных продуктов филагрина, способствуют формированию нормальной целостности кожи. Нормальная микрофлора хозяина играет ключевую роль в защите кожи от патогенных микроорганизмов, а также определение иммунного ответа.

Иммунологически было показано, что несколько барьерных компонентов кожи изменены у больных АД. Это было продемонстрировано Онг и соавт, которые показали, что у пациентов с АД кожа колонизуется и инфицированна золотистым стафилококком, в результате того, что при АД имеется несовершенный уровень антимикробных пептидов в образцах биопсии по сравнению с пациентами с псориазом, воспалительными дерматозами.

Известны генетические и приобретенные причины дисфункции эпителиального барьера кожи. Недавние исследования были посвящены первичному значению этого аномального барьера в качестве триггера экзематозного воспаления. Теория "снаружи-внутрь" подразумевает, что нарушения в барьере способствует проникновению различным аллергенам, раздражающим веществам и микробам в кожу пациентов с АД, приводя таким образом, к каскаду воспалительных явлений.

Несмотря на то, что ранее были изучены несколько барьерных дефектов, в современной литературе  ключевая роль в развитии и тяжести кожного процесса уделяются филагрину. Первоначально было продемонстрировано, что сниженная экспрессия филагрина определяется у больных ихтиозом, за последнее десятилетие при АД выявлена ассоциация с филагрином, наследственным нарушением ороговения. Филагрин является мономерным продуктом распада полипротеина, закодированного в гене FLG. Он служит основой структуры рогового слоя эпидермиса и функционально ингибирует трансэпидермальную потерю воды.

Мутации в гене филагрина, приводящие к нарушению его функции, являются основным фактором риска развития АД, также изменения размера гена были связаны с повышенным риском АД. В популяции АД, эти мутации приводят к раннему дебюту заболевания, более тяжелому течению, и более высокой распространенности бронхиальной астмы, пищевой аллергии и микробной инфекции.

Вне зависимости от статуса гена FLG, дефицит филаггрина, как утверждается, играет важную роль в патогенезе АД. Идентифицирован дефицит протеаз филагрина, таких как каспазы. Экологические стрессовые факторы, такие как низкая влажность окружающей среды, солнечные ожоги, раздражители кожи, психологический стресс, снижают уровень филагрина в эпидермисе. Кроме того, воспаление может само по себе подавлять выработку филагрина, раскрывая взаимозависимые отношения между барьером кожи и иммунной дисрегуляцией.  Интересно, что современные способы терапии АД, такие как стероиды для местного применения и ингибиторы кальциневрина, способствуют восстановлению нормального уровня филагрина, и в нстоящее время изучаются новые методы лечения с целью  действия на экспрессию гена FLG.

Аналогичные аномлии других структурных белков, таких как лирикрин, инволюкрин и клаудинс способствуют ненормальной барьерной функции кожи при АД. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что в совокупности эти дефекты могут способствовать системной аллергической сенсибилизации. Недавнее исследование выявило взаимосвязь реакций между уровнями белка арахиса, обнаруженных в домашней пыли и высокой степенью сенсибилизации при кожных прик-тестах (RGN) у больных АД. Авторы приходят к выводу, что повышенное воздействие аллергена через нарушения кожного барьера в воспаленной коже может быть ответственным для сенсибилизации и развитию последующей аллергии.

Результаты ассоциации по раннему изучению аллергии на арахис, в исследовании, предназначенном для оценки развития аллергии на арахис у детей раннего возраста с высоким риском развития аллергии (которые включали новорожденных с тяжелой экземой или аллергией на яичный белок, или обе патологии), позволяют предположить, что раннее введение арахис в рацион младенца может способствовать пероральной толерантности и предотвращению аллергии на арахис. После получения результатов рандомизированых исследований 640 детей в возрасте от 4 до 11 месяцев потребляющих или ограничивающих арахис, пока они не достигли 5-летнего возраста.

Среди детей, которые первоначально имели отрицательные КПТ, распространенность аллергии на арахис была значительно выше среди группы, ограничивающих арахис (13,7%) по сравнению с группой потребления (1,9%). Более того, те дети, которые изначально демонстрировали положительные КПТ, распространенность аллергии на арахис составила 35,3% в группе избегания и 10,6% в группе потребления. В совокупности эти данные подтверждают представление о сенсибилизации кожи и оральной толерантности среди пациентов с АД, которые могут повлиять на подход к ведению больных детей с высоким риском АД.

Раннее потребление пищи, как представляется, уменьшает риск развития конкретной системной аллергической сенсибилизацию, но требуются дополнительный исследования, чтобы определить, является ли тщательный контроль за дефектами кожного барьера в младенческом возрасте будет иметь тот же эффект.

Эти исследования вызывают много дополнительных вопросов. У всех ли пациентов рано развивается сенсибилизация к арахису? У всех пациентов с экземой? Есть ли данные о распространенности сенсибилизации к другим аллергенным продуктам? Если да, то когда вводить? В какой форме? Сколько? Эти ответы требуют дальнейшего изучения, и национальные институты здравоохранения собрали группу экспертов, чтобы включить эти новые важные результаты в своих ранее опубликованные руководства по пищевой аллергии.

Дисфункция иммунной системы: теория "наизнанку"

Иммунная дисрегуляция имеет решающее значение в патогенезе АД. Существуюет несколько методов лечения, направленных на Т-клеточно-опосредованное воспаление. Молекулярная структура АД изменяется в зависимости от течения и фазы заболевания, а Тh2, Тh22 и Th17 Т-клетки преобладают, что приводит к выработке характерных воспалительных медиаторов, в том числе интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (IL-13). Эти клетки и их воспалительные цитокины соответственно оказывают влияние на эпидермальный барьер, включая подавление дифференцировки клеток кожи, гиперплазии и апоптоз. Специфические цитокины, по всей видимости их гены, подавляют терминальную дифференцировку, ответственную за защитный белковый барьер, в том числе филаггрина, лирикрина и инволюкрина. Активация иммунной системы имеет сложные отношения с барьерными дефектами кожи у пациентов с АД, и продолжая выявлять иммунологические пути важно для понимания и управления АД.

Прогресс в лечении

Одним из наиболее интересных препаратов-кандидатов в этой области является Дупилимаб. Ранее было показано, чтобы данный препарат эффективен у пациентов с астмой и повышенным уровнем эозинофилов. Дупелимаб является инъекционным, полностью человеческим, моноклональным антителом, которое блокирует клеточные сигналы мессенджеров IL-4 и IL-13. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Бека и др. показано заметное улучшение по EASI (индекс тяжести и площади поражения экземы) по сравнению с плацебо (85% против 35%, p <0,001). Кроме того, пациенты, получающие Дупилимаб сообщили о значительном снижении зуда, а также при использовании в комбинации, Дупилимаб служил в качестве местного стероидного агента.

Апремиласт является пероральным ингибитором фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ-4), в настоящее время используется в лечении псориаза. В неконтролируемом, открытом экспериментальном исследовании 16 взрослых с умеренной и тяжелой степенью АД при приеме 20 или 30 мг два раза в день, клинический ответ через 6 месяцев был аналогичным тому, которые наблюдаются при применении системных иммунодепрессантов, в том числе циклоспорина, мофетила и метотрексата, основанных на оценке индекса EASI и качества жизни пациентов.

Способность уменьшать воспаление, зуд, и улучшать качество жизни, избегая при этом повреждения органов-мишеней, наблюдаемое при альтернативных системных агентах, является привлекательной особенностью этого препарата. Хотя эти результаты дают информацию о положительном влиянии данного препарата, в дальнейшем необходимы дополнительные контролируемые исследования с большими размерами выборки для определения эффективности, дозировки и безопасности.

Несколько новых ингибиторов ФДЭ-4 также изучаются, но известным ранее является AN2728. В одной из 2-й фазе судебного процесса, 86 подростков с легкого до умеренного АД, получавших дважды ежедневное лечение AN2728, показали улучшение на 71% от исходного уровня индекс тяжести атопического дерматита (ADSI) и полное или частичное очищение кожи на 66%. На основании таких данных, была проведена 3 фаза испытаний, в которой участвовало 750 пациентов с легким и среднетяжелым АД. AN2728, теперь названный Кризаболол, максимально эффективный на 29-й день: 32,8% против 25,4% (р <0,04) в одном испытании и 31,4% по сравнению с 18% (P <0,001) в другом.

Объединенный анализ побочных эффектов показал, что только боль в месте нанесения препарата была отмечена у пациентов (4,4% против 1,2%). Кризаболол, как представляется, является безопасной и эффективной нестероидной альтернативой для лечения экземы легкой и среднетяжелой степени тяжести. Со временем станет известно о  терапевтическом арсенале данного препарата.

Омализумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое селективно связывается с IgE-антителом. Данные препарат лицензирован для лечения тяжелой аллергической бронхиальной астмы и хронической крапивницы. Его эффективность лечения тяжелого и резистентного к терапии АД было спорным, так как в нескольких небольших тематических исследованиях и неконтролируемых исследованиях были получены смешанные результаты. Одно рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование восьми пациентов отметило сопоставимые улучшения АД между Омализумаб и плацебо.

В исследовании 2014 года оценивалась эффективность омализумаба у больных АД с и без мутаций гена FLG 8. Ни один из семи FLG носителей мутации не реагировал, в то время как восемь пациентов не имели FLG мутации, предполагая, что пациенты с первичным дефектом барьера кожи могут не реагировать на анти-IgE терапию. Потенциальные преимущества омализумаба для пациентов с АД являются неопределенными в данный момент, а применение данного препарата будет зависеть от результатов дополнительных рандомизированных контролируемых исследований.

В нескольких исследованиях предложена роль витамина D в патогенезе АД. Существующие исследования подтверждают положительную роль витамина D в поддержании ремиссии АД. Первоначальное исследование, проведенное в 2008 году показало, что 1000 МЕ витамина D дает улучшение АД у четырех из пяти обследованных детей, по сравнению с только одним из шести детей в контрольной группе. Последующие исследования воспроизвели аналогичные результаты с более крупными размерами выборки. Несмотря на эти обнадеживающие результаты испытаний, попытки соотнести степень тяжести АД с витамином D привели к неоднозначным результатам. Важными остаются вопросы об оптимальных режимах дозирования и целевого уровня витамина Д в сыворотке крови.

Тимический стромальный лимфопоэтин (ТСЛП) является еще одним интригующим объектом терапевтических моментов при АД. ТСЛП представляет собой цитокин, продуцируемый клетками эпителиального происхождения, который отвечает за запуск дифференцировки наивных Т-клеток в клетки Th2, и имеет ассоциацию АД с другими аллергическим заболеваниями Изменения гена, кодирующего ТСЛП, связан со сниженным риском хронического АД и восприимчивости к герпетиформной экземе.

Первый испытанный человеческий противоопухолевый препарат ТСЛП (AMG 157), демонстрирует обнадеживающие результаты в сокращении аллерген-индуцированной бронхиальной астмы. Хотя эффективность AMG 157 в лечении АД не был изучен непосредственно, разумно предсказать, учитывая известную ассоциацию АД с Тh2клетками, что препарат может показать аналогичные результаты в коже.

Казалось бы, разумно направить терапию непосредственно на зуд, для состояния, известного как "зуд, приводящий к высыпаниям"; однако, в настоящее время нет лечения, доступного выделить этот нейронный путь. CT327 и Традипитант – два лекарства в разработке 2-й фазы, направленные на решения данного аспекта терапии антагонистом тропомиозин-киназного рецептора A (TrkA) и нейрокинин 1 рецептора (NK-1RS) соответственно. В 2010 году в исследовании 15 пациентов с АД  с умеренным зудом выявили заметные симптоматические улучшения в течение 8 дней применения CT327 . Симптомы зуда улучшаются вплоть до 59%, при отсутствии серьезных побочных эффектов; CT327 также показал обнадеживающие результаты для лечения хронического зуда у пациентов с псориазом.

Аналогичные результаты опубликованы для NK-1R, который имеет высокое сродство к субстанции Р – нейромедиатору, который влияет на различные патофизиологические процессы, в том числе и зуд. Более высокие концентрации в крови орального Традипитанта были соотнесены с улучшением показателей снижения зуда по сравнению с контрольными группами.

Выводы

Будущее пациентов с АД никогда не выглядело таким многообещающим. Прогресс в понимании генетической основы АД и связанных с ней барьерными дефектами кожи улучшает понимание молекулярных основ экзематозного воспаления. В результате, мы надеемся, все это способствует улучшению методов лечения в краткосрочной перспективе и возможной профилактике АД и сопутствующих атопических заболеваний.