1. Введение

Паранеопластические дерматозы (ПД) – это гетерогенные, редкие, приобретенные заболевания, связанные с развитием злокачественного новообразования внутренних органов. Впервые в 1868 году Фердинанд Гебра предположил, что внезапное изменение кожной пигментации может быть связано с наличием скрытой опухоли [1-3]. В 1976 году Хеленой Оллендорфф-Курт были предложены шесть критериев для выявления ПД (табл.1) [1,3].

Таблица 1. Критерии Курт для паранеопластических дерматозов

ПД обычно развиваются одновременно с опухолью, но иногда могут предшествовать ей или возникать после её появления [1].

В редких случаях у одного пациента могут развиваться два ПД [1]. Патогенетические механизмы ПД до сих пор остаются неясными. Гормоны (например, глюкагон в некротической мигрирующей эритеме) (Рисунок 1), факторы роста (например, эпирегулин в злокачественном черном акантозе), цитокины (например, синдром Свита) (Рисунок 2), и антитела (АТ) были рассмотрены как ключевые факторы в развитии ПД [1,3] (Таблица 2).

Еще одной парадигмой ПД является отсутствие клеток опухоли в кожных поражениях [1,3]. Исключением является синдром Свита, ассоциированный с гемобластозами, при котором миелоидные клетки часто обнаруживаются в кожных биоптатах [4].

Рисунок 1.  Некротическая мигрирующая эритема. Облигатный паранеопластический дерматоз, ассоциированный с глюкагономой. Пузырьки, эрозии, корки и пузырьки расположены по периферии. Очаги увеличиваются, приобретая кольцевидную форму с пигментацией в центре.
Рисунок 2.  Синдром Свита. Факультативный паранеопластический дерматоз, характеризующийся множественными болезненными темно-розовыми отечными папулами с четкими границами. Обычно ассоциирован с миелопролиферативными или лимфопролиферативными заболеваниями.
Таблица 2. Молекулярные факторы паранеопластических дерматозов

Сокращения: Эпидермальный фактор роста альфа (EGF-α), Fas лиганд (FasL), фактор роста фибробластов (FGF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), интерлейкин (IL), меланоцитстимулирующий гормон (MSH), белок ядерной матрицы 2 (NXP-2), промежуточный фактор транскрипции 1 гамма (TIF1-γ), трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α).

На основании процента, в котором ПД связан с опухолевым процессом, выделяют две группы ПД: облигатные, при которых связь с опухолью составляет 90-100% случаев, и факультативные, при которых частота обнаружения опухоли составляет 25-30% (Таблица 3) [1-3].

В данном обзоре нами было решено подробно описать паранеопластическую пузырчатку (ПНП), относящуюся к облигатным ПД, и паранеопластический дерматомиозит (ПНДМ) из группы факультативных ПД.

Таблица 3. Облигатные и факультативные паранеопластические дерматозы (ПД).

2. Облигатные паранеопластические дерматозы (ПД)

2.1 Черный акантоз (ЧА)

Черный акантоз – это состояние кожи, которое может быть ассоциировано с ожирением и инсулинорезистентностью [1,3]. ЧА развивается в равной мере у обоих полов, вне зависимости от расовой принадлежности и семейного анамнеза [1,3].

Злокачественный черный акантоз (ЗЧА) обычно поражает взрослых, средний возраст – 40 лет [1,3]. Состояние чаще всего ассоциировано с опухолями желудочно-кишечного тракта, обычно аденокарциномой [1,3].

ЗЧА характеризуется внезапным началом появления симметричной гиперпигментацией интертригинозных участков кожи, таких как подмышечная область и шея, хотя могут поражаться любые участки кожи. Очаги быстро эволюционируют в бархатистые гиперкератотические бляшки, обычно окруженные акрохордонами. Также может сопровождаться генерализованным зудом. Редкими описаниями являются поражение слизистых оболочек, включая слизистые полости рта, половых органов и прямой кишки, с образованием верруциформных папул телесного цвета. До 25% людей с ЗЧА также страдают таким состоянием, как рубцовые ладони (tripe palms, tripe – рубец, первый отдел желудка жвачных животных), известные также как приобретенная пахидерматоглифия, и цветущий кожный папилломатоз (ЦКП) [1,3].

Может сочетаться с внезапным развитием множественных себорейных кератом (синдром Лезера-Трела) [1,3].

Патоморфологически ЗЧА характеризуется гиперкератозом, папилломатозом и акантозом [5]. Тёмный цвет поражения приобретают за счет гиперкератоза, однако в базальном слое эпидермиса наблюдается и гиперпигментация [5].
Патофизиологический механизм развития ЗЧА до сих пор не до конца понятен. Было показано участие таких цитокинов, как трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), фактор роста фибробластов (FGF) и меланоцитстимулирующий гормон (MSH) [5].

Конкретнее, TGF-α участвует в пролиферации кератиноцитов, связываясь с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), что приводит к активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и внеклеточно регулируемой киназы (ERK) [5]. В ЗЧА было продемонстрировано наличие EGFR в базальных и супрабазальных кератиноцитах. Также в кожных препаратах с ЗЧА было зарегистрировано повышение активности ERK в кератиноцитах
[5]. Более того, было сообщено о продуцировании IGF-1 злокачественными клетками, что может приводить к кожным изменениям [5].

2.2 Рубцовые ладони (РЛ)
Также известные как приобретенная пахидерматоглифия и ладонный акантоз, РЛ обычно сочетаются с синдромом Лезера-Трела и ЗЧА [5]. Однако, некоторые авторы рассматривают РЛ как локализованный вариант ЗЧА [1]. Поражаются преимущественно взрослые, чаще мужчины (около 60% случаев) [1,3,5].

РЛ характеризуются желтоватым, вельветовым, диффузным ладонным гиперкератозом с акцентуированными дерматоглифическим рисунком, напоминающим слизистую кишечника. РЛ обычно ассоциируются с раком легких и желудочно-кишечного тракта [1,3,5].

Патоморфологическая картина представлена акантозом, гиперкератозом и периваскулярным отложением муцина в дерме [5]. Сообщается о ключевой роли в патофизиологии EGF-α и TGF-α, выделяемыми опухолевыми клетками [1,3,5].

2.3 Некротическая мигрирующая эритема (НМЭ)

НМЭ представляет собой ранний признак глюкагономы, редкой эндокринной опухоли альфа клеток поджелудочной железы. Глюкагонома чаще встречается среди женщин старше 45 лет. Важно распознать её на ранних стадиях, пока опухоль не начала метастазировать. Первыми кожными проявлениями могут быть ангулярный хейлит и эритематозно-десквамозные очаги на себорейных зонах лица и ногтях [1,3]. Вследствие этого эти ранние проявления путают с кандидозной инфекцией, которая часто их колонизирует. Шелушащиеся очаги могут появляться и на ногах [1,3].

Позднее в интертригинозных зонах и нижних конечностях появляются болезненные, зудящие розоватые пятна с неровными границами и склонностью к кольцевидной и дугообразной конфигурации [1,3].

В качестве дифференциального диагноза должны быть рассмотрены листовидная пузырчатка, дефицит цинка, псориаз, кандидоз и себорейный дерматит.
Патоморфологические признаки зависят от степени поражения. Могут наблюдаться отек, неравномерный акантоз с базальноклеточной гиперплазией, периваскулярные воспалительные инфильтраты и паракератоз [5]. Поверхностный некроз является важным признаком для поставки правильного диагноза [5].

НМЭ может быть частью синдрома глюкагономы, в который входят НМЭ, нарушение толерантности к глюкозе и гиперглюкагонемия [5]. Синдром глюкагономы связан с высоким риском развития тромбэмболий, наблюдаемых у 24% пациентов [5]. Другими частыми системными проявлениями являются потеря веса, диарея, стеаторея, абдоминальная боль, нормоцитарная анемия и психиатрические синдромы. Глюкагоному можно обнаружить с помощью компьютерной томографии и соматостатин-рецепторной сцинтиграфии. Редкими являются ассоциации НМЭ с мелкоклеточным раком легкого, раком печени, инсулин-секретирующими опухолями и раком двенадцатиперстной кишки [1,5].

Патогенез НМЭ изучен слабо. Сообщалось, что пониженный уровень цинка и аминокислот, вызванный метаболизмом опухоли, может вызывать повышение уровня арахидоновой кислоты, вызывая воспаление кожи [1,3,5]. Помимо этого, дефицит ниацина, необходимого для эпидермального роста, может играть роль в патогенезе развития НМЭ [1,3,5].

2.4 Паранеопластическая пузырчатка (ПНП)

ПНП – это редкий аутоиммунный пузырный дерматоз кожи и слизистых оболочек, впервые описанный в Anhalt и соавт 1990 году [6]. ПНП является облигатным ПД, обычно ассоциированным с В-клеточными лимфомами и гемобластозами [7]. В 2001 году, Nguyen и соавт. предложили термин «паранеопластический аутоиммунный мультиорганный синдром» (ПАМС), при котором поражаются несколько органов и образуются аутоантитела к разным тканям [8,9]. ПНП обычно поражает пациентов в возрасте между 45 и 70 годами [7,10,11]. Однако, ПНП может поражать любую возрастную группу, включая детей и подростков [12].

Женщины и мужчины поражаются с одинаковой частотой [7,10,11]. Около 84% всех случаев ПНП оказались связаны с гематологическими опухолями и заболеваниями. Среди них неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, болезнь Кастлемана и тимома, как наиболее частые, встречались соответственно в 38.6%, 18.4%, 18.4%, and 5.5% всех случаев ПНП [7,9,11]. Обычно опухоль обнаруживается до манифестации ПНП, но в приблизительно 30% кожные проявления приводят к обнаружению скрытой опухоли [7,11].

Патогенез ПНП остается во многом неосвещенным. Однако, ключевую роль в развитии ПНП могут играть несколько аутоантител. Обычно обнаруживаются аутоантитела против семейства плакинов, включая аутоантитела против энвоплакина210 кДа, периплакина190 кДА, десмоплакинов250 кДа и 210 кДа, плектина 500 кДА и антигена буллезного пемфигоида (БФ) 230 кДА [13–15].
Более того, в некоторых работах были обнаружены также аутоантитела к плакофилину 3 и десмоколлину (Dsc) 1 и Dsc 3 [16,17]. Антитела к десмоглеину (Dsg) 1 и Dsg3 могут обладать патогенетической активностью [18,19]. В последнее время игнибитор протеазы α2-макроглобулиноподобного белка 1 рассматривается в качестве патогенетического агента в ПНП
[20,21].
С другой стороны, клеточно-опосредованный иммунный ответ также участвует в развитии ПНП [22,23]. Есть сообщения об обнаружении селективных активированных эпидермальных
CD8+ T-лимфоцитов в очагах ПНП [24]. Кроме того, у четверых больных ПНП не было обнаружено никаких аутоантител [25]. Было показано, что в дермо-эпидермальном соединении очагов ПНП находятся связанные с MHC CD8+ цитотоксические T-лимфоциты, не связанные с МНС CD56+ и CD68+ натуральные киллеры (NK) [26].

ПНП характеризуется полифорфными высыпаниями на коже и слизистых оболочках. Разнообразие высыпаний может объяснено различными видами аутоантител, обнаруживаемыми у разных больных [7,11]. Поражение слизистых оболочек является ранним признаком ПНП [7,11]. Слизистая оболочка полости рта поражена всегда в случае ПНП (Рисунок 3) [7,11]. Обычно эрозии затрагивают губы и ротоглотку, вызывая болезненный стоматит. Могут поражаться носоглотка, конъюнктива, аногенитальная область и пищевод [7,11].

Поражение кожи типично возникает после появления высыпаний на слизистых оболочках [7,11]. Разные очаги могут сосуществовать и эволюционировать друг в друга. Кожные очаги могут быть схожи с теми при пузырчатке, пемфигоиде, многоформной эритеме и болезни трансплантат против хозяина [7,11]. В дополнение к этому были описаны пустулезные и псориазиформные поражения [8]. Различия в клинических проявлениях могут быть связаны с доминированием клеточно-опосредованной или гуморальной цитотоксичности [7,11,26].

Сообщалось, что очаги как при пузырчатке преимущественно возникают тогда, когда ведущим патогенетическим механизмом является гуморальный иммунитет [7,11].  И напротив, при клеточно-опосредованном иммунном ответе могут встречаться лихеноидные поражения [22,25].

Они чаще наблюдаются у детей, особенно на туловище и конечностях (Рисунок 4) [12]. При ПНП может поражаться и эпителий респираторного тракта, что наблюдалось у до 92% пациентов, приводя к одышке, обструктивной болезни легких и облитерирующему бронхиолиту (ОБ) [7,11].

Рисунок 3. Паранеопластическая пузырчатка (поражение слизистой полости рта). Облигатный паранеопластический дерматоз, характеризующийся болезненными язвенными поражениями рта. Обычно ассоциирована с миелопролиферативными и лимфопролиферативными заболеваниями.

Рисунок 4. Паранеопластическая пузырчатка (лихеноидные очаги). Лихеноидные очаги на лобке. Подобными поражения редко встречаются у взрослых, но часто бывают у детей с паранеопластической пузырчаткой.

Согласно Anhalt и соавт., диагностические критерии включают в себя пять пунктов (Таблица 4) [6].

Однако, были предложены дифференциально диагностические критерии [12,27].

Патоморфологическая картина представляет собой супрабазальный акантолиз с разбросанными воспалительными инфильтратами при наличии пузырных поражений, в то время как в случае лихеноидных очагов наблюдаются пограничный и лихеноидный дерматит. [7,11].

При прямой иммунофлюоресценции кожи вокруг очагов и слизистых оболочек обнаруживаются IgG аутоантитела и/или отложение комплемента в межклеточном пространстве эпидермиса и/или в районе базальной мембран [28].

Циркулирующие аутоантитела обнаруживаются методом непрямой иммунофлюорисценции (нРИФ) в коже человека, пищеводе обезьян, мочевом пузыре крыс и других субстратах [28]. нРИФ на коже человека оказался позитивным в до 50% случаев, на мочевом пузыре крыс в до 75%, продемонстрировал лучшую чувствительность [29]. Также нРИФ с использованием мочевого пузыря крыс показала лучшую специфичность (83%) [29].

Таблица 4. Диагностические критерии для паранеопластической пузырчатки (адаптированы из [7])

Радиоактивная иммунопреципитация рассматривается в качестве золотого стандарта диагностики ПНП [30]. Иммуноблоттинг и нРИФ на мочевом пузыре крыс являются полезными инструментами при постановке диагноза ПНП [28,30].

Иммуноблоттинг на эпидермальных экстрактах используется для обнаружения энвоплакина (210 кДа) и энвоплакина (210 кДа); иммунопреципитация используется для обнаружения аутоантител к семейству плакинов и A2ML1 [20]. С помощью ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA) могут быть обнаружены несколько IgG аутоантител, включая Dsg1, Dsg3, Dsc1, Dsc2, Dsc3 и BP180 [28]. У приблизительно 80% пациентов с ПНП присутствуют циркулирующие IgG к Dsg3 [28].

В 2009 году Probst и соавт. разработали новый ELISA, используя рекомбинантный 56 кДа N-терминальный фрагмент энвоплакина, показавший чувствительность 82% и специфичность ≥ 98% [31]. Согласно свежим данным, система, основанная на нерадиоактивной иммунопреципитации, оказалась более чувствительной, чем радиоактивная иммунопреципитация [30].
Прогноз при ПНП крайне неблагоприятный, смертность составляет 90% [7,11].

Летальный исход обычно связан с грозными осложнениями, включая сепсис, желудочно-кишечные кровотечения и облитерирующий бронхиолит (ОБ) [7,11].  Сообщается о связи между антителами к
Dsg3 и ОБ [32].

Таким образом, подробная оценка респираторных симптомов является крайне важной для пациентов с IgG к Dsg3. В случае, если ПНП ассоциирована с доброкачественными опухолями, такими как локализованная болезнь Кастлемана и доброкачественная тимома, у пациентов может быть улучшение или полная ремиссия после резекции опухоли [7,9].

В качестве первой линии терапии используются преднизолон в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами, включающими азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил и циклофосфамид [7,11]. Также у некоторых пациентов оказалась эффективной комбинация преднизолона и внутривенных иммуноглобулинов или плазмафереза [7,11]. Ритуксимаб, моноклональное антитело к молекуле CD20, показал свою эффективность у пациентов с сопутствующей B-клеточной лимфомой [7,11].
Должно быть выполнено полное иссечение опухоли в тех случаях, когда это возможно, что может значимо улучшить клиническую картину благодаря значительному снижению количества аутоантител [7,11].

3. Факультативные паранеопластические дерматозы (ПД)

3.1 Синдром Лезера-Трела (СЛТ)

Признак Лезера-Трела назван в честь немецкого хирурга Léser и французского хирурга Trélat, которые впервые связали наличие множественных ангиом и опухоли внутренних органов
[1]. CЛТ как эруптивное возникновение множественных себорейных кератом в сочетании с опухолью описал Holländer [1]. Следует различать признак Лезера-Трела и синдром Лезера-Трела [3,5].

Первый должен использоваться в случае эруптивного и доброкачественного множественного себорейного кератоза, в то время как второй должен относиться к случаям, ассоциированным со злокачественными новообразованиями [3,5].

Однако, связь эруптивного себорейного кератоза и опухоли внутренних органов противоречива [3]. Гипотеза паранеопластического происхождения синдрома поддерживается тем, что он был описан даже у молодых людей [3].

Мужчины и женщины поражаются в равной степени [3]. СЛТ характеризируется веррукозными темными папулами, локализованными преимущественно на груди и спине. Зуд обычно описывается как сопутствующий признак [3,33]. СЛТ может возникать до, одновременно и после постановки онкологического диагноза. [33].

СЛТ в основном ассоциирован с опухолями желудочно-кишечного тракта; ассоциация с лимфопролиферативными заболеваниями составляет приблизительно 20% [3]. Патоморфологически наблюдаются гиперкератоз и акантоз, иногда псевдоороговевшие кисты [3]. Точный патогенез всё же в основном не понятен, но может быть связан с секрецией EGF-α, IGF-1, and TGF-α опухолевыми клетками [1,5,33].

3.2 Гангренозная пиодермия (ГП)

ГП является аутоиммунным нейтрофильным дерматозом, характеризующимся спектром клинических проявлений с различным течением. ГП может манифестировать болезненными папулами и пустулами с эритематозными краями с быстрой эволюцией в глубокие язвы с подрытыми краями. Хирургическое вмешательство может привести к усугублению процесса за счет патергии [34–36].

Было выделено несколько клинических подтипов: классическая язвенная, вегетативная и буллезная ГП.
В течении классической язвенной ГП выделяют две четко выраженные стадии, так называемые язвенная стадия и стадия заживления [36].

С одной стороны, язвенная стадия характеризуется быстро прогрессирующим изъязвлением с периферическим красным венчиком с приподнятыми, красно-фиолетовыми подрытыми краями. В центре очага развивается некроз с гнойным или гранулематозным основанием. Развитие поражение сопровождается сильной болью, особенно в случаях быстрого прогрессирования. С другой стороны, стадия заживления характеризуется развитием нового эпителия с краёв раны, распространяясь в язву (признак Гулливера). В этой фазе заживление происходит с выраженными решетчатыми рубцами или по типу папиросной бумаги.
Буллезная ГП часто начинается в атипичных участках, таких как лицо, тыльные поверхности кистей. Буллезная ГП чаще всего ассоциирована с подлежащим гемобластозом, особенно острым миелобластным лейкозом (ОМЛ). До 70% случаев возникновения ГП связаны с воспалительными заболеваниями кишечника и ревматоидным артритом [34,37].

До 7% ассоциированы с сопутствующими онкологическими заболеваниями, такими как миелодиспластический синдром, миелома и ОМЛ [34,37].

ГП может быть частью нескольких моно- и полигенных заболеваний, включая PAPA, PASH, PAPASH, гангренозная пиодермия, конглобатное акне, суппуративный гидраденит, серопозитивные спондилоартропатии (PASS) и псориатический артрит, гангренозная пиодермия, акне, суппуративный гидраденит (PsAPASH) синдромы [37].

В патоморфологической картине наблюдается неспецифическая нейрофильная инфильтрация в дерме [36]. В поздних стадиях наблюдаются инфильтрация различными типами воспалительных клеток, включая гистиоциты и плазматические клетки, и фиброз [36]. Гистологические признаки включают в себя также лейкоцитокластический и лимфоцитарный васкулит [36].

Патогенез ГП сложен.  Клональность нейтрофилов, не связанная с сопутствующей миелоидной дискразией, была описана в ГП и синдроме Свита (СС) [34,35].

Также сообщается о клональной экспансии Т-лимфоцитов в очагах ГП, что подтверждает роль аберрантных Т-лимфоцитов в патогенезе ГП [34,35]. Был обнаружен повышенный уровень медиаторов воспаления, предполагающий патологический воспалительный процесс [34,38,39].

Повышение уровней CD3+ T-лимфоцитов и CD163+ макрофагов было зарегистрировано в краях язв, тогда как IL-8 был обнаружен в основании язвы [34]. Таким образом, Т-лимфоциты и макрофаги считаются главными участниками патогенеза развития ГП. В очагах поражения снижено соотношение регуляторных Т-лимфоцитов к Th 17 [40].

Более того, было обнаружено существенное повышение экспрессии провоспалительных цитокинов, IL1b и его рецептора, также как IL-8, Fas, FasL, CD40 и CD40L в очагах ГП [38,41]. Недавно было показано, что в очагах ГП происходит увеличение IL-23, цитокина, играющего важную роль в развитии IL-17-опосредованного и нейтрофильного воспаления [38].

3.3 Синдром Свита (СС)

CC – острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, характеризующийся появлением болезненных, отечных, блестящих эритематозных папул или бляшек, обычно локализующихся на голове, шее, верхних конечностях [4]. Были описаны атипичные поражения, характеризующиеся эритематозными бляшками, везикулами и пузырями [4]. СС можно классифицировать на идиопатический СС, паранеопластический СС и лекарственно-индуцированный СС.

Диагностические критерии для СС были предложены Su и Liu, позже были пересмотрены von den Driesch [3–5]. Патоморфологически характеризуется наличием диффузного нейтрофильного инфильтрата в дерме, отеком и фрагментацией ядер нейтрофилов [4].

Паранеопластический СС впервые был описан Cohen и соавт. в 1993 году [4]. Клинические проявления могут предшествовать, возникать одновременно или возникать после постановки диагноза злокачественного новообразования. На долю паранеопластического СС приходится около 21% всех случаев СС; 85% паранеопластических случаев СС связаны с гемобластозами, преимущественно ОМЛ [3,5].

Также паранеопластический СС был зарегистрирован у пациентов с ходжскинской лимфомой и истинной полицитемией [3,5]. Кроме того, паранеопластический СС может ассоциироваться с аденокарциномой молочной железы, мочеполового и желудочно-кишечного тракта [3,5].

Внекожные проявления были обнаружены у 50% пациентов с паранеопластическим СС [5].
В развитии паранеопластического СС могут играть роль гиперпродукция и дисрегуляция воспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) [38].

3.4 Паранеопластический дерматомиозит (ПНДМ)

Дерматомиозит (ДМ) относится к аутоиммунным миозитам, группе редких аутоиммунных заболеваний, которые характеризуются кожными высыпаниями и миопатией различных степеней [42–44]. У ДМ есть два пика заболеваемости: первый в детстве, в возрасте между 5 и 15 годами, и второй во взрослом возрасте, между 40 и 60 годами, преимущественно у женщин [42–44]. ДМ может быть ассоциирован с онкологическим заболеванием [45].

Таким образом, необходимо скрининговое обследование. Однако, не хватает доказательных гайдлайнов по этой теме.
Этиопатогенез ДМ на сегодняшний день неясен, но в развитии заболевании участвуют такие факторы, как генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды, иммунные и неиммунные механизмы [43,44]. Несколько пунктов подтверждают аутоиммунную природу развития ДМ. ДМ может быть ассоциирован с другими аутоиммунными заболеваниями и характеризуется несколькими видами аутоантител. К тому же, характерными для ДМ являются опосредованная Т-лимфоцитами миоцитотоксичность или опосредованная комплементом микроангиопатия [43,44].

Первичной мишенью поражения при ДМ является эндотелий капилляров эндомизия, атакуемый мембраноатакующим комплексом, образованным из C3b, C3bNEO, фрагментов C4b и C5b–9 [43,44].

Однако, специфичный антиген, служащий мишенью, и триггеры, инициирующие патогенез ДМ, еще не были идентифицированы.
Кожные проявления играют важную роль в диагностике ДМ. Согласно критериям, предложенным Bohan и Peter (Таблица 5), типичные кожные проявления всегда являются необходимыми для постановки диагноза ДМ [46,47]. У более чем 50% пациентов с ДМ кожные проявления предшествуют поражению мышц на месяцы и годы [48].

Принципиально кожные проявления при ДМ можно разделить на три категории: патогномоничные, характерные и сочетанные [49,50]. Было описано несколько других кожных проявлений, включая неспецифические и редкие кожные признаки [49,50].

Таблица 5. Диагностические критерии для дерматомиозита, предложенные Bohan и Peter

Диагноз дерматомиозит выставляется при наличии №5 и любых трех из четырех вышерасположенных критериев. Вероятный дерматомиозит при наличии №5 и двух из №1-4. Возможный дерматомиозит при наличии №5 одного из №1-4.

Патогномоничными кожными проявлениями являются признак Готтрона и папулы Готтрона. Признак Готтрона характеризуется эритематозными пятнами, расположенными линеарно на коже конечностей, более выраженными на дорсальной и латеральной поверхностях кистей и пальцев.

Обычно ассоциированы с дальнейшей десквамацией.  Признак Готтрона может также встречаться в других областях, преимущественно на локтях и коленях. Папулы Готтрона представляют собой слегка приподнятые пурпурные очаги на эритематозном фоне, локализованные в местах костных выступов, преимущественно на метакарпофаланговых, межфаланговых и дистальных межфаланговых суставах (Рисунок 5). Папулы Готтрона часто встречаются вокруг ногтей.

Рисунок 5. Паранеопластический дерматомиозит (папулы Готтрона). Слегка приподнятые пурпурные папулы на эритематозном фоне, локализованные в местах костных выступов, преимущественно на метакарпофаланговых, межфаланговых и дистальных межфаланговых суставах.

Характерными клиническими проявлениями являются гелиотропная сыпь, признак «шали» и V-признак, изменения ногтевого валика (признака Кейнинга) и шелушащийся дерматит волосистой части головы. Гелиотропная сыпь представляет собой симметричную фиолетоватую отечную эритему, поражающую преимущественно кожу верхних век. Обычно сопровождается зудом.

Гелиотропная сыпь также может затрагивать кожу щек, носа и носогубных складок. Периодически гелиотропная сыпь представлена лишь едва заметным изменением цвета краев век. Признак «шали» и V-признак представлены эритематозной макулопапулезной сыпью в области верхней части спины (признак «шали») и в V-зоне верхней части груди (V-признак) (Рисунок 6).

Характерные изменения ногтевого валика включают в себя околоногтевые телеангиэктазии с дистрофичной или излишне представленной кутикулой и мелкие геморрагические инфаркты. Данный феномен носит название признак Кейнинга. Изменения кожи волосистой головы представляют собой эритематозный шелушащийся дерматит, обычно неправильно трактуемый как себорейный дерматит или псориаз. Обычно сопровождается интенсивным зудом. У некоторых пациентов наблюдалось развитие нерубцовой алопеции, обычно в связи с обострением системного заболевания [44].

Рисунок 6. Паранеопластический дерматомиозит (V-признак). Эритематозная макулопапулезная сыпь в V-зоне верхней части груди

Сочетанными кожными проявлениями могут быть пойкилодермия (сочетание атрофии, диспигментации и телеангиэктазий) на открытых участках кожи, симптом «кобуры», периорбитальный отек и отечность лица. Пойкилодермия обычно возникает на верхней части груди и ягодицах, реже на бедрах. Обычно является симметричной и принимает хроническое течение. Симптом «кобуры» характеризуется пойкилодермией области латеральной поверхности бедер, напоминая кобуру. Двусторонний периорбитальный лиловый отек также встречается и может вызывать отечность лица [51].

В более редких случаях у пациентов с ДМ были описаны манифестация кожного васкулита и кальциноз кожи [52].

Манифестация кожного васкулита может проявляться появлением везикул, некроза, эрозий и язв. В большинстве случаев кожный васкулит наблюдался у пациентов с ювенильным ДМ. У таких пациентов могут наблюдаться пальпируемая пурпура, уртикарные элементы, ретикулярное ливедо, язвы на пальцах и в ротовой области. Манифестация с проявлениями васкулита чаще всего ассоциирована с сопутствующим злокачественным новообразованием [52].

Кальциноз кожи характеризуется кожным и/или подкожным отложением кальция. Клинически это проявляется бугристыми узелками, преимущественно локализованными на локтях, коленях и ягодицах.  Кальциноз кожи часто бывает связан с наличием солидной опухоли или гемобластозом [53].
Впервые связь между миозитом и злокачественными новообразования была описана в 1916 года, когда Stertz сообщил о случае миозита у пациента с раком желудка [54].

Результаты недавнего метаанализа показали, что частота наличия опухоли у пациентов с ДМ составляет 14,8% [54].
Относительный риск наличия карциномы у пациентов с ДМ ранжирует в пределах 3% и 8% [55–57].

Чуть больше риск оказался среди мужчин [54,58]. Ожидаемо, риск злокачественного новообразования повышается с возрастом. Так, относительный риск среди лиц <45 составляет 2.79, а для лиц >45 years – 3.13 [54,58]. Риск обнаружения опухоли среди лиц с ДМ выше в первый год от постановки диагноза (особенно высокий он в первые три месяца) [57], затем он стабильно снижается на протяжении пяти лет, но остается слегка выше по сравнению с общей популяцией [54,58].

Чаще всего у пациентов с ДМ сообщается о раке легкого и желудочно-кишечного тракта [55–57].
Также было описано много случаев рака носоглотки [59,60]. Кроме того, есть случаи ассоциации ДМ с другими новообразованиями, например, с раком яичников, молочных желез, простаты, почек и различными злокачественными опухолями крови [55–57,59–61].

Значительное разнообразие в ассоциированных с ДМ онкологическими заболеваниями может отражать в различия риске развития злокачественных новообразований среди различных популяций. Так, исследование из Тайвани показало, что наибольшая ассоциация ДМ была с раком носоглотки [60], в то время как в Японии наибольшая связь оказалась с раком желудка [45]. Недавно была пересмотрена частота возникновения рака яичников у пациентов с ДМ [54,58].

Прежние исследования показывали, что у женщин с ДМ риск развития рака яичников выше в 10 раз [55,57]; однако свежее исследование показало 5-кратное увеличение риска [58].
Существует гипотеза, что повышение частоты злокачественных новообразований у пациентов с ДМ может быть частично связано с более углубленным скринингом по поводу злокачественных новообразований среди этой популяции [58]. Однако, более высокий риск обнаружения опухолей наблюдается среди пациентов, у которых еще нет кожных симптомов или признаков миозита [43,44]. Новообразования могут быть обнаружены до, параллельно или после манифестации ДМ [43,44].

В случаях ювенильного ДМ о наличии опухолях сообщается редко; однако важным является проведение всестороннего онкологического скрининга в атипичных случаях или пациентам со спленомегалией или лимфаденопатией [62,63]. Не опубликовано гайдлайнов по онкологическому скринингу пациентов с ДМ [64].

В свежем исследовании из Испании было рекомендовано проведение КТ грудной клетки, живота и таза пациентам с впервые установленным диагнозом ДМ [65]. Недавно была описана связь между IgG к TIF1 (p155/140) и паранеопластическими дерматозами [66]. Предполагается экспрессия общего антигена между регенерирующими мышечными клетками или опухолевыми клетками [66].

Иммуносупрессивные препараты являются основой лечения ДМ. Консенсуса по поводу терапии на сегодняшний день нет по причине отсутствия консенсуса о классификации, подходящих клинических испытаниях и стандартизированных показателях исхода [2,3].

При планировании режима терапии учитываются такие факторы, как возраст пациента, активность заболевания, коморбидность. Задержка в выборе терапии может привести к плохому прогнозу и исходу. Если возможно, должно быть произведено полное удаление опухоли.

Первой линией терапии являются высокие дозы кортикостероидов (1 мг/кг/сут). При отсутствии улучшения спустя 3-6 месяцев терапии или в случае рецидива по мере снижения дозы должен быть рассмотрен иммуносупрессивный препарат второй линии для комбинированной терапии [2,3]. Препаратами второй линии являются азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил, ритуксимаб и внутривенный иммуноглобулин [2,3].

4. Заключение

Кожные проявления злокачественного процесса разнообразны. Их распознавание может привести к своевременному его выявлению и раннему началу терапии. ПНП и ПНДМ являются двумя самыми типичными ПД, которые должны быть быстро распознаны для начала адекватной системной терапии. Таким образом, клиницисты и дерматологи должны быть знакомы с ПД для ранней постановки диагноза сопутствующего онкологического заболевания.