Плоскоклеточный рак (ПРК) является вторым по распространенности злокачественным новообразованием кожи после базальноклеточного рака, частота встречаемости которого растет во всем мире. Хотя многие факторы могут увеличить риск развития плоскоклеточного рака, наибольшее значение имеет кумулятивное воздействие солнца, особенно в детстве и молодости.

Более того, в последние годы иммуносупрессия, в том числе связанная с трансплантацией органов, становится все более важным фактором, способствующим онкогенезу, что возможно является причиной возникновения ПРК в зонах хронического воспаления.

ПРК является причиной большинства метастатических поражений, связанных с немеланомным раком кожи; поэтому распознавание и лечение ранних форм важны для предотвращения прогрессирования злокачественного процесса.

Хотя гистологическое исследование и хирургическое иссечение остаются золотым стандартом диагностики и лечения ПРК, новые методы диагностической визуализации, такие как дерматоскопия и конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ), повышают точность диагностики этих новообразований, позволяя лучше распознавать и более точно выбирать подозрительные участки для биопсии и обеспечивают неинвазивный и точный способ мониторинга лечения.

Кроме того,  лечение пациентов с выраженным фотоповреждением и множественным плоскоклеточным раком in situ/низкого риска, а также разработка инновационных методов лечения, таких как ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста и ингибиторы иммунных контрольных точек для распространенного и метастатического плоскоклеточного рака значительно улучшают подход к лечению заболевания.

Обновленная информация о диагнозе

Клиническая картина и дерматоскопические признаки

Предполагаемый диагноз плоскоклеточного рака основан на интерпретации врачом клинического осмотра, включая внешний вид и морфологию, анатомическое расположение и анамнез заболевания, сообщенный пациентом.

В то время как наиболее частая клиническая картина ПРК in situ представляет собой эритематозное шелушащееся пятно или слегка приподнятую бляшку, которую пациенты едва замечают, инвазивный ПРК часто изъязвляется и может быть в виде пятна, папулонодулярным, папилломатозным или экзофитным.

Хотя гистологическое исследование остается золотым стандартом диагностики ПКР, некоторые неинвазивные оптические технологии, такие как дерматоскопия и КЛСМ, недавно были применены в попытке повысить точность клинического диагноза и получить характеристику опухоли in vivo.

Дерматоскопия — неинвазивный метод диагностики, позволяющий in vivo оценить цвет и микроструктуру эпидермиса, дермоэпидермального соединения и сосочковой дермы при 10-кратном увеличении, что повышает точность диагностики плоскоклеточного рака по сравнению с осмотром невооруженным глазом. Хотя существует некоторое совпадение дерматоскопических признаком актинического кератоза (АК), плоскоклеточного рака in situ (болезни Боуэна) и микроинвазивного плоскоклеточного рака, существуют также некоторые важные показатели, которые могут помочь в диагностике плоскоклеточного рака и его последующем лечении.

Таблица 1 и 2 обобщает основные дерматоскопические данные о АК и ПКР.

Таблица 1. Дерматоскопические особенности, обнаруженные в модели прогрессирования актинического кератоза в плоскоклеточный рак (ПРК) in situ и инвазивный, на основе статьи Zalaudek et al.

Таблица 2. Дерматоскопические особенности актинического кератоза и плоскоклеточного рака спектра.

In situ ПРК (болезнь Боуэна) характеризуется желтовато-белыми непрозрачными чешуйками и сочетанием двух типов сосудистого рисунка: мелких точечных сосудов и клубочковых или извитых сосудов. Оба паттерна часто появляются в пределах одного и того же поражения и распределяются небольшими, плотно расположенными скоплениями или группами.

При пигментированной болезни Боуэна другие дерматоскопические признаки представлены небольшими коричневыми глобулами, которыерасположены равномерно или очагово, а также гомогенной пигментацией от серого до коричневого цвета.

Белые круги являются характерным признаком раннего плоскоклеточного рака и актинического кератоза. Это белые структуры внутри волосяного фолликула, которые могут иметь кольцевидный или вид мишени из-за белой желтоватой кератотической пробки в центре отверстия фолликула и белого ореола, окружающего его.

Когда in situ ПРК прогрессирует в микроинвазивный ПРК, поражение клинически утолщается, и при дерматоскопии появляются шпильки и/или линейно-извитые сосуды, иногда при дерматоскопии давая изображение, напоминающее красную звездчатую вспышку.

Помимо типичной морфологии сосудов могут наблюдаться кератотический центр и изъязвление. Инвазивный плоскоклеточный рак представляет собой более полиморфные сосуды, такие как линейные неравномерные, шпильчатые и сгруппированные гломерулярные/точечные сосуды на беловатом фоне с центральной кератиновой массой или изъязвлениями. Такие дерматоскопические особенности отражают «вертикальную» фазу роста (дермальную инвазию).

Ранее было показано, что сочетание очаговых точечных/гломерулярных сосудов и гиперкератоза, проявляющегося в виде дискретных желтых чешуек, позволяет достичь 98% диагностической вероятности плоскоклеточного рака.

Однако прилипшие поверхностные чешуйки часто скрывают основные морфологические особенности, а это означает, что сосуды лучше визуализируются на периферии поражения. Более того, отсутствие этих сосудов не исключает наличия ПРК in situ.

Более того, та же картина, что и для плоскоклеточного рака in situ, может быть обнаружена и в экзематозных поражениях, что указывает на необходимость интеграции клинического обследования с дерматоскопическими признаками и другими методами визуализации.

Другие методы визуализации in vivo

Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ) — это неинвазивный метод визуализации кожи in vivo с разрешением на клеточном уровне (0,5–1,0 мм в латеральном измерении и 4–5 мм в аксиальном направлении), в котором используется ближний инфракрасный лазерный свет с длиной волны 830 нм.

Глубина изображения зависит от длины волны используемого лазерного луча, но ограничена 200–300 мм, что соответствует сосочковой дерме в нормальной коже.

Этот метод воспроизводит горизонтальные изображения кожи в оттенках серого с разрешением, сравнимым с разрешением обычной гистологии. Это безболезненный  и безопасный метод, позволяющий оценить большую площадь кожи, картировать всю опухоль и ее края, а также визуализировать одно и то же место с течением времени;  не вызывая каких-либо повреждений кожи или воспалительной реакции.

В контексте ороговевающих опухолей, если КЛСМ доступена в специализированных центрах, её можно использовать в рутинном порядке для нескольких целей: диагностика широкого спектра немеланомного рака кожи - АК, определение хирургических границ опухолей, дифференциальная диагностика с другими новообразованиями на фотоповрежденной коже и мониторинг как инвазивных, так и неинвазивных методов лечения, таких как местное применение имихимода, 5-фторурацила, фотодинамической терапии, лазерной терапии или криотерапии.

Однако существует явное ограничение способности микроскопа оценивать самые толстые компоненты опухолей, как это происходит в некоторых случаях плоскоклеточного рака, при котором преобладает гиперкератоз. Наличие гиперкератотической поверхности на очаге поражения может затруднить исследование КЛСМ, поскольку слои эпидермиса могут быть плохо визуализированы из-за ограниченного проникновения лазера КЛСМ.

Более того, раннее распознавание плоскоклеточного рака с помощью КЛСМ затруднено,как и четкая дифференциация между АК и плоскоклеточным раком in situ или между плоскоклеточным раком in situ и инвазивным плоскоклеточным раком остается проблемой, поскольку атипия кератиноцитов рассматривается как наиболее значимый параметр.

АК на КЛСМ характеризуются отдельными, высокорефракционными, круглыми и клетками с ядрами в роговом слое (что указывает на паракератоз) и увеличением толщины рогового слоя, видимого как рефракционный аморфный материал (гиперкератоз).

Однако сообщалось, что наличие архитектурного беспорядка (выраженный беспорядочный рисунок эпидермиса, при котором рисунок в виде сот больше не виден) в зернистом слое, в сочетании с архитектурным беспорядком в шиповатом слое и/или гнездами опухоли в дерме (скопления атипичных кератиноцитов) является основными признакамиКЛСМ, позволяющими отличить ПРК от АК.

Более того, наличие круглых ядросодержащих клеток в шиповатом и зернистом слоях и круглых кровеносных сосудов, проходящих через кожный сосочек, являются ключевыми признаками ПРК на КЛСМ. Округлые сосуды, которые соответствуют “клубочковым сосудам”, обычно видимые при дерматоскопии, могут быть обнаружены в ПРК с помощью КЛСМ,  даже если они не видны четко с помощью других технологий визуализации.

В таблице 3 обобщены характеристики AK и ПРК при КЛСМ.

Таблица 3. Результаты конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (КЛСМ) при актиническом кератозе и плоскоклеточном раке и их гистопатологические корреляции.

Высокочастотное ультразвуковое сканирование (ВЧУС) - это быстрое и доступное, неинвазивное, удобное, практичное и безопасное дерматологическое диагностическое визуализирующее исследование, которое в настоящее время широко используется при раке кожи.

Этот метод позволяет получать визуальную информацию в режиме реального времени с высокой диагностической ценностью и дает врачу дополнительные возможности в повседневной практике. ВЧУС использует частоты приблизительно 20 МГц, которые предназначены для изображения кожи и позволяют сканировать всю кожу (эпидермис, сосочковую, ретикулярную дерму, кровеносные сосуды и верхние отделы подкожной клетчатки — в зависимости от локализации).

По мере увеличения частоты ультразвукового зонда его разрешающая способность увеличивается, но проникновение уменьшается. Используемые в сочетании с клиническим и/или дермоскопическим обследованием при подозрении на рак кожи, ВЧУС могут предоставить дополнительную диагностическую информацию по сравнению с другими технологиями.

Фактически, Wortsman и соавт. в крупном ретроспективном исследовании 4338 ультразвуковых исследований кожи показали, что добавление ВЧУС увеличило правильность клинического диагноза с 73% до 97%.

При ВЧУС глубина опухоли определяется с помощью B-режима, а технологии допплеровского кровотока позволяют измерять васкуляризацию опухоли и картировать сосудистые структуры. ПРК обычно рассматривается как гипоэхогенное образование по отношению к окружающим тканям, без четких специфических признаков, позволяющих провести дифференциальную диагностику с другим немеланомным раком кожи или другими поражениями кожи.

Иногда воспаление и рубцовая ткань под поражением или вокруг него могут быть изоэхогенными по отношению к опухоли и приводить к неправильной оценке границ. Более того, гиперкератотические корки, характерные для некоторых элеменов ПРК, также может повлиять на изображение опухоли.

На самом деле, для изучения поражений с выраженным образованием корки или ороговения, таких как некоторые виды ПРК, рекомендуется удалять корку, поскольку они вызывают ослабление ультразвукового луча, снижая точность теста.

Соответственно, Marmur и соавт. указали, что из-за характерного для ПРК в целом выраженного гиперкератоза и связанного с ним более интенсивного воспалительного процесса площадь опухоли в некоторых случаях может быть завышена при ультразвуковой оценке. По этой причине ВЧУС всегда следует рассматривать как дополнительный диагностический метод при ПРК.

Однако ВЧУС полезно для определения местной агрессивности опухоли. ПРК с большей вероятностью поражает мягкие ткани, хрящи и прилегающие кости, чем другие немеланомные виды рака кожи, и это можно оценить с помощью ультразвукового исследования.

Фактически, в настоящее время основное клиническое применение ВЧУС при ПРК связано с предоперационной оценкой инвазии в критических областях, таких как лицо или волосистая часть головы, поскольку ВЧУС дает четкое представление о размере и глубине опухоли, что особенно важно при планировании объема операции.

Оптическая когерентная томография

Оптическая когерентная томография (ОКТ) - это новая технология, использующая инфракрасный свет для получения изображений поперечного сечения с высоким разрешением. ОКТ аналогична ультразвуковой визуализации, за исключением того, что она использует свет вместо звука  и увеличивает поверхность поражения кожи с помощью ближнего инфракрасного излучения.

Используемая в сочетании с клиническим или дермоскопическим обследованием при подозрении на рак кожи, или с обоими методами, ОКТ может предоставить дополнительную диагностическую информацию. Как и при ВЧУС, метод полезен для предоперационной оценки размера опухоли у пациентов с ПРК, поскольку он обеспечивает визуализацию немеланомного рака кожи в режиме реального времени на глубину приблизительно 1,5 мм.

Однако его специфичность невысока, и при ОКТ-исследовании отсутствуют патогномоничные признаки ПРК.

Подтверждение диагноза, стадирование и последующее наблюдение

Диагноз обычно подтверждается биопсией, а гистологическое исследование позволит дифференцировать in situ и инвазивный плоскоклеточный рак и выявить агрессивные гистопатологические модели роста. Однако традиционное гистологическое исследование также претерпевает некоторые изменения, поскольку появляются новые методы визуализации, которые начинают заменять типичные методы фиксации, обработки и окрашивания.

Это случай флуоресценции ex vivo и КЛСМ, которые позволяют быстро микроскопировать свежевырезанную незафиксированную ткань непосредственно в операционной во время операции Мооса после нескольких секунд погружения во флуоресцентную среду.

Этот метод оптической визуализации использует присущие светорассеивающие свойства различных компонентов ткани и генерирует оптические изображения, подобные срезам ткани, окрашенным гемотаксилином-эозином, полученным путем разрезания замороженных или фиксированных тканей.

При традиционном гистологическом исследовании или КЛСМ ex vivo такие признаки, как степень дифференцировки, агрессивные гистологические подтипы (акантолитический, аденосквамозный и карциносаркоматозный), глубина более 2 мм (измеренная от зернистого слоя соседнего неповрежденного эпидермиса), уровень Кларка IV или больше, наличие периневральной и/или ангиолимфатической инвазии классифицирует поражение как высокий риск.

Дифференциальный диагноз между подтипами плоскоклеточного рака является обязательным, поскольку он в дальнейшем определит терапевтический подход и последующее наблюдение за опухолью.

Как только диагностирован инвазивный/агрессивный ПРК, его необходимо стадировать, поскольку риск метастазирования, как сообщается, составляет приблизительно 4%  и даже в 2-3 раза выше у лиц с ослабленным иммунитетом.

Местная инвазия может быть оценена с помощью ВЧУС или ОКТ в некоторых случаях, как упоминалось выше. Однако для оценки глубины инвазии в критических областях, таких как лицо или волосистая часть головы, часто требуются дополнительные методы визуализации, такие как компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), поскольку ПРК с большей вероятностью поражает мягкие ткани, хрящи и прилегающие кости, чем другие немеланомные виды рака кожи.

Кожные метастазы в регионарные лимфатические узлы являются наиболее распространенным проявлением метастазирования; поэтому клиническая оценка регионарных лимфатических узлов всегда должна включаться в физикальное обследование и подкрепляться дополнительными методами визуализации, такими как ультразвуковое исследование и позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ/КТ).

Стадирование опухоли классически выполняется в соответствии с критериями TNM (опухоль, узел и метастазы) Американского объединенного комитета по раку (AJCC) .

Однако последние рекомендации по ведению ПРК предполагают, что стадирование локализованного ПРК в клинической практике может осуществляться с использованием текущей стратификации риска Национального комплексного онкологического центра (NCCN), поскольку они включают как клинические, так и патологические параметры и предлагают терапевтические подходы для каждой стадии опухоли и что система классификации опухолей Brigham and Women's Hospital может быть выбрана для оценки прогноза и клинических исходов у пациентов с диагнозом ПРК, поскольку она обеспечивает более точный метод прогнозирования.

Во всех шкалах стадирования существует несколько клинико-патологических маркеров ПРК высокого риска, таких как размер опухоли (который может варьироваться в зависимости от локализации), глубина опухоли по Бреслоу, периневральная и лимфатическая/сосудистая инвазия, гистологическая дифференцировка опухоли (несмотря на то, что она не включена в последнюю классификацию AJCC), и иммунный статус пациента (худший прогноз наблюдается у пациентов с ослабленным иммунитетом). Когда у пациента выявляются 2 или более маркеров высокого риска, рекомендуется дальнейшее стадирование с помощью биопсии сторожевого лимфатического узла , поскольку примерно у 20% этих пациентов выявляются метастазы в сторожевых лимфатических узлах. Однако влияние на общую выживаемость или безрецидивную выживаемость до сих пор не установлено.

Наблюдение за пациентами должно быть индивидуальным и определяться как историей болезни конкретного человека, так и подтипом ПРК; однако скрининг на новые первичные виды рака кожи следует проводить не реже одного раза в год, корректируя частоту на основе индивидуального риска пациента.

Обновленная информация о лечении

Хирургическое лечение

Хирургическое иссечение по-прежнему является золотым стандартом и включает в себя традиционную хирургию и хирургию Мооса. Традиционное иссечение должно гарантировать полное удаление и, следовательно, включать участок клинически нормальной кожи вокруг опухоли и окружающей эритемы. Клинические границы можно оценить до операции с помощью методов визуализации, таких как дерматоскопия, КЛСМ, ВЧУС или ОКТ, которые снижают частоту неполного иссечения и пораженных границ.

В руководствах NCCN рекомендуются клинические края от 4 до 6 мм для стандартного иссечения плоскоклеточного рака низкого риска , тогда как операция по Моосу рекомендуется при плоскоклеточном раке высокого риска, плоскоклеточном раке у пациентов с ослабленным иммунитетом или «плоскоклеточном раке особой локализации», например, в области головы и шеи, где важно сохранение тканей.

Критерии надлежащего использования хирургии Мооса были недавно обновлены объединенной рабочей группой Американской академии дерматологии, Американского колледжа хирургии Мооса, Американского общества дерматологической хирургии и Американского общества хирургии Мооса.

Нехирургическое лечение

ПРК с низким уровнем риска

Если хирургическое лечение невозможно, то рассматриваются нехирургическое местное лечение. При плоскоклеточном раке in situ или при низком риске врач может выбрать фотодинамическую терапию (двухэтапный метод, состоящий из местного применения фотосенсибилизатора, либо 5-аминолевулиновой кислоты, либо метиламинолевулината, с последующей инкубацией от 1 до нескольких часов световым облучением, обычно с синим, красным или широкополосным источником света) или местная терапия имиквимодом (3,75–5%) или 5-фторурацилом. Эти методы не только лечат опухоль, но и оказывают влияние на область канцерообразования, если применяются на большей площади.

Нехирургические методы удаления также принимаются в некоторых случаях, когда хирургическое вмешательство неосуществимо, противопоказано или не является предпочтительным для пациента. К ним относятся лазерная абляция (CO2, эрбий), электрокоагуляция и криохирургия.

Однако, учитывая отсутствие контроля гистологических границ при использовании этих подходов, частота рецидивов ПРК выше. Первичная местная лучевая терапия также может быть использована в особых ситуациях, когда другие методы лечения противопоказаны или невозможны.

ПРК высокого риска и при наличии метастазов всегда следует удалять хирургическим путем, предпочтительно по методу Мооса; однако при первичном ПРК в связи с периневральной инвазией или при высоком риске регионарного или отдаленного метастазирования может быть рассмотрена адъювантная лучевая терапия местного очага опухоли после хирургического лечения.

Что касается крупных очагов и метастатического ПРК,  лечение основывается на степени заболевания. Если поражены лимфатические узлы, по возможности необходимо выполнить диссекцию и рассмотреть возможность адъювантного облучения с сопутствующей системной терапией или без нее.

Системная терапия, такая как капецитабин или ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (цетуксимаб, панитумумаб), продемонстрировала эффективность у пациентов с прогрессирующим, нерезектабельным ПРК.

Основываясь на высокой мутационной нагрузке ПРК, хорошо известной инфильтрации лимфоцитами и экспрессии лиганда запрограммированной гибели 1 (PD-L1), существует многообещающая возможность лечения ПРК ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как пембролизумаб.

Недавно первый препарат против PD1-гемиплимаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (сентябрь 2018 г.) и Европейским агентством по лекарственным средствам (июль 2019 г.) после того, как продемонстрировал ответ примерно у 50% пациентов с распространенным или метастатическим ПРК.

Выводы

Основные достижения в диагностике плоскоклеточного рака относятся к области неинвазивных методов визуализации. Хотя гистологическое исследование остается золотым стандартом, неинвазивные методы визуализации, такие как дерматоскопия и КЛСМ, в последнее время применяются не только для повышения точности клинической диагностики, но также для достижения микроскопической характеристики опухолей и границ in vivo до биопсии и хирургического вмешательства.

Роль допплерографии в оценке глубоких инвазивных компонентов и поражения лимфатических узлов не подлежит сомнению.

В результате терапевтическая тактика, стадирование плоскоклеточного рака постоянно совершенствуются благодаря развитию методов визуализации кожи. Более того, разработка нескольких методов нехирургического лечения (имихимод, 5-фторурацил, аблятивный лазер плюс фотодинамическая терапия) обеспечили более широкий спектр методов лечения плоскоклеточного рака низкого риска и актинического кератоза.

С другой стороны, новые доступные системные методы лечения (ингибиторы иммунных контрольных точек и таргетная терапия с рецептором антиэпидермального фактора роста) для крупных очагов и метастатического плоскоклеточного рака улучшают лечение и, как мы надеемся, исходы плоскоклеточного рака.