Введение

Паранеопластическая пузырчатка (ПНП) - редкое слизисто-аутоиммунное заболевание, связанное с новообразованием. Впервые диагностические критерии для ПНП были предложены в 1990 году Anhalt и др. Позже эти критерии были пересмотрены несколькими исследовательскими группами. Хотя до сих пор единого взгляда на эти критерии не достигнуто, у большинства пациентов с ПНП последовательно обнаруживаются четыре признака, и они обычно принимаются в качестве минимальных критериев для диагностики с высокой степенью достоверности.

Эти особенности включают: 1) клинические признаки тяжелого и стойкого стоматита с или без полиморфных кожных высыпаний; 2) гистологические особенности акантолиза и / или сопутствующего дерматита; 3) присутствие аутоантител против плакина; 4) наличие новообразования. ПНП проявляется как полиморфные слизисто-кожные высыпания, опосредованные гуморальным и клеточным иммунитетом. Кроме того, аутоиммунная реакция может появиться во внутренних органах, таких как легкие. Учитывая это потенциальное поражение легких, для этого заболевания был предложен более емкий термин «паранеопластический аутоиммунный многоорганный синдром».

Во всем мире зарегистрировано менее 500 случаев ПНП у пациентов с различными клиническими особенностями и профилями аутоантител. ПНП генетически связана с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) - Cw * 14 и HLA-DRB1 * 03. Опухоли, связанные с ПНП, представляют собой в основном гематологические злокачественные новообразования, в том числе лимфому, лейкоз и болезнь Кастлемана. Смертность высока из-за тяжелых инфекций (например, сепсиса и пневмонии), злокачественных новообразований или облитерирующего бронхиолита, который связан с аутоиммунным процессом.

Проявления болезни

Клинические признаки

Наиболее характерной особенностью ПНП является стоматит, который обычно является первым признаком и сохраняется в течение всего заболевания. Стоматит проявляется в виде эрозий и изъязвлений, затрагивающих ротоглотку и распространяющихся на красную кайму губ. В дополнение к стоматиту может возникнуть мукозит с вовлечением глотки, гортани и пищевода. Кроме того, у этих пациентов также часто встречается конъюнктивит, иногда вызывающий ухудшение зрения, а также поражение аногенитальной области. В некоторых случаях поражение слизистой оболочки является единственным признаком ПНП.

Повреждения кожи при ПНП полиморфны и могут проявляться по разному у одного и того же пациента. Обычно наблюдаются эрозии и пузыри, имитирующие пузыри обыкновенной или листовидной пузырчаток или буллезного пемфигоида, поражающие любую область тела. Пузыри могут быть сливными, сходными с таковыми при токсическом эпидермальном некролизе, или могут представлять собой многоформные мишеневидные эритематозные поражения.

Другим типом характерных поражений кожи являются лихеноидные высыпания, которые проявляются в виде эритематозных папул и бляшек, сходных с таковыми при красном плоском лишае и болезни «трансплантат против хозяина». В некоторых случаях поражения при ПНП могут проявляться в виде ониходистрофии и алопеции. Что касается внекожных поражений, то одной из основных причин смерти при ПНП является облитерирующий бронхиолит,  обнаруживаемый у примерно 30% пациентов с ПНП и часто развивающийся у пациентов с болезнью Кастлемана. Первичным симптомом облитерирующего бронхиолита является одышка, а тесты на дыхательную функцию показывают обструктивное заболевание легких.

Ассоциированные с паранеопластической пузырчаткой новообразования

ПНП связана с основными новообразованиями, наиболее частыми из которых являются гематологические злокачественные новообразования. Предыдущие исследования показали, что наиболее частым новообразованием является неходжкинская лимфома (около 40%), за которой следует болезнь Кастлемана (15–37%) и хронический лимфолейкоз (7–18%). Болезнь Кастлемана, как сообщается, является наиболее частым новообразованием в Корее и Китае, что позволяет предположить, что частота ассоциированных новообразований варьирует в зависимости от этнической принадлежности. Болезнь Кастлемана является наиболее часто ассоциированным новообразованием у детей с ПНП. Учитывая тот факт, что болезнь Кастлемана в общей популяции имеет чрезвычайно низкую частоту, случаи ПНП с болезнью Кастлемана являются очень частыми.

Незначительная доля новообразований, связанных с ПНП, представляет собой негематологические новообразования, включая новообразования, происходящие из вилочковой железы (например, тимома), саркому, меланому и различные карциномы эпителиального происхождения (например, аденокарциному и плоскоклеточный рак). Некоторые случаи ПНП были диагностированы до того, как была обнаружена злокачественная опухоль. Соответственно, ПНП может быть маркером скрыто протекающей злокачественности.

Аутоантитела

ПНП характеризуется продукцией аутоантител против различных антигенов-мишеней, главным образом белков семейства плакинов. Семейство плакинов определяется наличием домена повторов плакина и / или плакина и функционирует как линкерные белки, которые связывают цитоскелетные сети друг с другом и с связанными с мембраной адгезивными соединениями, такими как десмосомы и гемидесмосомы. Семь членов семейства плакинов включают десмоплакины (десмоплакин 1 и десмоплакин 2), плектин, BP230, фактор сшивки микротрубочек-актин 1, энвоплакин, периплакин и эпиплакин.

Наиболее характерными и последовательно распознаваемыми антигенами плакина при ПНП являются энвоплакин и периплакин. BP230, десмоплакины, эпиплакин и плектин также часто распознаются как антигены-мишени при ПНП. Кроме того, BP180, белок p200, десмосомные кадгерины, такие как десмоглеины (десмоглеин 1 и десмоглеин 3) и десмоколлины (десмоколлин 1, десмоколлин 2 и десмоколлин 3), а также протеаза ингибитор альфа-2-макроглобулин-подобного антигена-1 (A2ML1) являются мишенями при ПНП.

Диагностика

Гистология

Поскольку ПНП имеет два основных клинических фенотипа, то есть пузыри и лихеноидные высыпания, то патологические признаки, в зависимости от клинических особенностей, присутствуют в виде акантолитических пузырей и сопутствующего дерматита. В пузырях наблюдается надбазальный акантолиз с редким воспалительным инфильтратом, в то время как при эритематозно - папулезных поражениях наблюдаются изменения с плотной инфильтрацией мононуклеарных клеток в дермо-эпидермальном соединении. Кроме того, пузыри и сопутствующий дерматит иногда появляются в одном и том же очаге.

Иммунофлюоресценция

Иммунофлуоресценция является полезным методом диагностики ПНП. При прямой иммунофлюоресценции слизистых поражений аутоантитела IgG и / или отложение комплемента наблюдаются в межклеточных пространствах эпидермиса и / или вдоль зоны базальной мембраны. Циркулирующие аутоантитела могут быть обнаружены с помощью непрямых иммунофлюоресцентных (IIF) анализов с использованием кожи человека, пищевода обезьян или морских свинок или других субстратов, включая мочевой пузырь крысы, миокард и легкие.

В частности, в мочевом пузыре много таких плакинов, как энвоплакин, периплакин и десмоплакин, но в них отсутствуют десмоглеины. Поэтому, несмотря на свою относительно низкую чувствительность (86%), непрямой иммунофлюоресцентный анализ с использованием мочевого пузыря крысы является высокоспецифичным (98%) методом дифференциации ПНП от других пузырчаток, которые не содержат аутоантител против плакинов.

Использование антигена для выявления аутоантител

Иммуноблоттинг считается золотым стандартом для диагностики ПНП, а иммунопреципитация и иммунофлюоресцентный анализ с использованием мочевого пузыря крысы полезны для диагностической точности при ПНП. Иммуноблот-анализ с использованием эпидермальных экстрактов был использован для выявления энвоплакина 210 кДа и периплакина 190 кДа, которые являются высокочувствительными и специфичными для ПНП. Иммунопреципитация может выявлять антитела против множества эпидермальных антигенов, включая белки семейства плакинов и белок A2ML1 170 кДа.

Для диагностики ПНП были разработаны иммуноферментные анализы (ELISA) для выявления энвоплакина и периплакина. Серия исследований с использованием картирования эпитопов показала, что ELISA с использованием рекомбинантного N-концевого домена и субдомена линкера энвоплакина и субдомена линкера периплакина имеют чувствительность 75% и специфичность 92–99%. ИФА является полезным методом для обнаружения циркулирующих аутоантител при ПНП, особенно против десмоглеинов и десмоколлинов.

Приблизительно 80% пациентов с ПНП имеют циркулирующие анти-десмоглеин IgG и другие аутоантитела против десмосомных кадгеринов (например, десмоглеин 1, десмоколлин 1, 2 и 3), которые были обнаружены у некоторых пациентов с ПНП (19–42%). Кроме того, аутоантитела против BP180 обнаруживаются примерно в  40% сывороток при ПНП.

Лечение и прогноз

Лечение ПНП является сложным. Однако случаи ПНП, связанные с доброкачественными опухолями, такими как локализованная болезнь Кастлемана и доброкачественная тимома, обычно улучшаются или достигают полной ремиссии в течение 1-2 лет после полной резекции опухоли. Однако при ПНП со злокачественными новообразованиями уменьшение опухолевой нагрузки не приводит к контролю заболевания, и консенсус относительно наилучшего терапевтического режима для лечения еще предстоит выработать.

Наиболее широко используемое лечение при ПНП - системные кортикостероиды, но многие пациенты с ПНП не реагируют на монотерапию кортикостероидами. Системные кортикостероиды также используются в комбинации с другими иммунодепрессантами, включая циклоспорин, циклофосфамид, азатиоприн и мофетил микофенолата. Однако клиническая эффективность комбинированной терапии варьирует в зависимости от основного новообразования. Кожные поражения обычно улучшаются после лечения этими иммунодепрессантами, тогда как поражения на слизистых оболочках часто не поддается лечению.

Для лечения аутоиммунных буллезных заболеваний обычно используются внутривенный иммуноглобулин и плазмаферез. Оба метода лечения демонстрируют неплохие результаты при лечении ПНП. При ПНП также использовались В-целевые агенты. Ритуксимаб, моноклональное анти-CD20-антитело, истощает зрелые CD20 + B-клетки, а ибрутиниб, ингибитор тирозинкиназы Брутона, ингибирует передачу сигналов B-клетками. Ритуксимаб и ибрутиниб дают разные результаты у пациентов с ПНП, но в целом результаты хорошие. В отличие от гуморального иммунитета, клеточный иммунитет не может контролироваться этими вариантами лечения, что может объяснить, почему полная ремиссия не достигается у всех пациентов с ПНП при таком лечении. Следовательно, для достижения полной ремиссии при ПНП необходимы методы лечения, способные контролировать как гуморальный, так и клеточный аутоиммунитет.

Алемтузумаб представляет собой моноклональное антитело против CD52, которые экспрессируются на большинстве Т - и В-лимфоцитов. Было показано, что алемтузумаб эффективен у пациентов с ПНП, резистентной к различным видам лечения, включая кортикостероиды, но его вводили только в нескольких случаях ПНП с гематологическими злокачественными новообразованиями. В двух случаях ПНП было обнаружено, что тоцилизумаб, моноклональное антитело против IL-6R, быстро улучшал поражения на слизистых оболочках, но не облитерирующий бронхиолит.

Прогноз при ПНП плохой, а смертность высокая. 5-летняя общая выживаемость составляет всего 38%, хотя прогноз в значительной степени зависит от характера основного злокачественного новообразования. Течение ПНП не коррелирует с течением ассоциированной злокачественной опухоли. Смертность обычно возникает в результате тяжелой инфекции вследствие иммуносупрессивной терапии, ассоциированного злокачественного новообразования и облитерирующего бронхиолита.

Облитерирующий бронхиолит может вызвать дыхательную недостаточность, что приводит к летальному исходу. Действительно, одно исследование показало, что облитерирующий бронхиолит и токсический эпидермальный некролизоподобный клинический признак являются независимыми факторами риска смерти при ПНП. Подобно мукозиту облитерирующий бронхиолит устойчив к терапии, а трансплантация легкого является последним вариантом лечения респираторной недостаточности.

Иммунопатология ПНП

Гуморальный иммунитет

Поскольку десмосомные кадгерины являются единственными десмосомными компонентами, экспонируемыми на поверхности клетки, впервые было заподозрено, что аутоантитела против десмосомных кадгеринов вызывают супрабазальные акантолитические пузыри при ПНП. Это было четко подтверждено исследованием с использованием новорожденных мышей, которым инъецировали IgG из сыворотки пациента с ПНП. В этом исследовании мыши, которым вводили антитела, обедненные анти-десмоглеином, были защищены от пузырей, тогда как анти-десмоглеин3 антитела вызывали акантолитические пузыри.

Тем не менее, некоторые пациенты с ПНП, имеющие надбазальный акантолиз слизистой оболочки и пузыри на коже, не имеют циркулирующих анти-десмоглеин аутоантител. Это явление также наблюдается при пузырчатке, одном из аутоиммунных буллезных слизистых заболеваний, характеризующихся анти-десмоглеин аутоантителами. В некоторых случаях, демонстрирующих фенотип пузырчатки, пузыри могут развиваться из-за аутоантител против десмоглеина 3, но не против десмоглеинов. Эти данные подтверждают, что механизм акантолиза при ПНП варьирует среди пациентов.

Недавнее исследование показало, что антитела к A2ML1, которые действуют как ингибитор протеазы, снижают адгезию культивируемых нормальных кератиноцитов человека путем активации плазмина. Это говорит о том, что анти-A2ML1 аутоантитела из сыворотки больного ПНП могут способствовать индукции акантолиза. Кроме того, еще предстоит определить, играют ли роль в индукции акантолитических пузырей при ПНП антитела против семейства плакинов. Таким образом, чтобы уточнить точную роль аутоантител в развитии акантолитических пузырей при ПНП необходимы дальнейшие исследования.

Облитерирующий бронхиолит впервые был исследован при использовании биоптатов бронхов у пациентов с ПНП. В бронхиальном эпителии ресничные базальные клетки прилипали к собственной пластинке, тогда как ресничные столбчатые клетки отделялись. В соответствии с гистологическими данными, линейное отложение IgG наблюдалось в межклеточных пространствах клеток дыхательного эпителия, а также в зоне базальной мембраны.

Эти данные предоставили доказательства того, что гуморальный иммунитет может способствовать развитию облитерирующего бронхиолита при ПНП. Однако до сих пор неясно, какие типы аутоантител являются патогенными при облитерирующем бронхиолите.

Важно отметить, что десмосомные кадгерины по-разному экспрессируются между кожей и бронхами. В частности, десмоглеин 1 и 3, экспрессируемые в эпидермисе кожи и в слизистой оболочке, не экспрессируются в нормальном респираторном эпителии. Однако десмоглеин 3 может быть эктопически экспрессирован в легких в случае плоскоклеточной метаплазии в ответ на воспаление. Таким образом, анти - десмоглеин 3 - антитела могут способствовать развитию облитерирующего бронхиолита. В недавнем исследовании мыши, обработанные анти-эпиплакиновыми антителами, показали утрату межклеточной адгезии в респираторном эпителии. Предполагается, что анти-эпиплакин-антитела могут играть патогенную роль в развитии облитерирующего бронхиолита, хотя эпиплакин находится в субклеточной области эпителиальных клеток.

Человеческий IgG делится на четыре подкласса: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Среди подклассов антител анти-десмоглеина подкласс IgG1 является доминирующим в сыворотке пациентов с ПНП, в то время как антитела подкласса IgG4 являются патогенными у пациентов с обыкновенной и листовидной пузырчаткой. В иммунитете человека IgG1 является основным изотипом иммунитета Th1, тогда как IgG4 в основном секретируется во время ответа Th2.

Таким образом, приведенные выше результаты показывают, что ответ Th1 может быть доминирующим при ПНП. Кроме того, анти-десмоглеин-3-антитела из сыворотки больных ПНП реагируют со всеми пятью внеклеточными (EC) подобластями человеческого десмоглеина 3, тогда как анти-десмоглеин-3-антитела из сыворотки больных вульгарной пузырчаткой в основном связываются с доменами EC1 и EC2. Патогенные эпитопы десмоглеина 3 также различаются при ПНП и вульгарной пузырчатке. Патогенные моноклональные антитела при ПНП связываются с доменами EC2 и EC3, в отличие от антител при вульгарной пузырчатке, связывающихся с доменом EC1. Различия в распределении десмоглеин -эпитопов и подклассов отражают разницу в механизмах, опосредующих аутоиммунитет при  ПНП и вульгарной пузырчатке.

Клеточный иммунитет

Наличие лихеноидного дерматита при ПНП указывает на то, что в его развитии критическую роль играют клеточно-опосредованные иммунные механизмы. В эпидермисе при ПНП часто наблюдаются инфильтрация из CD8 + Т-клеток и апоптотические кератиноциты, что позволяет предположить, что образованию лихеноидного дерматита способствуют аутореактивные CD8 + Т-клетки, нацеленные на эпидермальные компоненты. При лихеноидном дерматите также обнаруживаются CD56 + клетки, но чтобы охарактеризовать эти клетки необходимы дальнейшие исследования, поскольку CD56 экспрессируются на CD8 + T-клетках, а также на натуральных киллерах.

Что касается CD4 + Т-клеточного иммунитета, было обнаружено, что адаптивный перенос десмоглеин-3-специфических CD4 + Т-клеток мышам линии RAG2 - / - вызывает дерматит в результате клеточного иммунитета, который разрешался после введения гамма-интерферона, подавляющего CD4 + Т-клетки. Лихеноидный дерматит может быть единственным признаком ПНП или может развиться до появления пузырей. Таким образом, это говорит о том, что лихеноидное воспаление, вызванное клеточно-опосредованным иммунитетом, может привести к тому, что аутоантигены, такие как плакины, будут под воздействием иммунной системы вызывать продукцию аутоантител.

Помимо поражений слизистой оболочки, заметная инфильтрация CD8 + T-клеток наблюдается при облитерирующих ПНП-ассоциированных бронхиолитах и в легких у мышей линии DSG3 - / -, которым вводят IgG из сыворотки больных ПНП. Эти данные указывают на CD8 + Т-клеточный иммунитет в патогенезе облитерирующего бронхиолита. Кроме того, адоптивный перенос десмоглеин-3-специфических CD4 + T-клеток у мышей RAG2 - / - индуцировал воспаление легких и эктопическую экспрессию десмоглеина 3. Следовательно, в развитии облитерирующего бронхиолита при ПНП могут участвовать как гуморальный, так и клеточный иммунитет, хотя для понимания точных патофизиологических механизмов, лежащих в основе облитерирующего бронхиолита, потребуются дальнейшие исследования.

Потенциальные патомеханизмы паранеопластического аутоиммунитета

Нарушение центральной толерантности

Т-клетки развиваются в тимусе и, прежде чем попасть на периферию, во время развития подвергаются положительному и отрицательному отбору. Во время положительного отбора в коре тимуса удаляются Т-клетки, которые не могут взаимодействовать с молекулами главного комплекса гистосовместимости. . Аутореактивные Т-клетки, несущие Т-клеточные рецепторы с высоким сродством к самопептид-связанным молекулам главного комплекса гистосовместимости, удаляются при отрицательной селекции в тимическом мозговом веществе.

В этом процессе тканеспецифичные антигены экспрессируются в медуллярных эпителиальных клетках тимуса под действием таких факторов, как аутоиммунный регулятор (AIRE). Если процесс отрицательного отбора невозможно точно контролировать из-за наличия опухоли в тимусе, аутореактивные Т-клетки могут избежать центральной толерантности и стимулировать аутоиммунитет в периферической области.

Тимома является новообразованием, обычно ассоциированным с ПНП. Больные ПНП с доброкачественной тимомой обычно излечиваются после полной резекции опухоли. 

Хорошо известно, что тимома вызывает аутоиммунный ответ. Действительно, другие аутоиммунные заболевания, включая миастению, могут возникать у пациентов с тимомой, а ПНП, ассоциированныая с тимомой, часто сопровождается миастенией. У тимомы отсутствуют или уменьшены медуллярные части и дефект в выражении AIRE. Т-клетки от мышей AIRE - / - индуцировали выработку антител против десмоглеина 3 при взаимодействии с клетками DSG3 - / - B, а AIRE -зависимые медуллярные эпителиальные клетки тимуса экспрессировали десмоглеины.

Тем не менее, аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия, наследственное заболевание человека с дефицитом AIRE, не содержит ни анти-десмоглеин, ни анти-BPAG1 антител, ни клинических особенностей ПНП. Недавно у пациента с тимомой, экспрессирующей AIRE, состояние проявлялось в виде пузырчатки с аутоантителами против десмоглеина 1. Эти результаты предполагают, что AIRE может быть не единственным фактором, регулирующим центральную толерантность при ПНП. Учитывая, что факторы тимуса, отличные от AIRE (например, Fezf2), также способствуют отрицательному отбору, механизм нарушения центральной толерантности при ПНП должен быть дополнительно прояснен.

Нарушение периферической толерантности

Даже если селекция тимуса дает Т-клетки высокой чистоты, распознающие чужеродные антигены, некоторые самореактивные Т-клетки уходят на периферию. Однако периферическая толерантность предотвращает активацию аутореактивных Т-клеток в периферических тканях через несколько механизмов, включая анергию Т-клеток, а также делецию и подавление регуляторными Т-клетками. Анергия Т-клеток, долгоживущее гипореактивное состояние Т-клеток, возникают, когда Т-клетки взаимодействуют с молекулами главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках в отсутствие костимулирующих сигналов. Удаление Т-клеток влечет за собой апоптоз Т-клеток вследствие повторной стимуляции Т-клеток без костимуляции.

CD28, одна из классических костимулирующих молекул в Т-клетках, взаимодействует со своими лигандами (CD80 [B7-1] и CD86 [B7-2]), экспрессируемыми на профессиональных антигенпрезентирующих клетках. В отличие от солидных опухолей, лимфомы, происходящие из В-клеток, экспрессируют CD80 и / или CD86, которые вызывают пролиферацию Т-клеток и предотвращают анергию Т-клеток.

В клетках CLL B отсутствуют CD80 и CD86, но после стимуляции повышается уровень CD80 и CD86, что приводит к появлению антигенов и активации Т-клеток. Более того, происходящие из лимфатического узла клетки CLL демонстрируют более высокую экспрессию CD80 и CD86, чем циркулирующие клетки CLL. Эти результаты предполагают, что опухолевые клетки, полученные из B-клеток, имеют функциональные костимулирующие молекулы. Таким образом, самореактивные Т-клетки могут быть активированы после выхода из периферической толерантности с помощью таких механизмов, как анергия и делеция.

Регуляторные Т-клетки играют критическую роль в регуляции активации T-клеток при периферической толерантности. Цитотоксический антиген-4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), структурный гомолог CD28, экспрессируется на регуляторных Т-клетках и обладает существенно более высокой аффинностью к CD80 и CD86, чем CD28. CTLA-4 конкурентно ингибирует передачу сигналов CD28-CD80 / CD86 и подавляет экспрессию CD80 и CD86, так что регуляторные Т-клетки индуцируют самореактивную анергию и инактивацию Т-клеток.

Ипилимумаб, антитело, блокирующее CTLA-4, усугубляет уже существующие аутоиммунные заболевания. Регуляторные Т-клетки неоднородны и могут быть нестабильными, в зависимости от окружающей среды. Популяция тирогенных регуляторных Т-клеток, как правило, сохраняет свою супрессивную активность, тогда как популяция регуляторных Т-клеткок периферического происхождения может изменять свои функциональные свойства в условиях воспаления. Хотя роль регуляторных Т-клеток при ПНП не изучалась, недавние исследования у мышей FOXP3 - / - scurfy показали, что отсутствие регуляторных Т-клеток приводит к аутоиммунным буллезным кожным заболеваниям, опосредованным антителами против BP230. Подобно результатам исследования на мышах, буллезный пемфигоид, характеризуемый аутоантителами против BP180 и против BP230, по сообщениям, развился у ребенка с иммунной дисрегуляцией, полиэндокринопатией, энтеропатией и синдромом Х-сцепления (IPEX), вызванным мутацией FOXP3. Таким образом, дисбаланс регуляторных Т-клеток может привести к индукции паранеопластического аутоиммунитета.

Провоспалительный цитокин интерлейкин – 6 (IL6) является основным внешним фактором, ингибирующим дифференцировку регуляторных Т-клеток. IL6 - / - мыши или мыши, обработанные блокирующим антителом к ??IL-6R, обнаруживают повышенную частоту регуляторных Т-клеток и устойчивы к различным аутоиммунным заболеваниям. Помимо дифференцировки регуляторных Т-клеток, IL-6 ингибирует экспрессию FoxP3 и подавляющую функцию регуляторных Т-клеток. Кроме того, IL-6 способствует дифференцировке и функции T-фолликулярных хелперных клеток, которые взаимодействуют с B-клетками и помогают пролиферации, дифференцировке и переключению изотипа B-клеток.

Большинство случаев ПНП показали заметно повышенные уровни IL-6 в сыворотке, а недавние исследования показали, что IL-6 является основной причиной прогрессирования заболевания при идиопатической многоцентровой болезни Кастлемана, при которой наблюдается значительно более высокая частота возникновения ПНП, чем при других новообразованиях. Взятые вместе, эти результаты подразумевают, что IL-6 может быть решающим индуктором паранеопластического аутоиммунитета, хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы обосновать связь между IL-6 и аутоиммунитетом при ПНП.

Молекулярная мимикрия

ПНП также может быть вызван противоопухолевым иммунным ответом. Опухолеспецифические неоантигены возникают в результате мутации опухолей. Т-клетки в ответ на неоантигены могут перекрестно реагировать с аутоантигенами, полученными из нормальных эпителиальных белков, и, таким образом, индуцировать аутоиммунитет из-за молекулярной мимикрии. Неоантигены, имитирующие аутоантигены, полученные из десмосомных и гемидесмосомальных белков, до настоящего времени не были исследованы при новообразованиях, хотя исследования показали, что некоторые белки, включая десмоглеин 3, BP180, BP230 и α6β4 интегрин, сверхэкспрессируются при карциноме эпителиального происхождения. Как только начинается аутоиммунный ответ на аутоантиген, повреждение ткани может распространять активацию адаптивных иммунных клеток, специфичных для других аутоантигенов, что называется распространением эпитопов. Концепция распространения эпитопов может объяснить, почему у людей с ПНП обнаруживаются аутоантитела, нацеленные на множественные аутоантигены.

Направления будущих исследований

Поскольку это редкое заболевание, ПНП до сих пор плохо изучена. Хотя наше представление о ПНП постепенно улучшается, патогенез и этиология этого заболевания остаются неизвестными. Более того, не хватает эффективных вариантов лечения ПНП. Для изучения роли аутоантител против плакина в проявлении заболевания и механизма облитерирующего бронхиолита потребуются дополнительные исследования на людях и животных.

Причины ПНП могут быть гетерогенными, в зависимости от связанных злокачественных новообразований; следовательно, необходимы различные базовые подходы для понимания нарушения иммунной толерантности при ПНП. В настоящее время нет единого мнения относительно диагностических критериев этого заболевания. Таким образом, необходимы широкомасштабные клинические исследования, способствующие оптимизации алгоритма диагностики и разработки дополнительных эффективных стратегий лечения, направленных на  подавление аутоиммунного ответа.