Введение

Любой орган может быть поражен первичным амилоидозом (AL). Место отложения может быть связано с взаимодействием нерастворимых фибрилл, устойчивостью к протеолитической деградации и тканевым гликозаминогликанам или специфическими рецепторами клеточной поверхности [1], [2].

Рубинов и Коэн [3] описали результаты биопсии кожи в группе из 38 пациентов с первичным и множественным миеломно-ассоциированным амилоидозом. Наиболее распространенной находкой было отложение амилоида в дерме и подкожной клетчатке, особенно в их мелких кровеносных сосудах (артериолах, венулах, капиллярах). В семи биопсиях амилоид был обнаружен между пучками коллагена и в некоторых случаях вблизи дермоэпидермального соединения. Инфильтрация амилоида в потовых железах была обнаружена в девяти биопсиях, за ней по частоте обнаружения следовали инфильтрация жировых клеток в восьми биопсиях, и только одна биопсия выявляла вовлечение волосяного фолликула.

Гистологические данные были сходны при первичном и ММ-ассоциированном амилоидозе независимо от видимо вовлеченной или не вовлеченной кожи. Вторичные кожные поражения при миелома-ассоциированном амилоидозе являются гетерогенной группой специфических и неспецифических поражений. Буллезные элементы описываются как редкий клинический подтип. Ранее мы опубликовали случай геморрагического буллезного поражения, возникающего в результате выработки иммуноглобулина G (IgG) при миеломно-ассоциированном AL-амилоидозе [4].

Теперь, спустя 8 лет, у этого пациента биопсия костного мозга подтвердила рецидив ММ, но без поражения кожи. Используя формат описания клинического случая, мы представляем краткий обзор проявлений кожного амилоидоза, вторичных при миеломе, а также анализ прогноза и лечения ММ наряду с оценкой других показателей, включая Ig, процент плазматических клеток, цитогенетический и флуоресцентный анализ гибридизации in situ (FISH).

Клинический случай

59-летняя афроамериканка была первоначально обследована в возрасте 51 года на IgG при ММ-ассоциированным AL-амилоидозом, когда у нее появились двусторонние буллезные геморрагические поражения кожи груди. Биопсия кожи со специальными красителями подтвердила обильные отложения амилоида. Лабораторное обследование выявляло легкую нормоцитарную анемию, повышенное содержание свободных легких цепей (6090 мг/дл), положительный анализ мочи на наличие легких цепей (6220 мг / дл) и множественные литические поражений костей при обследовании скелета.

Биопсия костного мозга подтвердила наличие моноклональных CD138-положительных, с IgG каппа плазматическими клетками, 50%. При цитогенетических исследованиях хромосомных аномалий выявлено не было. FISH был положительным для моносомии хромосомы 13 (потеря rb1 и LAMP1) в 10,3% клеток и t(6; 7), что указывает на сверхэкспрессию BCL1 и транслокация циклина D1 (CCND1/IGH) в 5,8% клеток. Индукционная терапия первоначально состояла из четырех циклов РВД (Ревлимид, ВЕЛКАД и Дексаметазон) с частичным ответом.

Очень хороший частичный ответ был достигнут с помощью шести циклов комбинированной химиотерапии из пяти препаратов (липосомальный доксорубицин, циклофосфамид, бортезомиб, леналидомид и Дексаметазон), за которыми последовала высокодозная консолидирующая химиотерапия, и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (апрель 2011 г.). У пациентки отмечалось стабильное течение заболевания, когда она была включена в клинические испытания с терапией ВЕЛКАДОМ, Цитоксаном, хлорохином и дексаметазоном с ноября 2011 по январь 2013 года.

Из-за прогрессирования заболевания в октябре 2013 года режим лечения был изменен на помалидомид и Дексаметазон. В январе 2014 года карфилзомиб был добавлен из-за отсутствия ответа на вышеупомянутый режим лечения. Помалидомид был заменен на Цитоксан в феврале 2014 года из-за токсичности. После этого она участвовала в двух клинических испытаниях: даратумумаб с апреля по июнь 2014 года, а затем Ревлимид и Абраксан с августа по октябрь 2014 года.

У нее продолжалось стабильное течение заболевания до октября 2014 года, когда она начала принимать высокие дозы карфилзомиба, бендамустина и дексаметазона из-за прогрессирования заболевания и достигла очень хорошего частичного ответа. Поддерживающая терапия карфилзомибом и дексаметазоном была продолжена с последовательным мониторированием сывороточных белков методом электрофореза/иммунофиксации и анализом свободных легких цепей сыворотки каппа.

Ее лечение осложнялось тромбоэмболией вен левой нижней конечности, по поводу которой она получала ЭЛИКВИС. Уровень свободных лёгких цепей сыворотки κаппа медленно повышался и в марте 2016 года составил 69,2 мг/дл, при иммунофиксационном электрофорезе сыворотки.

В дополнение к прогрессированию заболевания у нее развилась симптоматическая гиперкальциемия (15,6 мг/дл) и легкая почечная недостаточность, требующая госпитализации. Элотузумаб с РЕВЛИМИДОМ и дексаметазоном был начат в апреле 2016 года, что позволило добиться стабилизации течения заболевания. Затем болезнь прогрессировала с тяжелой цитопенией, и уровень κаппа-цепей увеличился до 4057 (соотношение каппа:лямбда, 513).

Вторая биопсия костного мозга, проведенная 8 лет спустя в феврале 2017 года, показала гипоцеллюлярной костный мозг с общей клеточностью 15%, а CD138, каппа-плазматические клетки составляли 85%. Кариотип был нормальным. При FISH обнаружена транслокация t(11; 14)/CCDN1-IGH (3,5% клеток). Окраска костного мозга на амилоидоз была отрицательной. Затем ее лечили панобиностатом плюс бортезомибом и дексаметазоном, и был достигнут частичный ответ; кожных поражений обнаружено не было.

Материал и методы

Были рассмотрены публикации PubMed, сообщающие о диагнозе системного кожного AL-амилоидоза, ассоциированного с ММ, включая клинические случаи, серии случаев и систематические обзоры, и проанализированы данные, признанные подходящими (Таблица 1) [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]. Были исключены случаи, написанные не на английском языке, а также случаи локализованного кожного амилоидоза и системного кожного амилоидоза без ММ. В итоге было сформировано в общей сложности 32 случая.

Результаты

Возраст, пол и раса

Средний возраст на момент постановки диагноза составил 61 год (диапазон 43-83 года), причем две трети составляли женщины и одна треть – мужчины (20 женщин и 12 мужчин; Рис. 1). Ни один из пациентов не был моложе 40 лет. Это отличается от ММ, средний возраст которого составлял 69 лет [29]. Большинство пациентов были белыми (n = 19); интересно, что только три пациента были афроамериканцами (43-летняя женщина, 51-летняя женщина и 52-летний мужчина).

Подтип, ассоциированный с множественной миеломой

Электрофорез сывороточного белка показал повышение уровня миеломного белка у 84% пациентов (4 случая не были зарегистрированы и в одном случае не было повышения уровня миеломного белка; Рис. 2). Из этих пациентов 62% имели моноклональный интактный Ig и 38% -  моноклональные свободные легкие цепи в сыворотке крови [17% пациентов имели белок Бенса Джонса (BJ)]. IgG и IgA MM были обнаружены в равном количестве; лямбда-цепь (λ) присутствовала в 14 случаях и каппа-легкая цепь в семи случаях соответственно (в 4 случаях они не были зарегистрированы, в 1 случае не было повышения уровня миеломного белка, в 1 случае сообщалось только о повышении уровня миеломного белка и в 5 случаях был белок BJ).

При исключении неопределенных подтипов легких цепей λ количество свободных легких цепей было несколько выше, чем легких цепей каппа, присутствующих в 66,6% случаев при кожных проявлениях. В подгруппе пациентов с буллезными поражениями кожи было 18 пациентов (56% всех пациентов): λ-цепь присутствовала у восьми, каппа-легкая цепь-у семи, не сообщалось о двух и BJ-в одном случае. За исключением двух не сообщенных и одного BJ, свободная легкая цепь λ присутствовала в 53,3% случаев буллезных поражений. Анализ одного большого обзора 869 случаев ММ, наблюдавшихся в клинике Майо, показал, что 61% пациентов были мужчинами; 59% имели IgG с преобладанием κ-легкой цепи (60%) [30].

Подтип первичного AL-амилоидоза

Рис.3 показывает, что свободная цепь λ является наиболее распространенным идиотипом при кожном AL-амилоидозе, ассоциированном с ММ, как в виде свободной легкой цепи (15% против 4%), так и в виде интактного Ig (38% против 24%). Абсолютные количества обнаружений легких цепей λ и κ равны 14 и 7 соответственно. Следует отметить, что при ММ соотношение 4:1 выявляется для κ: λ у пациентов с болезнью тяжёлых цепей, тогда как соотношение 1:4 сообщается для κ: λ у пациентов с первичным AL-амилоидозом [31].

Вовлечение плазматических клеток костного мозга

Описываемый процент плазматических клеток костного мозга (BMPc) является самым высоким процентом плазматических клеток аспираты или биоптата. На рис. 4 показано количество пациентов и эквивалентный процент BMPc среди пациентов с кожным AL-амилоидозом, вторичным по отношению к ММ. Средний показатель BMPc составляет 38,6%, при этом у 42,8% пациентов процент плазматических клеток колеблется от 10% до 30%. Из-за небольшого числа пациентов и неполных данных неясно, существует ли корреляция между типом моноклонального Ig и долей плазматических клеток. Однако существует преобладание более высоких BMPc, связанных с AL-амилоидозом. Средний процент BMPc у пациентов с ММ составил 52,9% в анализе, проведенном Lee et al. [32].

Цитогенетический и молекулярный анализ

Данные цитогенетических и молекулярно-биологических исследований, по большей части отсутствовали.

Клинические проявления

Кожные проявления системного AL-амилоидоза, ассоциированного с миеломой, у 32 пациентов представлены на Рис.5. Несмотря на редкие сообщения, мы обнаружили, что буллезные поражения кожи являются общими проявлениями при ММ-ассоциированном AL-амилоидозе: у 18 из 32 пациентов были геморрагические буллезные поражения, а у восьми-пурпура/экхимоз. Подгрупповой анализ кожных проявлений AL-амилоидоза соответствовал преобладанию λ-легкой цепи: 14 пациентов из 21 зарегистрированного подтипа свободной легкой цепи имели λ-подтип, а семь-κ-подтип (рис.6).

Лечение

В нашем обзоре из 32 пациентов 19 имели доступные данные о лечении и получали различные терапевтические схемы: в целом лечение на основе мелфалана или РВД, ВАД (Винкристин, доксорубицин и Дексаметазон) (табл.1). Только два пациента получили аутологичную трансплантацию стволовых клеток периферической крови: наш пациент, который все еще жив через 8 лет после постановки диагноза [4], и 58-летний мужчина, достигший полной ремиссии через 2,5 года после постановки диагноза [22].

Выживаемость

Из 19 пациентов, по которым имелись данные, 17 умерли, причем большинство из них в первые 6 месяцев с момента постановки диагноза (11/17 пациентов; рис. 7). Общий прогноз представляется неблагоприятным для пациентов с AL-амилоидозом, ассоциированным с миеломой, по сравнению с пациентами с миеломой без амилоидоза.

В наступающую эпоху новых схем приема лекарств выживаемость ММ значительно улучшилась, а медиана общей выживаемости когорты (ОС) увеличилась до 43 месяцев в 2008 году с 30 месяцев в период с 1980 по 2001 год [33]. Ожидается, что ОС улучшится благодаря лучшему научному пониманию, таргетной терапии и превентивной медицине.

Ретроспективный анализ 46 пациентов, проведенный Dinner et al. [34], показал, что пациенты с AL-амилоидозом с миеломно-ассоциированным поражением органов-мишеней или более высокой степенью инфильтрации BMPC имеют худший исход, чем пациенты с медленно прогрессирующей миеломой (1-летняя ОС 39% против 81%; Р = 0,005). Дальнейшие исследования показали медиану ОС 10,6 месяца для пациентов с AL-амилоидозом с активной миеломой, 16,2 месяца для пациентов с AL-медленно прогрессирующей миеломой и 46 месяцев для пациентов только с AL-амилоидозом [35].

АL-амилоидоз включает в себя множество проявлений, причем преимущественно поражаются почки, сердце, печень, периферические нервы и желудочно-кишечный тракт. Насколько нам известно, крупных исследований, сообщающих о результатах для подгруппы пациентов с AL-амилоидозом с миеломой и поражением кожи, не проводилось.

Наше настоящее исследование показало, что пациенты с ассоциированной с AL-амилоидозом миеломой с поражением кожи имели еще худший прогноз. Это может быть отчасти связано с тем, что пациенты больны на момент постановки диагноза, а возможность перенести химиотерапию ставит под угрозу выживание.

Остается спорным вопрос о том, являются ли дополнительные возможные механизмы ответственными за неблагоприятный исход, такие как различие в биологии клона плазматических клеток, анатомическое распределение, амилоидная нагрузка всего организма, удержание амилогенных свободных легких цепей в кровотоке в результате нарушения функции почек; корреляция между гистологическими особенностями амилоида с наличием свободных сывороточных легких цепей; позднее обнаружение из-за возможного медленно прогрессирующего до ММ AL-амилоидоза с вовлечением кожи.

Таким образом, нам нужно будет оценивать больше случаев, чтобы определенно ответить на этот вопрос. Следует отметить, что AL-амилоидоз с обширным поражением органов-мишеней также имел ОС 6 месяцев; следовательно, ассоциированный с миеломой AL-амилоидоз с поражением кожи может, возможно, отражать обширное вовлечение органов, что приводит к неблагоприятному прогнозу. Будет ли это связано с устойчивостью амилоидных фибрилл к протеолитической деградации и тканевым гликозаминогликанам или специфическим рецепторам клеточной поверхности, необходимо будет изучить дополнительно.

Обсуждение

Системный AL-амилоидоз и ММ тесно связаны клеткой-предшественницей, и кожные проявления, наблюдаемые между ними, сходны. В нескольких сообщениях описывается широкий спектр кожных проявлений системного AL-амилоидоза, причем наиболее распространенными являются петехия, пурпура, экхимоз и макроглоссия [36]. Макроглоссия была зарегистрирована у 30% пациентов при анализе 1388 жителей Мексики с системным AL-амилоидозом [37].

Другими более распространенными кожными поражениями являются макулярный и папулезный типы и редкая узловая форма: 45-летняя женщина с макроглоссией и веками/папулезными высыпаниями нижней части груди [38], 75-летний мужчина с диффузными узловыми поражениями тела (2-5-см узелки на волосистой части головы и туловище и несколько поражений на конечностях) [39].

Буллезные поражения, склеродермия или кондиломоподобные высыпания, алопеция или дистрофия ногтей также могут быть начальным проявлением. Ранее сообщалось о буллезных поражениях кожи, ассоциированных с AL-амилоидозом: 51-летний мужчина с моноклональным λ-легкоцепочечным амилоидозом с периорбитальной пурпурой и геморрагическими буллами [40]; 63-летняя женщина с периорбитальными и перибуккальными петехиями и геморрагическими буллами груди и живота [41]; 56-летний чернокожий мужчина с субэпидермальным буллезным амилоидозом кожи [42].

Ruzicka et al. [43] сообщили о случае 45-летней женщины с буллезным амилоидозом груди в дополнение к обзору случаев буллезного амилоидоза, ранее описанных в литературе (связанных или не связанных с ММ). Таким образом, AL-амилоидоз без явной миеломы также может представлять собой буллезное геморрагическое поражение. Прогноз AL-амилоидоза значительно варьирует в зависимости от степени поражения органов и подхода к лечению. Медиана выживаемости может достигать 4-6 месяцев, при этом основными причинами смерти являются сердечная недостаточность и инфекция [44].

Напротив, у пациентов с ограниченным поражением органов медиана ОС может составлять более 5 лет [45]. Первая линия терапии для AL-амилоидоза – высокие дозы мелфалана и аутологичная трансплантации стволовых клеток (ОС 6,3 лет) [46], высокие дозы мелфалана (медиана ОС, мес 22.2), мелфалана в сочетании с высокими дозами дексаметазона (медиана ОС, 56.9 месяцев [47]; диапозон 6-43 месяцев [48]).

ММ редко ассоциируется с поражением кожи, причем кожная плазмацитома является наиболее специфичной формой, как сообщают Harati et al. [49]. Ретроспективный анализ 115 пациентов, проведенный Kois et al. [50], показал, что нетромбоцитопеническая пурпура является наиболее распространенным кожным проявлением.

Крайне редко AL-амилоидоз прогрессирует до ММ, потому что пациенты с AL-амилоидозом не живут достаточно долго, чтобы развился ММ. Rajkumar et al. [51] описали серию случаев из шести пациентов с AL-амилоидозом, который прогрессировали до ММ. Было отмечено, что в подгруппе пациентов с вялотекущим AL-амилоидозом заболевание может прогрессировать до ММ, особенно у тех, у кого нет значимого поражения сердца или печени. Хотя большинство пациентов с ММ не имеют ассоциированного системного AL-амилоидоза, примерно 15% легких цепей Ig обладают способностью превращаться в нерастворимый фибриллярный белок [52].

В одном исследовании из 494 случаев первичного системного амилоидоза только 13% случаев были связаны с ММ; другие моноклональные гаммапатии были связаны конкретно с моноклональной гаммапатией при вялотекущей миеломе (15% и 3% случаев соответственно) [53].

Фактически были описаны две основные группы моноклональных поражений кожи: одна группа-прямое следствие злокачественного процесса, обусловленная либо пролиферацией плазматических клеток с последующим повышением сывороточного моноклонального Ig, либо прямой инфильтрацией плазматических клеток в кожу; вторая группа – поражения кожи, связанные с М-компонентом.

Лопес и др. [5] проиллюстрировали широкую и вариабельную совокупность общих и менее распространенных дерматологических особенностей миеломно-ассоциированного амилоидоза. Буллезные поражения кожи считаются редкими кожными проявлениями. В нашем обзоре из 32 пациентов 18 (56%) имели буллезные поражения, восемь (25%) - пурпуру/экхимоз и пять (15%) - кожные папулы или узелки.

AL-амилоидоз - заболевание пожилых людей со средним возрастом на момент постановки диагноза 64 года и примерно 70%-ным преобладанием мужчин [54], [55]. Заболевание может поражать представителей любой расы, но мало данных о том, варьируется ли заболеваемость в зависимости от этнической принадлежности. Наш анализ показал, что средний возраст постановки диагноза составил 61 год для пациентов с системным AL-амилоидозом, ассоциированным с миеломой, и преобладанием женщин.

При системном AL-амилоидозе клональные плазматические клетки экспрессируют легкие цепи λ-изотипа чаще, чем κ-изотип, с соотношением примерно 3:1 [56].

Мы обнаружили, что IgG и IgA мм распределены одинаково; 62% пациентов имели моноклональный интактный Ig и 38% имели свободные моноклональные легкие цепи в сыворотке крови. У пациентов с кожным AL-амилоидозом, ассоциированным с ММ наблюдается преобладание λ-легких цепей над κ-легкими цепями (14 против 7 соответственно).

В подгруппе пациентов с буллезными поражениями кожи λ-легкие цепи присутствовали в восьми случаях, а κ-легкие цепи – в семи. Все подтипы легкой цепи κаппа представлены только буллезными поражениями. Является ли подтип легкой цепи λ преобладающим подтипом, остается предметом споров, поскольку это исследование ограничено его ретроспективностью, небольшим количеством анализируемых пациентов и примерно одной третью случаев выявления легких цепей. Распространенность BMPCs широка: у 42,8% пациентов процент плазматических клеток колеблется от 10% до 30%.

То, что определяет конкретное кожное проявление у данного индивида, зависит от нескольких факторов, некоторые из которых изучены достаточно, другие – нет. Новые данные указывают на то, что органный тропизм частично связан с функцией вариабельной области легких цепей (IGVL), а также с некоторыми хромосомными аномалиями. В недавней статье Kourelis и соавт. [57] показали, что ген IGVL, частично ответственен за органный тропизм.

Предыдущие исследования показали, что t(11; 14) является важным прогностическим фактором, который наблюдается примерно у половины пациентов с AL (15% у пациентов с ММ) [58]. Обзор, опубликованный на ASH 2015, показал, что t(11; 14)-позитивная группа AL, как правило, имела более короткую ОС по сравнению с AL-отрицательными пациентами. Напротив, у ММ-позитивной группы пациентов была тенденцию к более высокому уровню ОС [59]. Однако значение t(11; 14) при AL, ассоциированном с ММ, не рассматривалось.

За последние несколько лет был достигнут значительный прогресс в лечении пациентов с ММ. Прогноз AL, ассоциированного с ММ, остается неблагоприятным, и эффективное лечение еще не разработано. Bahlis et al. [60] рекомендовали переходить непосредственно к трансплантации стволовых клеток у пациентов, имеющих показания, опуская индукционную терапию, поскольку анализ некоторых исследований, включавших только AL-амилоидоз, не показал увеличения ОС при индукционной химиотерапии.

Выводы

В настоящем обзоре мы проанализировали спектр кожных проявлений AL-амилоидоза, ассоциированного с миеломой. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что распространенность буллезного амилоидоза, вероятно, недооценивается. Анализ показал преобладание AL-амилоидоза у лиц со светлой кожей с подтипом с наличием λ свободных легких цепей, несколько более распространенным среди пациентов с кожным AL-амилоидозом, ассоциированным с ММ.

Все подтипы AL-легкой цепи-κаппа представлены только буллезными поражениями. С учетом вовлеченности BMPc наблюдается преобладание BMPc, ассоциированных со свободными моноклональными легкими цепями. Интересно, что многие кожные проявления сходны, и то, что является следствием амилоидогенного потенциала легких цепей Ig, а также характер и уровень вовлечения органов, продолжает оставаться неизученным. Это исследование ограничено его ретроспективностью, отсутствием достаточных данных и небольшим числом проанализированных пациентов, что может ограничить интерпретацию результатов.

Хотя количество зарегистрированных случаев, которые мы смогли проанализировать на основе имеющихся клинических и лабораторных данных, невелико, результаты этой работы предполагают, что λ-подтип свободных легких цепей ММ чаще ассоциируется с AL-амилоидозом у пациентов с кожными проявлениями, и это может лечь в основу дальнейших клинических исследований.