Определение

Первичные лимфомы кожи (ЛК) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний. 65% всех ЛК образуются из зрелых Т – клеток (кожная Т – клеточная лимфома (ТКЛК)), 25% - из зрелых В – клеток (кожные В – клеточная лимфома (ВКЛК)), 10% происходят их натуральный киллерных клеток (НК). ЛК включают преимущественно  кожный компонент, с лимфатической пролиферацией в коже, без вовлечения в процесс лимфатических узлов, костного мозга и внутренних органов на момент постановки диагноза.

Этиология и эпидемиология

Частота заболеваемости ТКЛК составляет 0.7 – 0.8  случаев на 100000 населения в год, ВКЛК – примерно 0.3 на 100000 в год. Эпидемиологи выделяют большое разнообразие подтипов ЛК (Табл.1) [1,2]. ТКЛК в основном имеют иммунофенотип CD4+CD45RO+ и высокий потенциал для поражения кожи. Это явление также отмечено при хронических воспалительных заболеваниях, это может представлять диагностические трудности для постановки диагноза, особенно на начальных стадиях заболевания. Патогенез развития ТКЛК представлен на схеме 1 и 2 [3]. Медленное прогрессирование грибовидного микоза (ГМ) говорит о том, что опухолевые Т – клетки изначально не имеют автономной пролиферативной способности. Уход от иммунологического контроля приводит к пролиферации зрелых лимфоцитов, наличию поликлональных цитотоксических CD8+ Т – клеток и дендритных клеток. Миграция Т – клеток регулируется не только кожным антигеном лейкоцитов (CLA), а также хемокинами,  их рецепторами (CCR4, CCR10, CCL17, CCL27) и цитокинами (IL-15, IL-16, IL-17, IL-21, IL-22). Эффекторные Т – клетки экспрессируют кожный лимфоцитарный антиген (CLA). CLA экспрессируется на Т – клетках, которые связываются с рецепторам Е – селектина, который экспрессируется на клетках эндотелия сосудов. Кроме того, при ГМ обнаруживаются высокие уровни CCL17 и CCL22 [3]. Пролиферация Т – клеток связана со стимуляцией CD28. Взаимодействие CD30 и его лиганда (CD30L) приводит к трансформации фактора роста β (ТФР – β) и его рецептора, и играет главную роль для роста неопластического клона при CD30+ лимфомах, а также определяет чередование спонтанных ремиссий и рецидивов. Патогенез развития Т – лимфом, состоящих из естественных киллеров, до конца неясен. Предполагается, что NK – клетки развиваются из отдельных стволовых клеток, при дифференцировки от лимфоидного предшественника в костном мозге или из тимоцитов с фенотипом CD4-CD8-.

Развитие NK – клеток является тимус – независимым.  NK – клетки составляют 10 – 15%  всех лимфоцитов в периферической крови. Они относятся к цитотоксическим клеткам и способны разрушать клетки – мишени без предварительной активации, взаимодействуя со специфическими антигенами, которые необходимы для NK – клеток. Цитоплазматические гранулы NK – клеток содержат фосфолипиды, протеогликаны, цитотоксические белки типа гранзимов и перфорин. NK – клетки не имеют ТКР (Т – клеточный рецептор) и не имеют гена CD3. Характерными маркерами NK – клеток являются CD16 и СD56. Патогенез экстранодальной NK/Т – клеточной лимфомы предполагает нарушение регулирования гена ТР53 (ген, кодирующий белок р53, регулирующий клеточный цикл), а также активацию генов myc и NF – kB, которые, скорее всего, индуцированы вирусом Эпштейна – Барр, который способствует выживанию и восстановлению раковых клеток и способствует их неограниченному росту. Первичная В – клеточная лимфома маргинальной зоны состоит из зрелых В – клеток, пролиферация которых связана, скорее всего, с инфекцией B. burgdorferi, а также с инфекцией H. pylori и повышенной кислотностью в желудке. 

Факторы риска

К возможным факторам риска относятся курение сигарет в течение 40 лет, наличие в анамнезе экземы, положительный семейный анамнез по множественной миеломе, индекс массы тела, равный или превышающий 30 кг/м², а также такие профессии, как фермеры, художники, столяры и плотники. С другой стороны, умеренная физическая нагрузка снижает риск развития лимфомы [4].

Диагностика, постановка диагноза, критерии эффективности лечения

В большинстве случаев первоначальный диагноз ставится дерматологами на основании клинической картины и гистологического исследования. Гистологическое исследование биоптата кожи является основой для постановки диагноза первичной лимфомы кожи, а также возможна диагностика биоптата, взятого из пораженного лимфатического узла или другого задействованного органа. Биопсия кожи не должна производиться в себорейных участках, на животе (если кожа живота не является единственной пораженной локализацией), с гнойно – некротических поражений, так как статистически известно, что биопсия из данных мест является недостоверной из – за неспецифичной гистологической картины, несмотря на правильную методику исследования. Биопсия лимфатического узла должна быть рассмотрена при лимфаденопатии для точной оценки структуры опухолевого процесса. Нельзя использовать тонкоигольную биопсию и трепанобиопсию. В каждом случае должно быть проведено иммунофенотипирование опухолевых клеток либо иммуногистохимическим методом, либо при помощи проточной цитометрии (иммуноцитохимия).    Иммунофенотипирование позволяет отнести клональные клетки либо к Т – лимфоцитам (Т – клеточные лимфомы: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8), либо к В – лимфоцитам (В – клеточные лимфомы: CD19, CD20), либо NK – клетки (CD16, CD56). В случае сомнения производится окрашивание с помощью панели моноклональных антител, а также возможно выполнение цитогенетического и молекулярного исследования. Эти исследования направлены на определение конкретного типа лимфом [5] (Табл.1. Классификация ВОЗ.2008).

Для постановки диагноза необходимо дополнительно установить стадийность заболевания. Для оценки степени поражения необходимо использовать правило «ладони» и/или правило Уоллеса («девяток»).  Правило «девяток» гласит, что по поверхность головы и шеи составляет 9%, каждой верхней конечности – по 9%, передней поверхности туловища – 18%, задней поверхности туловища – 18%, поверхность каждой нижней конечности – по 9%, область гениталий/промежности – 1%. Правило «ладони» гласит, что поверхность одной ладони составляет 1% от общей поверхности тела. Вышеуказанные правила не применяются у младенцев, для них используется модифицированное правило «девяток». Поверхность головы, передняя и задняя части туловища составляют по 20%, поверхность каждой конечности – по 10%. Для определения стадийности заболевания учитывается распространение опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов, метастазирование, для этого используется классификация TNM (Табл. 2 и 3) [1, 6]. При поражении лимфатических узлов и внутренних органов при постановки диагноза необходимо использовать критерии Ann Arbor, основанные на клинических и гистопатологических данных, для дифференциальной диагностики с системными лимфомами. Для определения выбора и эффективности лечения используются критерии Международного Прогностического Индекса (IPI). Имеются особенности диагностических методов первичных кожных лимфом. Так при грибовидном микозе, в случае обширных поражений, поражений лимфатических узлов или подозрении на вовлечение в процесс внутренних органов, используются методы: радиологическое исследование грудной клетки, компьютерная томография брюшной полости, головы и шеи, грудной клетки и малого таза.  Для стадий IA – IIA грибовидного микоза нет необходимости проведения исследований костного мозга (трепанобиопсия, аспирационная биопсия). С другой стороны, у каждого пациента, в случае эритродермии или обширного поражения кожи необходимо проводить исследование периферической крови, иммунофенотипирование. Диагностическую значимость имеет потеря более чем на 30% CD26 на периферических CD4+ Т – клетках, а также CD7 – на более чем 40%. Соотношение CD4/CD8≥10 также имеет диагностическую ценность. Для выявления клеток Цезари необходимо проводить цитологическое исследование периферической крови. Выявление  в периферической крови клеток Сезари ≥1000 клеток/мкл говорит в пользу СС. Кожные Т – клеточные лимфомы могут сопровождаться высокой концентрацией IgE, обычно уровень IgE <1000 встречается при 40% эритродермических случаев грибовидного микоза и 15% случаев IA – IIA грибовидного микоза (концентрация не высокая по сравнения с атопическим дерматитом, где уровень IgE обычно достигает нескольких тысяч). Для дифференциальной диагностики могут оказаться полезным проведение аллерготеста (RAST) для  определения специфических IgE, которые зачастую положительные при атопическом дерматите и отрицательные при первичные Т – клеточных кожных лимфомах. Определение концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) не является важным критерием дифференциальной диагностики между атопическим дерматитом и лимфомами. В некоторых случаях молекулярным методам (ПЦР) необходимо определение реаранжировки Т – клеточного рецептора (ТКР). Следует отметить, что отсутствие реаранжировки ТКР при биопсии из одного очага не исключает опухолевого процесса. Для выявления необходимо проводить биопсию из нескольких очагов поражения. Эффективность и контроль терапии основывается по модифицированной шкале оценки тяжести пораженной кожи (mSWAT) (Табл.4 и 5). Несмотря на адекватное лечение для достижения ремиссии необходимо длительное время (2 – 3 месяца). Если не наблюдается улучшения, но и нет ухудшения, тактику лечения не стоит менять. Часть пациентов могут прекратить лечение после наступления ремиссии и до следующего рецидива. ПУВА терапия приводит к ремиссии, которая у некоторых пациентов длиться несколько лет (30 – 50%). Для некоторых пациентов может потребоваться поддерживающая терапия при грибовидном микозе, например прием ИНФ – α и/или бексаротена. В случае вовлечения в опухолевый процесс лимфатического узла, внутренних органов, костного мозга или изменения в анализе периферической крови, стандарты контроля лечения не отличаются от рекомендаций при других первичных Т – клеточных лимфомах кожи.

Клиническая картина, дифференциальный диагноз, лечение и прогноз

Первичные кожные лимфомы характеризуются различным клиническим течением и прогнозом по сравнению с системными лимфомами. Для выбора тактики лечения необходимы тщательная диагностика и точная классификация (Табл.1), разные типы лимфом отличаются по классификации, прогнозу и эффективности лечения. Эффективных методов лечения, необходимых для устранения симптомов заболевания, в настоящее время,  ограничено. Полного выздоровления нет. Выбор метода терапии должен не только основываться на эффективности, но и учитывать безопасность и качество жизни.

Подкожная панникулитоподобная Т – клеточная лимфома

Редкое заболевание, встречается у взрослых и детей, одинаково часто поражает мужчин и женщин. Клиническая картина характеризуется наличием одиночных или множественных подкожных узлов, расположенных в подкожной клетчатке туловища или конечностей, с имитацией клиники панникулита. У пациентов часто присутствуют общие симптомы – потеря веса, лихорадка и утомляемость, а также в анализах крови обнаруживается панцитопения или повышение активности печеночных ферментов. Подкожной панникулитоподобной Т – клеточной лимфоме часто сопутствует синдром гемофагоцитоза, который зачастую связан с прогрессированием заболевания (приблизительно у 15% пациентов). Инфильтраты локализуются в подкожной клетчатке, без вовлечения эпидермиса и дермы.  Иммунотипирование показывает, что опухолевые клетки экспрессируют CD3+, CD8-, CD4+. Стандартов для лечения подкожной панникулитоподобной Т – клеточной лимфомы нет. В качестве терапии обычно используются ГКС (преднизолон 30 – 50 мг/сут), а  при резистентности к терапии,  ГКС сочетают с низкими дозами метотрексата. При прогрессировании процесса и наличии синдрома гемофагоцитоза используется химиотерапия (СНОР: циклофосфамид, винкристин, преднизолон, доксорубицин) и/или лучевая терапия. Прогноз благоприятный. 5 –летняя выживаемость составляет 91% без синдрома гемофагоцитоза и 46% при его наличии. При случаях резистентных к CНОР – терапии применяются следующие схемы: DHAP (дексаметазон, цитарабин, цисплатин); ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитарабин, цисплатин); FLAG (флударабин, цитарабин, GMCSF); mini – BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, преднизолон, прокарбазин, блеомицин) и аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [7 – 13].

Грибовидный микоз [5]

Грибовидный микоз является самым частым вариантом ТКЛК, обычно встречающий у взрослых, с небольшим преобладанием мужчин. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 55 – 60 лет. Клинически грибовидный микоз разделяется на три стадии. На ранней стадии пятен (Рис.3) ГМ определяются единичные или множественные эритематозные, чешуйчатые и обширные пятна, располагающиеся на местах, закрытые от солнца. Поражения на стадии бляшек (IIB – IIA, Рис.4) характеризуются пятнами и бляшками с округлыми, изогнутыми или ползучими границами, могут обесцвечиваться в центральной области с оставшейся активностью по периферии. Поражения могут сливаться в обширные области и поражать до 80% поверхности тела (III, при эритродермии). В опухолевой стадии (Рис. 5 и 6) появляются красные узлы с тенденцией к вертикальному распространению. Опухоли возникают на пораженных участках или на неизмененной ранее коже. В опухолевой стадии у больного обнаруживается сочетание пятен, бляшек и узлов. На этой стадии могут поражаться лимфатические узлы и внутренние органы. Гистопатология на различных этапах различна. На стадии пятна гистологическая картина неспецифична и имитирует хроническое воспаление. На стадии бляшек обнаруживаются типичные инфильтраты, состоящие из неопластических Т – клеток со складчатым сегментированным ядром, проникающие в верхний слой дермы и частично в эпидермис (эпидермотропизм). Характерным признаком являются внутриэпидермальные микроабсцессы Потрие, состоящие из атипичных Т – лимфоцитов. Фенотип зрелых Т – клеток: CD3+, CD4+, CD45RO+, CD8-, и редко: CD4-, CD8+. В опухолевой стадии имеются инфильтраты, проникающие в глубокие слои дермы и подкожную клетчатку. Эпидермотропизм может присутствовать на любой стадии. На поздних стадиях возникает частичная потеря пан – Т – клеточных антигенов, а также экспрессия CD30+. Описано 31 вариантов грибовидного микоза. Наиболее распространенными являются фолликулотропный ГМ, педжетоидный ретикулез и синдром гранулематозной вялой кожи. На ранних стадиях при фолликулотропном ГМ часто наступает резистентность к местной терапии из – за глубины инфильтрата, например, к мехлорэтамин и ПУВА. Фототерапию рекомендуется сочетать с ИНФ – α, ретиноидами или рексиноидами. Общая лучевая терапия рекомендована для опухолей резистентных к терапии. Педжетоидный ретикулез (болезнь Ворингера – Колоппа) является отдельным вариантом ГМ, характеризующимся локализованными поражениями. Методом выбора лечения являются топические ГКС и мехлорэтамин. Синдром гранулематозной вялой кожи является редкой формой ГМ, характеризующаяся участками провисающей кожи на крупных складках, преимущественно в подмышечной области и мошонке; выявляются гранулематозные инфильтраты, состоящие из клональных Т – клеток. Выбором метода лечения является лучевая терапия после хирургического иссечения очага. Клиническое течение ГМ доброкачественное и хроническое, и полного выздоровления невозможно. Для определения эффективности лечения для стадии IA достаточно только клинической картины (исчезновение эритемы), а для поздних стадии – необходимо гистологическое подтверждение. На ранних стадий (IA – IIA) рекомендуется назначать менее токсичные средства, но лечение должно обеспечить регресс высыпаний. Пациенты на ранних стадиях находятся под наблюдением дерматолога. При единичном очаге рекомендуется применять торические ГКС (0,05% бетаметазона дипропионат или 0,1% мометазона фуроат). К местному лечению может относится применение цитостатиков – мехлорэтамина (азотистый иприт) в форме лосьона:10 – 20 мг/мл или форме 0,02% геля или мази (эффективность по mSWAT 46,9% и 46,2%); кармустина – в форме 20 – 40% мази или в форме раствора 10мг/60мл в 95% этилового спирта 1 раз в день [14 – 16]. В стадии бляшек, при которой площадь поражения более 30% поверхности тела, рекомендуется ПУВА терапия или узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В [17 – 19].

За 1 – 2  часа до облучения ультрафиолетом спектра А с длиной волны 320 – 400 нм пациент перорально принимает 8 – метоксипсорален (8 - МОП) в дозе 0.6 мг/кг массы тела или 5 – метоксипсорален (5 – МОП) в дозе 1.2 – 1.4 мг/кг. ПУВА терапия применяется 2 – 3 раза в неделю до регресса высыпаний (3 – 4 месяца). У 58 – 83% пациентов наступает полная ремиссия, у 95% - частичная ремиссия. Средняя продолжительность терапии составляет 43 месяца. После наступления ответа, фототерапия может быть продолжена в поддерживающем режиме. К наиболее распространенным побочным эффектам относятся тошнота и фоточувствительность. При длительной терапии может развиться ПУВА кератоз или солнечный кератоз. В случае непереносимости ПУВА, в бляшечную стадию можно рекомендовать облучение с длиной волны 300 – 320 нм или узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В (311 нм), которое переносится лучше, но менее эффективное. Эффективность ПУВА терапии может быть увеличена при сочетании с ретиноидами (Ацитретин, Изотретиноин), рексиноидами (бексаротен) или ИНФ – α 3 – 5 МЕ 3 раза в неделю [20 – 23]. Бексаротен (300 мг/м²) полезен тем пациентам, у которых плохой эффект от терапии. Ответ от терапии можно ожидать через 2 – 4 месяца. Во время приема бексаротена необходимо контролировать показатели липидного спектра и гормоны щитовидной железы [24 – 29].

Вариантом терапии при противопоказаниях к ПУВА является тотальное облучение кожи (ТОК) [30]. Часто используемая доза (30 – 36 Гр) позволяет достигнуть полной ремиссии у 60 – 90% пациентов со стадией Т2 – Т4 с 5 – летней выживаемостью без рецидивов и у 10 – 25% пациентов со стадией IB – III. При использовании меньших доз (10 Гр в неделю, 1 Гр на сеанс) у 90% пациентов имеется ответ на терапию, в том числе у 70% пациентов наступает полная ремиссия и хорошая частичная ремиссия (пятнистые поражения кожи    < 1% поверхности тела). Средняя продолжительность терапии составляет 5.2 месяцев (83 – 469 дней). При использовании низких доз наблюдается меньшее количество побочных эффектов, к тому же при рецидиве или прогрессировании процесса возможно проведения повторного курса [30].

В опухолевой стадии рекомендуется радиологический метод лечения (лучевая терапия). В зависимости от глубины и степени опухоли применяются различные типы рентгеновского облучения: ортовольтажная лучевая терапия с низким напряжением (80 – 140 кВп), глубокая ортовольтажная лучевая терапия (200 – 280 кВп), супервольтажная лучевая терапия (1,25 МэВ), облучение пучком электронов рекомендуются при опухолях, расположенных в поверхностных, глубоких слоях кожи, подкожной клетчатки, а также при поверхностно расположенных лимфатических узлов; лучевая терапия пучком фотонов (4 – 20 МэВ) рекомендуется при глубоком расположении опухоли. Лимфомы кожи хорошо поддаются  лучевой терапии (90 – 95% от всех ГМ). Чем выше суммарная доза облучения, тем ниже риск рецидива. При  дозе в 10 Гр риск рецидива – 40%, 20 Гр – 32%, 20 – 25 Гр – 20%, а при дозах выше 30 Гр, риск рецидива приближается к 0%. Рецидивы после лучевой терапии возникают в течение первого года после терапии (80%), а к концу второго года –  в 100% случаев. Опухолевые очаги на коже адекватно поддаются лечению при суммарной дозе 30 – 40 Гр (разовая доза – 2 Гр, продолжительность лечения составляет 3 – 4 года). При единичном и ограниченном очаге отличный ответ получается от лучевой терапии пучком электронов с суммарной дозой 30 Гр. 10 – летняя выживаемость достигает почти 100%, а 10 – летняя безрецидивная выживаемость – 80% больных. В единичных ситуациях может потребоваться паллиативная терапия всей поверхности тела с использованием  лучевой терапии пучков фотонов. Доказано, что химиотерапия не приводит к увеличению общей выживаемости у пациентов с IIb – IVв стадией ГМ, поэтому рекомендуется сочетание  лучевой терапии с применением ИНФ – α и бексаротена. Также рекомендуется проведение лучевой терапии перед началом системной химиотерапии.

Вторая линия терапии при ГБ включает применение метотрексата в дозировке 20 – 75 мг/нед (в три приема с 12 – часовым интервалом каждые 7 дней), который можно сочетать с ГКС, ПУВА и ИНФ – α [31,32]. Лечение при IIb – III стадии рекомендуется начинать с ПУВА – терапии, в сочетании с приемом метотрексата и  ИНФ – α [33]. Так как химиотерапия при обширных поражениях не увеличивает общую выживаемость, рекомендуются препараты с другим механизмом действия, такие как бексаротен, ИНФ – α и денилекин дифтитокс в дозировке 9 или 18 мкг/кг/сутки в течение 5 дней по 3 цикла в течение 3 недель (III фаза клинических испытаний показала общий процент ответа, равный 30%, а среднюю общую выживаемость 6 – 9 месяцев, с диапазоном  от 2.7 до 46 месяцев). В недавних исследованиях показана эффективность при лечении ГМ ингибиторами гистондеацетилазы (HDACi): вориностат и депсипептид. Два депсипептидных препарата (вориностат и депсипептид) одобрено Американским Управлением контроля  качества продуктов и лекарств в качестве лечения ГМ: общий процент ответа составил 27,9%, уменьшение зуда у 50% больных, длительность до прогрессирования заболевания  составила 4.9 месяцев во II и IIb фазах клинических испытаний.  Депсипептидные препараты в дозе 14 мг/м² применяются в 1,8 и 15 дни, такие циклы повторяются каждые 28 дней, общий процент ответа составляет 35%, средняя продолжительность терапии составляет 13.7 месяцев. Кроме того, применение панобиностата (panobinostat) в дозе 20 мг 3 раза в неделю при проведении двух системных процедур в анамнезе, в том числе, бексаротена, снижает балл по критериям mSWAT у 74.1% больных, при ORR равном 17.3%, до 15.2% и 20% соответственно, а средняя продолжительность составила 4.2 и 3.7 месяцев. Использование ИНФ – γ требует дальнейших исследований [34 – 42]. Если лечение оказывается неэффективным или имеются противопоказания, следует назначать химиотерапию. Химиотерапия должна использоваться в последнюю очередь [43]. Пациентам с регрессирующим процессом рекомендуется прием хлорамбуцила по 4 мг/сут. или этопозида по 50 мг/сут. Длительность лечения определяется индивидуально с учетом переносимости и эффективности. Пациентам с быстрым прогрессирование процесса рекомендуется монотерапия гемцитабином (6 циклов по 1200 мг/м ² в неделю) или липосомальным доксорубицином (40 мг/м ² один раз в месяц). Применение липосомального доксорубицина обеспечивает 5 – летнюю выживаемость у 56% пациентов с регрессом высыпаний. Терапия пегилированным липосомальным доксорубицином по 20 мг/м² один раз в месяц обеспечивает полную и частичную ремиссию у 88%. Стоит отметить, что сочетание бексаротена и гемцитабина не дает терапевтических преимуществ перед монотерапией гемцитабином [2]. Во II фазе клинических испытаний было показано, что добавление бексаротена к терапии липосомальным доксорубицином в дозе 20 мг/м² каждые две недели в течение 16 недель, не приводить к увеличению ремиссии и не повышает эффективность терапии.  Полихимиотерапия должна использоваться в последнюю очередь: при неэффективности предыдущего лечения, лимфаденопатии,  вовлечении в процесс внутренних органов или в случае, когда необходимо в короткие сроки уменьшить опухолевый процесс. Схемы полихимиотерапии: СНОР, ЕРОСН (этопозид, винкристин, доксорубицин, циклофосфан, преднизолон), ЕSНАР (этопозид, цисплатин, высокие дозы цитозинарабинозы, метилпреднизолон), СС scheme/FC (кладрибин/флударабин в комбинации с циклофосфамидом) часто длятся в течение нескольких недель [1,2]. Следует подчеркнуть, что применение пуриновых аналогов (кладрибин, флударабин) рекомендуется использовать в случае высокого риска смертности от инфекций. Антибиотикопрофилактика рекомендуется при некрозе опухоли. В качестве топического лечения язв необходимо использовать антисептики, такие как раствор октенидина дигидрохлорида.

Молодые пациенты с диагностированными III – IV стадиями ГМ и безуспешным лечением бексаротена, ИНФ – α, ингибиторами гистондеацетилазы и  денилейкина дифтитокса должны рассматриваться для терапии аллогенной трансплантации стволовых клеток (Алло - ТГСК). Алло – ТГСК со стандартным кондиционированием дает хорошие результаты, но имеется высокий риск инфицирования и посттрансплантационных осложнений.  Применение Алло – ТГСК с ограниченной интенсивностью кондиционирования приводит к снижению посттрансплантационных осложнений, но при этом продолжительность ремиссии может быть сокращена [1].

 Экспериментальные методы лечения

Леналидомид (аналог Талидомида) был одобрено Американским Управлением контроля качества продуктов и лекарств (Administration Food and Drug) для лечения миелодиспластического синдрома, рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы и лимфомы мантийных клеток, его действие основано на активации T – и NK – клеток, а также повышает продукцию цитокинов ТhI – клеток. К побочным эффектам относятся цитопения, обострения кожных заболеваний и увеличение циркулирующих клеток Сезари. Querfeld и соавт. показали общий процент ответа (ORR) 29% при лечении КТЛК у 32 пациентов, которые участвовали во второй фазе клинических испытаний [45].

Агонисты Toll – подобных рецепторов являются еще одним методом лечения КТЛК. Они имитируют бактериальные антигены, и, тем самым, стимулируют врожденный иммунитет [46, 47]. Занолимумаб является моноклональным анти – CD4 – антителом, который прерывает процесс активации Т – клеток, а это приводит к снижению количества Т – клеток. Его эффективность была показана при лечении грибовидного микоза в ходе отдельных клинических исследований, но II и III фазы клинических испытаний в настоящее время не завершены. Общий процент ответа составил 56%, к побочным эффектам относятся дерматит и инфекции [48].

Прогноз при грибовидном микозе зависит от стадии заболевания, степени поражения кожи, вовлечения лимфатических узлов и внутренних органов. 10 – летняя выживаемость у пациентов с единичными очагами, при поражении менее 10% поверхности тела и пятнисто – бляшечной стадии составляет 97 – 98%, у пациентов при поражении более 10% поверхности тела – 83%. В опухолевой стадии – 42%, при вовлечении в процесс внутренних органов – 20% [49]. 

Лимфоматоидный папулез

Лимфоматоидный папулёз – это заболевание, характеризующееся длительным и рецидивирующим течением. Клинические проявления включают папулезные высыпания на коже туловища и конечностей. Возникают шелушащиеся папулы, иногда с некротическим центром (Рис.7), и, как правило, заживающие самостоятельно (в течение 3 – 12 недель).  Лимфоматоидный папулёз, главным образом, поражает взрослых, немного чаще мужчин. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 45 лет. Гистопатология включает 4 типа:

·         Тип А. Характеризуется большими атипичными клетками, экспрессирующие  антиген лимфоидной активации CD30. Эти клетки находятся в плотном воспалительном окружении, состоящем из гистиоцитов, малых лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов;

·         Тип В. Состоит из мелких и среднего размера CD30- Т – клеток, эпидермотропных и напоминающих классический грибовидный микоз;

·         Тип С. Характеризуется CD30+ крупными атипичными лимфоцитами;

·         Тип D. Характеризуется инфильтратами, аналогичными с инфильтратами при первичной кожной агрессивной эпидермотропной CD8+ Т – лимфоме и/или напоминающие инфильтраты при педжетоидном ретикулезе (CD8+CD30+ или CD4+,CD56+).

Пациентам с незначительным поражением  кожи, как правило, не требуется лечения. Наиболее эффективным методом, подавляющим развитие новых элементов, является прием низких доз метотрексата (5 – 20 мг/нед. перорально). Рекомендуется одновременный прием фолиевой кислоты в дозе 5 – 10 мг один раз в неделю, на следующий день после приема метотрексата, для предотвращения развития побочных эффектов антиметаболита метотрексата. Сообщалось о хороших эффектах применения ПУВА в сочетании с интерфероном – альфа, ретиноидами и рексиноидами. Единичный очаг больше 2 см в диаметре может быть удален хирургическим путем или возможно подвергнуть облучением. Несмотря на то, что полное выздоровление невозможно, прогноз, в целом, благоприятный. В 30 – 50% случаев лимфоматоидный папулез может сочетаться с другими лимфопролиферативными заболеваниями.   Следовательно, пациенты с лимфоматоидным папулезом регулярно должны осматриваться, хотя визуально не всегда возможно поставить диагноз, и диагноз должен выставляться с учетом общего состояния, всех признаков и симптомов [7,51,52].

Первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (ПАКЛК)

ПАКЛК возникает, в основном, у взрослых мужчин. Клиническая картина характеризуется наличием единичных (80%) или множественных (20%) узлов, от 1 до 10 см в диаметре. В 1/3 случаев одиночные узлы разрешаются спонтанно. Вторичное поражение регионарных лимфатических узлов наблюдается у каждого десятого больного, в этом случае необходимо исключить развитие системного процесса ПАКЛК, лимфомы Ходжкина и грибовидного микоза. Гистология: в дерме присутствует диффузный инфильтрат из крупных клеток, с потерей одного или нескольких пан – Т – клеточных  маркеров, таких как, CD2,CD3,CD5. Для постановки диагноза ПАКЛК необходимо обнаружение, по крайней мере, 75% CD30 крупных клеток. Опухолевые клетки экспрессируют кожный лимфоцитарный антиген, но при этом отсутствуют эпителиальный мембранный антиген и экспрессия апластической лимфомной киназы ALK. Для лечения применяется метотрексат в дозе 30 мг еженедельно, препарат применяется в три приема с интервалом 12 часов. После достижения ремиссии терапию постепенно прекращают. Рецидивов обычно не наблюдается. В случае единичного очага методом лечения являются либо облучение (суммарная доза: 30 – 40 Гр), либо хирургическое иссечение опухоли, при этом отступ от края узла должен составлять 2 – 3 см вокруг очага поражения. Достичь полной ремиссии возможно у 95% пациентов. Саморазрешение опухоли или частичная ремиссия наблюдаются у 44% пациентов (через 1 неделю – 6 месяцев после начала заболевания). В редких случаях, при поражении внутренних органов, рекомендуется проведение химиотерапии (СНОР, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон). Также возможно применение ИНФ – α, бексаротена или моноклональных анти – CD30 антител (брентуксимаб, ведотин). Несмотря на то, что при гистологическом исследовании наблюдается выраженная клеточная атипия, ПАКЛК имеет благоприятный прогноз с пятилетней выживаемостью 90%.

Первичная кожная CD4+ плеоморфная Т – клеточная лимфома из клеток малых и крупных размеров

Клиническая картина при первичной кожной CD4+ плеоморфной  Т – клеточной лимфоме из клеток малых и крупных размеров характеризуется наличием одиночных бляшек или узлов, которые располагаются на коже лица, шеи, верхней половине туловища. Диагноз устанавливается  на основании клинической картины (эритематозные пятна и бляшки), при отсутствии высыпаний, типичных для грибовидного микоза в настоящее время или в анамнезе. При гистологическом исследовании обнаруживаются диффузные инфильтраты, содержащие малые и средние Т – лимфоциты с фенотипом: CD3+, CD4+, CD8-, CD30-, а также гистиоциты (Рис.1). Полиморфные, большие Т – клетки должны составлять не более 30%. Опухолевый инфильтрат, как правило, располагается в пределах дермы и иногда подкожной клетчатки, с возможным эпидермотропизмом. Течение заболевания, как правило, доброкачественное. Хирургическое иссечение или лучевая терапия являются вариантами лечения в случаи одиночной бляшки или узла. При генерализованном поражении кожи рекомендуется использование циклофосфамида или ИНФ – α. Прогноз благоприятный, 5 – летняя выживаемость 60 – 80% [7, 54 – 57].

Синдром Сезари

Синдром Сезари (СС) характеризуется триадой: эритродермией, генерализованной лимфаденопатией и наличием циркулирующих злокачественных Т – клеток с сегментированным ядром (клетки Сезари). Международное общество по лимфомам кожи (ISCL) предложило критерии, по крайней мере, один из которых должен выполняться при постановке диагноза СС:

·         Абсолютное число клеток Сезари в периферической крови не менее 1000 клеток/мм³;

·         Повышено содержание CD4+ и СD3+ клеток в периферической крови с коэффициентом соотношения CD4+/CD8+ ≥10 и/или потерей одного или нескольких пан – Т – антигенов (CD2, CD3, CD4, CD5);

·         Определение наличия в периферической крови циркулирующих Т – клеточных клонов молекулярными и цитогенетическими методами.

СС следует дифференцировать от вторичной эритродермии у больных с предшествующим диагнозом грибовидного микоза и типичными кожными проявлениями для грибовидного микоза (менее прогрессивное течение ГМIII по сравнению с СС). Гистологическая картина сходна с таковой при грибовидном микозе, но отличается меньшим эпидермотропизмом [1, 7, 58].

СС является редкой патологией и встречается преимущественно у взрослых мужчин. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 63 года. Типичных признаков поражения кожи на начальных стадиях не существует, поражения могут быть экземоподобными, либо напоминать высыпания при других дерматозах. Далее развивается эритродермия, с выраженным зудом и шелушением. К другим клиническим проявлениям СС относятся ладонно – подошвенный гиперкератоз, алопеция, ониходистрофия, генерализованная лимфаденопатия. При СС гистологические черты сходны с таковыми при грибовидном микозе, но опухолевый инфильтрат содержит преимущественно мономорфные клетки. Опухолевые клетки экспрессируют в основном CD3+, CD4+ и CD8-, с потерей на циркулирующих клетках Сезари CD7 и CD26. Методом выбора для лечения СС является экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), в сочетании с интерферонотерапией и применением бексаротена.  При проведении ЭКФ у 30 – 80% пациентов наблюдалась частичная или полная ремиссия, а полная ремиссия была достигнута у 14 – 25%. В случае распространенного процесса, как и при грибовидном микозе, системное лечение следует начинать с назначения ИНФ – α, бексаротена,  ромидепсина и денилейкина дифтитокса. Общие рекомендации системной химиотерапии аналогичны таковым при грибовидном микозе. Пациентам с медленно прогрессирующим течением заболевания лечение рекомендуется начинать с метотрексата в дозировке 15 – 25 мг в неделю или с хлорамбуцила в дозировке 2 – 4 мг/сут. Метотрексат в низких дозах хорошо переносится пациентами и, следовательно, может применяться в течение нескольких лет. Пациентам с быстрым прогрессированием заболевания терапию рекомендуется начинать с применения гемцитабина или пегилированного липосомального доксорубицина. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток предпочтительна для молодых пациентов, с ожидаемой средней минимальной выживаемостью. Прогноз при частичной ремиссии является неблагоприятным, с медианой выживаемости 2 – 4 года. Пациенты погибают от оппортунистических инфекций, так как инфекции способствуют снижению иммунной системы [1, 7].

Кожная γ/δ Т – клеточная лимфома

Кожная γ/δ Т – клеточная лимфома характеризуется присутствием диссеминированных язвенно – некротических узелков или опухолей, преимущественно на конечностях. Нередко можно видеть вовлечение слизистых оболочек и других областей за пределами лимфатических узлов, но поражение лимфатических узлов, селезенки или костного мозга редко. При гистологическом исследовании инфильтраты расположены в эпидермисе, дерме и подкожной клетчатки, с фенотипом опухолевых клеток: CD2+, CD3+, CD5–,   CD7 + /–, CD56+, βF1–, g/d+ CD4– CD8–. У большинства пациентов наблюдается агрессивное течение заболевания. Не разработано эффективных методов терапии. Методом терапии для многих пациентов является полихимиотерапия (СНОР или другие) в сочетании с лучевой терапией. При удовлетворительном общем состоянии для молодых пациентов рекомендована аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток. Средняя выживаемость примерно 15 месяцев [7, 8, 59 – 62].

Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т – клеточная лимфома

Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т – клеточная лимфома характеризуется наличием пятен, бляшек, папуло – узелков и опухолей, часто с некрозом в центре. Также инфильтраты могут быть обнаружены в легких, семенниках, ЦНС и слизистых оболочках, но при этом лимфатические узлы остаются нормальных размеров. Для опухолевого инфильтрата характерно наличие Т – клеток с иммунофенотипом CD3+, CD8+, bF1+, гранзима B+, перфорина+, TIA-1+, CD45RA+, CD45RO–, CD2–, CD4–, CD5–, CD7 + /– .  Первичную кожную агрессивную эпидермотропную CD8+ Т – клеточную лимфому следует отличать от педжетоидного ретикулеза, который имеет доброкачественное течение заболевания, но агрессивную гистологическую картину (Т – клетки с фенотипом: CD3+, CD4–, CD8+, TIA-1+, гранзим B–, CD30–). У большинства пациентов наблюдается агрессивное течение заболевания. Не разработано эффективных методов терапии. Методом терапии для многих пациентов является полихимиотерапия (СНОР или другие) в сочетании с лучевой терапией. При удовлетворительном общем состоянии для молодых пациентов рекомендована аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток. Средняя выживаемость примерно 32 месяцев [7, 8, 59 – 61, 63, 64].

Экстранодальная NK/Т – клеточная лимфома, назальный тип

Экстранодальная NK/Т – клеточная лимфома, назального типа является лимфомой из  естественных киллеров и зрелых Т – клеток. Следует отметить, что кожа занимает второе место по частоте среди экстранодальных расположений опухолей. Наиболее распространенным экстранодальным расположением  являются полость носа и глотка. Кожа может быть поражена первично или вторично. Множественные инфильтраты обычно обнаруживаются в коже туловища и конечностей, а также в пределах носоглотки солитарные опухоли, которые имеют тенденцию изъязвляться и разрушать прилежащие ткани. Кожные проявления часто сопровождаются общими симптомами: лихорадкой, усталостью и потерей массы тела. Клиническое течение часто усугубляется синдромом гемофагоцитоза. При гистологическом исследовании наблюдаются плотные инфильтраты, проникающие в дерму и подкожную клетчатку. Может присутствовать эпидермотропность. Выраженная локализация вокруг сосудов и их разрушение часто сопровождаются обширным некрозом. Некроз препятствует правильному иммунофенотипированию. Методом выбора лечения при частичной ремиссии является лучевая терапия (50 – 55 Гр) в случаях ограниченного поражения или для профилактики поражения ЦНС (при распространении процесса в носовой полости, придаточных пазухах, глазнице или семенниках). В более запущенных случаях рекомендуется комбинированная терапия с радио- и химиотерапией (СНОР, в сочетании с L – аспарагиназой и этопозидом). Прогноз неблагоприятный. Средняя выживаемость составляет 27 месяцев, при условии поражения только кожи. Если же инфильтрированы внекожные органы – средняя выживаемость сокращается до 5 месяцев. 5 – летняя выживаемость не более чем у 25% пациентов [7, 65, 66].  

Первичные В – клеточные лимфомы кожи

Первичные лимфомы кожи фолликулярного центра

Первичные лимфомы кожи фолликулярного центра преимущественно встречаются у взрослых. Средний возраст пациентов составляет 51 год. Клинически характеризуется наличием папул и утолщенных бляшек или опухолей, иногда с кольцевой эритемой в основании. Поражения одиночные или сгруппированы, чаще расположены на коже головы, туловища, реже нижних конечностей. Эритематозные папулы и бляшки могут существовать в течение нескольких лет до формирования опухоли. Типичным гистологическим признаком заболевания являются узловые или диффузные инфильтраты с частичным прорастанием в эпидермис. Доминирующими клетками являются центроциты и отдельные центробласты. Типичный иммунофенотип опухолевых клеток: CD20+CD79a+CD10+CD5-CD43-. Методы лечения аналогичны методам для лимфом кожи маргинальной зоны. Прогноз благоприятный, вне зависимости от типа опухолевой инфильтрации (нодулярный или диффузный), количества центробластов, единичного или множественного поражения кожи. 5 – летняя выживаемость составляет более 95% [7, 62, 67 – 73].

Первичная лимфома кожи краевой (маргинальной) зоны

Первичная лимфома кожи краевой зоны характеризуется наличием множественных красного или фиолетового цвета папул, бляшек или узлов, которые локализуются чаще на коже туловища или верхних конечностях. Очаги на коже могут разрешаться спонтанно. Поражения кожи могут рецидивировать, тогда как вторичные поражения лимфатических узлов и висцеральных органов встречаются редко. Сообщается о взаимосвязи развития лимфомы и инфекцией B. durgdorferi, особенно в Европе.   При гистологическом исследовании выявляются узловые или диффузные инфильтраты, состоящие из малых лимфоцитов, клеток маргинальной зоны пораженных лимфатических фолликулов, а также плазматические клетки, центобласты, иммунобласты, гистиоциты и эозинофилы. Эпидермис остается непораженным. Фенотип В – клеток маргинальной зоны:   CD20+CD79a+CD5-CD10-bcl – 6-. У пациенты, которых выявлена инфекция B. burgdorferi, лечение следует начинать с назначения антибиотиков (пенициллин или доксициклин). Единичные очаги могут быть удалены хирургическим путем или подвержены лучевой терапии с СОД равной 30 – 45 Гр.  При множественном поражении или рецидивах местно используют топические ГКС или делают инъекции ГКС  непосредственно в очаги поражения; также в инфильтраты могут вводится: ИНФ – α в дозировке 1 – 6 МЕ 3 раза в неделю, ритуксимаб в дозировке 5 – 30 мг 1 – 3 раза в неделю, по 1 – 2 цикла каждые 4 недели. Химиотерапия используется при генерализованном поражении или при вовлечении в процесс висцеральных органов. Используется хлорбутин при монотерапии, альтернативой может быть полихимиотерапия по схеме: ритуксимаб в дозировке 375 мг/м²  1 раз в неделю в течение 4 недель в сочетании с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном или с CHOP (циклофосфамид, преднизон, онковин и гидроксидауномицин). Прогноз благоприятный, частичная ремиссия наступает у 50% пациентов, 5 – летняя выживаемость составляет почти 100%.

Первичная крупноклеточная В – клеточная лимфома кожи нижних конечностей

Первичная крупноклеточная В – клеточная лимфома кожи ног поражает пожилых пациентов, с большей предрасположенностью женщин. Клиническая картина характеризуется наличием синюшно – эритематозных бляшек и опухолей на одной или обеих ногах. Гистологическим признаком являются мономорфные, диффузные инфильтраты в дерме, без вовлечения эпидермиса. Типичный иммунофенотип: CD20+, CD79a+, bcl-2+, CD10–, bcl-6, IRF4/MUM1+ и FOX-P1+. В случае локализованного поражения кожи можно назначить лучевую терапию; при прогрессировании заболевания рекомендуется химиотерапия. В случае если химиотерапия противопоказана, используют только лучевую терапию. Возможным эффективным методом второй линии терапии может служить внутривенное введение ритуксимаба в дозировке 375 мг/м² в течение 4 – 8 недель. Ритуксимаб возможно дважды вводить инфузионно в 1 и 8 дни, с добавлением в 8 день ибритумамаба тиуксетана в дозировке 11 – 15 МБк/кг. Прогноз неблагоприятный при множественном поражении кожи. Последние исследования показывают 100% 5 – летнюю выживаемость у больных с одиночными опухолями, тогда как с множественными очагами на одной или обеих ногах – 45% и 36% соответственно.  

Таблица 1. Классификация ЛК по ВОЗ. 2008

Таблица 2. Стадирование ГМ/СС согласно рекомендациям ISLE – EORTC. 2007

Гистологическое стадирование лимфоузлов ГМ/СС

Таблица 3. Стадии ГМ/СС. Прогностические критерии согласно рекомендациям ISLE – EORTC.

Таблица 4. Модифицированная шкала оценки тяжести с учетом площади пораженной кож и (mSWAT)

Таблица 5. Критерии эффективности лечения