Существует большое количество подходов к лечению очаговой алопеции, включающих топические, системные и инъекционные препараты. Однако, результаты терапии варьируют в широких пределах, препаратов, способных индуцировать стойкую ремиссию на сегодняшний день не разработано. Во время принятия решения о назначении какого-либо метода лечения необходимо четко разграничивать педиатрических и взрослых пациентов. Помимо этого, необходимо оценивать тяжесть течения заболевания, распространенность процесса. Во второй части данного обзора рассматриваются перспективные для внедрения в клиническую практику методы, в том числе ингибиторы Janus kinase. Авторами было проведена оценка эффективности препаратов, спектр побочных явлений, продолжительность ремиссии. Помимо этого, в статье приводится обзор стандартных методов лечения, новые взгляды на традиционные методики. В заключении, проводится описание новых препаратов, не внедренных в широкую практику.

Подходы к лечению

Ключевые положения

1. Течение заболевания непредсказуемо, спонтанная ремиссия возможна в 8-68% случаев, поэтому выделить эффективные препараты не представляется возможным.
2. При выборе тактики лечения следует руководствоваться площадью потери волос и возрастом пациента.
3. Необходимо информировать пациента о возможных техниках камуфляжа.

 Рандомизированные контролируемые исследования по эффективности препаратов в терапии очаговой алопеции весьма малочисленны, поэтому подбор эффективного препарата может быть затруднительным. Тем не менее, наиболее важными факторами, способными предсказать ответ на терапию, являются площадь очага и возраст пациента. К другим важным моментам, которые необходимо учитывать при назначении терапии, относят стоимость лечения, комплаентность пациента, влияние потери волос на психологическое состояние пациента. Пациента необходимо информировать о наличии National Alopecia Areata Foundation (www.naaf.org), общества, которое может оказать ему поддержку, предоставить возможность участия в клинических исследованиях и другую полезную информацию. Важно рассказать пациенту о возможности спонтанного восстановления роста волос – это может повлиять на его решение относительно выбора метода терапии. Вероятность спонтанного восстановления роста волос варьирует от 8% в случае распространенного процесса(более 50% от площади волосистой части головы) до 68% при ограниченном поражении волосистой части головы(менее 25% от площади волосистой части головы). Также, важно информировать пациентов о возможных способах скрытия потери волос. К возможным методам камуфляжа относят парики, которые могут быть сделаны из волос человека или синтетических волокон. При этом парики из человеческих волос являются более дорогими и менее долговечными. Помимо этого, существуют методики по фиксации при помощи специального клея систем волос на силиконовой основе, которые могут носиться до 8 недель. При потере волос в области бровей применяют специальные исскусственные брови, которые приклеиваются в области орбиты. Также, возможно нанесение полуперманентного татуажа в технике микроблейдинг для создания видимости волосков в области бровей.  

Внутриочаговое введение ГКС

Ключевые положения

1. Внутриочаговое введение ГКС является первой линией терапии при ограниченной форме заболевания, может использоваться в совокупности с другими методиками при распространенном процессе
2. Необходимо постоянное наблюдение за пациентами для избежания таких побочных эффектов как атрофия кожи, которые могут потребовать снижения дозы или отмены препарата.

Внутриочаговое введение ГКС, наиболее часто – триамцинолона ацетонида, является стандартом терапии очаговой алопеции при ограниченном характере патологического процесса, а также для косметически важных зон, например, области бровей. По данным Тан и коллег, около 82% пациентов с ограниченной формой очаговой алопеции (из 127 обследованных) отметили улучшение после инъекции триамцинолона через 12 недель терапии. При среднетяжелой и тяжелой форме заболевания ответ на терапию был значительно хуже – восстановление роста наблюдалось в 25-50% случаев спустя 6 месяцев от начала терапии. В другом ретроспективном обзоре с участием 10 пациентов с площадью вовлечения волосистой части головы более 50% лучший ответ на терапию внутриочаговым введением триамцинолона ацетонида показали пациенты более молодого возраста (33 года против 53 лет) и с меньшей продолжительностью заболевания (2,5 года против 16,7 лет).

Интересным наблюдением было то, что 5 из 6 пациентов из группы ответивших имели положительный тест натяжения, у 4 из 6 обнаруживались волосы в виде «восклицательного знака». В группе пациентов, не ответивших на терапию, тест натяжения был отрицательным во всех случаях, при этом лишь у одного пациента обнаружены признаки волос в виде «восклицательного знака». Учитывая то, что положительный тест натяжения волос и наличие волос в виде «восклицательного знака» являются признаками активности воспалительного процесса, можно предположить, что лучшими кандидатами для проведения терапии внутриочаговым введением ГКС являются пациенты с признаками активного воспаления. Ранее было сказано, что введение триамцинолона ацетонида в дозе 2,5 мг/мл по эффективности эквивалентно введению 5 или 10 мг/мл. Таким образом, авторы рекомендуют применение низких доз триамцинолона ацетонида в более высоком объеме для волосистой части головы (2,5 мг/мл, общий объем 8 мл), для бровей – в той же дозе, но меньшем объеме – 0,5 мл на каждую бровь. ерапия прекращается в случае отсутствия ответа в течение 3-6 месяцев. Несмотря на то, что применение внутриочагового введения ГКС в качестве монотерапии может быть недостаточным при распространенном процессе, по мнению авторов, возможно применение данной методики в комбинации с системными препаратами, например, системными ГКС или ингибиторами JAK. К побочным эффектам терапии относят атрофию кожи в месте инъекции, которая способна разрешаться в течение нескольких месяцев. Данного осложнения можно избежать при уменьшении объема препарата, вводимого в область дермо-эпидермального соединения. Необходимо соблюдать осторожность при введении препарата в периорбитальную область, так как повышается риск повышения внутриглазного давления, глаукомы и катаракты.  

Топические ГКС

Ключевые положения

1. Топические ГКС могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, включая внутриочаговое введение ГКС.
2. Для лечения детей топическая терапия является более предпочтительной.

Топические ГКС обладают определенным положительным эффектом в отношении очаговой алопеции, особенно при ограниченных вариантах заболевания. По данным одного из исследований, у 54 пациентов с ограниченной гнездной алопецией, наносивших 0,25% дексометазон либо плацебо 2 раза в день в течение 12 недель, степень восстановления роста волос была значительно выше в группе, применявшей топические ГКС по сравнению с плацебо (57,7% против 39,3%).

Среди пациентов, не ответивших на терапию топическими ГКС, 19 получили терапию внутриочаговым введением триамцинолона ацетонида; при этом, наблюдение было продолжено лишь за 14 пациентами из данной группы, у 13 из них полное восстановление роста наблюдалось в течение 1-3 месяцев. В данном исследовании ответ на терапию внутриочаговым введением ГКС был статистически значимо выше по сравнению с топическими препаратами (Р=5,03). При проведении исследований с участием преимущественно педиатрических пациентов (19 из 28) было отмечено, что у пациентов старше 10 лет, при длительности заболевания до года, ответ на терапию тГКС был более выраженным (0,2% флуоцинолона ацетонид). Как правило, мы рекомендуем 0,05% клобетазола пропионат в форме пены. Однако, у детей младше 10 лет чаще применяется менее сильный мометазон. Данный препарат в виде монотерапии может служить достаточно эффективным средством в терапии очаговой алопеции, особенно в педиатрической практике, когда инъекционные препараты не являются методом выбора. По сравнению с другими лекарственными формами, клобетазола пропионат в форме пены считается более косметически приемлемым и удобным.

В одном из исследований с участием 34 пациентов с среднетяжелой и тяжелой очаговой алопецией в течение 24 недель оценивалась эффективность топического клобетазола пропионата по сравнению с плацебо. Через 12 недель значительное восстановление роста волос отмечалось в 89% случаев применения пены клобетазола пропионата по сравнению с 11% в случае применения плацебо. К побочным эффектам препарата относят умеренный зуд, жжение, акнеформные высыпания на коже лица (чаще при применении мази чем крема), стрии, телеангиэктазии, атрофию кожи.

Миноксидил

Ключевые положения

1. В качестве адъювантной терапии при очаговой алопеции может применяться 5% миноксидил в форме пены или раствора.

Миноксидил в качестве монотерапии может быть недостаточно эффективным средством при лечении очаговой алопеции. Тем не менее, по данным ряда исследований, миноксидил способен стимулировать восстановление роста волос у пациентов с очаговой алопецией. Например, в одном из исследований с участием 30 пациентов, оценивалась эффективность миноксидила по сравнению с плацебо. Пациенты получали либо миноксидил 3% либо плацебо в течение 12 недель с последующим переходом на применение миноксидила в течение 52 недель. По результатам исследования в группе, получавшей лечение, наблюдалось более выраженное восстановление роста волос по сравнению с плацебо.

На 64 неделе терапии наблюдалась корреляция результатов с изначальной степенью потери волос. В группе пациентов с тотальной алопецией волосистой части головы не наблюдалось восстановления роста волос, при этом в группе из 20 пациентов с менее обширной площадью потери волос наблюдался более выраженный ответ на терапию – косметически приемлимое восстановление роста волос в 45% случаев. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3% раствора миноксидила оценивалось действие препарата в группе пациентов с площадью поражения более 50% волосистой части головы( 19 участников, длительность исследования – 1 год). В группе пациентов, получавших миноксидил, восстановление роста волос наблюдалось в 63,6% случаев, в группе плацебо – в 35,7% случаев (рис 3, А и В).

При нанесении миноксидила только с одной стороны волосистой части головы наблюдалось двустороннее усиление роста волос, при этом более раннее отрастание волос наблюдалось на стороне нанесения миноксидила. Миноксидил позволяет поддерживать рост волос после завершения курса терапии другими препаратами. В исследовании Olsen и коллегами было обнаружено, что нанесение 2% топического миноксидила (3 раза в день) в течение 6 недель после проведения курса терапии топическим глюкокортикоидом. Авторы рекомендуют применение миноксидила в более высокой концентрации – 5%, так как при этом наблюдается более выраженный терапевтический эффект. При этом повышается вероятность избыточного роста нежелательных волос на других участках тела.

Таким образом, миноксидил способен оказывать положительный эффект при применении у пациентов с очаговой алопецией, однако, вероятность достижения клинической ремиссии при монотерапии данным препаратом невысока. К преимуществам относят простоту в применении, отсутствие тяжелых побочных реакций, к которым помимо избыточного роста нежелательных волос относят зуд кожи волосистой части головы, возникновение контактного дерматита, в редких случаях – тахикардию.

Пероральные глюкокортикостероиды

Ключевые положения

1. Короткие курсы системных ГКС (до 6 недель) способны индуцировать рост волос у пациентов с очаговой алопецией.

2. Широкий спектр побочных явлений ограничивает продолжительность применения данных препаратов.
3. Высокая частота рецидивов.

Системные ГКС широко применяются при лечении аутоиммунных заболеваний. Отмечается высокая эффективность данной группы препаратов в терапии большинства вариантов очаговой алопеции, при этом более рефрактерны к терапии офиазис и универсальная алопеция. В исследовании с участием 32 пациентов, получавших как минимум 6-недельный курс терапии преднихолоном в дозе менее 0,8 мг/кг/день, у 47% пациентов наблюдалось восстановление роста волос площадью более 25%, в то время как у 25% пациентов площадь восстановления роста составила более 75%. Важно отметить, что у половины пациентов наблюдалась тотальная либо универсальная алопеция. Результаты исследования говорят о том, что даже короткие курсы системных ГКС способны индуцировать ремиссию очаговой алопеции. В литературе описаны клинические наблюдения более длительного применения системных ГКС (до 3-5 месяцев) в дозе 20-30 мг в день со схожими результатами лечения(рис 5). Однако, ответ на пульс-терапию системными ГКС может быть непродолжительным. Через 4-9 недель после окончания курса такой терапии у многих пациентов возникает рецидив заболевания. Основным ограничением длительного применения системных кортикостероидов является спектр их побочных эффектов. К ним относят подавление гипоталамо-адреналовой системы, влияние на костно-мышечную системы, ухудшение течения гипертонической болезни и сахарного диабета.

Метотрексат

Ключевые положения

1. Метотрексат может быть эффективен при рефрактерности к стандартной терапии

В литературе описаны случаи успешного применения метотрексата как во взрослой, так и в педиатрической практике. Chartaux и Joly описали применение метотрексата в различной дозе (15-25 мг) у 33 пациентов с тотальной или универсальной алопецией (средняя продолжительность заболевания 7,7 лет), не ответивших на стандартную терапию. По данным авторов, при назначении метотрексата (как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральным преднизолоном в дозе 10-20 мг/день) полное восстановление роста волос наблюдалось в 63% случаев при назначении комбинированной терапии и в 57% случаев – при назначении монотерапии метотрексатом. В другом исследовании (Royer и коллеги) приняли участие 14 детей с тяжелой очаговой алопецией, не ответившие на традиционное лечение. 

Пациенты получали метотрексат в средней дозе 18,5 мг (доза ранжировалась от 15 до 25 мг), при этом 8 из 14 пациентов получали также системные ГКС. Из 13 пациентов, доступных для наблюдения, восстановление роста волос более 50% наблюдалось у 5(при этом 4 из 5 получали параллельно системные ГКС), ответ на терапию наблюдался в среднем через 4,4 мес. Таким образом, метотрексат может служить одной из терапевтических опций при рефрактерной к терапии тяжелой очаговой алопеции.

Топическая иммунотерапия

Ключевые положения

1. Дифенилциклопропенон эффективен в 60-70% случаев и может рассматриваться в качестве варианта терапии при распространенном процессе – поражении более 50% волосистой части головы.

2. В случае рефрактерности к дифенилциклопропенону возможно назначение дибутилового эфира скваровой кислоты.

Механизм действия топической иммунотерапии (дифенилциклопропенон, дибутиловый эфир скваровой кислоты) заключается в развитии аллергического контактного дерматита, который приводит к изменению микроокружения иммунных клеток, окружающих волосяные фолликулы. При назначении дифенилциклопропенона вначале производится сенсибилизация пациента – нанесение препарата в 2% концентрации на округлый участок кожи диаметром 4 см. Дифенилциклопропенон необходимо получать в аптеке, имеющей опыт смешивания препарата с ацетоном.

Далее, 0,001% раствор дифенилциклопропенона наносится унилатерально, начиная с 8 дня после сенсибилизации, с последующим еженедельным повышением концентрации препарата до развития умеренного контактного дерматита (сопровождающегося зудом и эритемой), сохраняющегося на протяжении 36 часов. При достижении эффективной концентрации препарата производится его еженедельное нанесение врачом или медсестрой. Препарат должен сохраняться на волосистой части головы в течение 48 часов после нанесения, при этом необходимо избегать действия солнечных лучей, так как они приводят к разрушению молекулы. При появлении положительной динамики в области нанесения, терапия продолжается с двух сторон. Риск рецидива выше при недостаточном титровании дозы, поэтому не рекомендуется внезапная отмена препарата. В одном из исследований производился обзор 20-летнего использования дифенилциклопропенона в терапии очаговой алопеции, при этом положительная динамика отмечалась в 72% случаев.

По данным Durdu и коллег, эффективность дифенилциклопропенона можно повысить путем добавления к терапии антралина (0.5-1.0%). В исследование были включены 74 пациента, рефрактерных к стандартной терапии, 47 из них получали комбинированную терапию, состоящую из дифенилциклопропенона и антралина. В результате, комбинированная терапия оказалась гораздо эффективнее монотерапии дифенилциклопропеноном (88% пациентов отметили восстановление роста на площади более 50% очага, на фоне монотерапии – 54%). При этом скорость роста была значительно выше (рост волос восстановился на 4 недели раньше), отмечался более выраженный рост волос в области бровей, ресниц, бороды. Частота рецидивов в двух группах пациентов статистически значимо не различалась.

В случае рефрактерности к дифенилциклопропенону возможно назначение дибутилового эфира скваровой кислоты. При этом, в отличие от дифенилциклопропинона, для эффективного действия дибутилового эфира скваровой кислоты не требуется достижение контактного дерматита в период сенсибилизации.

В одном из исследований, оценивавших эффективность терапии дибутиловым эфиром скваровой кислоты у 54 пациентов с различными подтипами очаговой алопеции, полное восстановление роста волос наблюдалось в 79,6% случаев по сравнению с контрольной группой(восстановление роста у 50% пациентов). В случае более тяжелого течения заболевания средняя продолжительность терапии увеличивается: универсальная алопеция – 45 недель, тотальная алопеция – 32 недели, ограниченная очаговая алопеция – 29 недель. При дальнейшем наблюдении за пациентами (продолжительность 2-8 лет), было обнаружено, что частота рецидивов в группе, получавшей терапию дибутиловым эфиром скваровой кислоты, значительно ниже по сравнению с контрольной.

Запрещено использование топических сенсибилизаторов у беременных женщин, так как степень абсорбции и возможное тератогенное действие данных препаратов не изучено. К побочным эффектам относят тяжелую экзематозную реакцию, шейную и затылочную лимфоаденопатию.

Новые терапевтические подходы: применение ингибиторов Янус-киназ

Ключевые положения

1. В ряде исследований была показана эффективность пероральных ингибиторов Янус-киназ: тофацитиниба, руксолитиниба, барицитиниба.
2. Продолжительность ремиссии на фоне терапии препаратами данной группы различна, после отмены препарата нередко возникают рецидивы.
3. Возможно эффективное применение топических ингибиторов Янус-киназ, однако, на сегодняшний день, данных об использовании препаратов этой группы недостаточно.

Ингибиторы Янус-киназ уже продемонстрировали свою эффективность при ряде воспалительных заболеваний, таких как псориаз, ревматоидный артрит, витилиго. Существуют данные об эффективном применении препаратов данной группы в терапии воспалительных заболеваний, обусловленных влиянием Т-хелперов 2 типа, в частности, атопического дерматита. Существенное восстановление роста волос на фоне терапии ингибиторами Янус-киназ наблюдалось в доклинических исследованиях на мышах линии C3H/HeJ. По данным литературы, тофацитиниб успешно применялся у пациента с универсальной алопецией, руксолитиниб – у 3 пациентов с универсальной алопецией. При этом наблюдалось изменение биомаркеров заболевания, которые стали сравнимы с контрольной группой.

Помимо отдельных клинических наблюдений было проведено 2 открытых исследования - по применению руксолитиниба/ тофацитиниба у пациентов с среднетяжелой и тяжелой очаговой алопецией.

В первом исследовании(применение руксолитиниба) участвовало 12 пациентов, получавших 20 мг препарата 2 раза в день в течение 3-6 месяцев. Результат был весьма впечатляющим – успешный ответ на терапию наблюдался в 75% случаев, частичное восстановление роста к концу исследования произошло у 92% пациентов. Однако, после завершения курса терапии у 3 из 9 ответивших пациентов наблюдалось выраженное диффузное выпадение волос, у 6 – слабо выраженное выпадение волос.

В биоптатах, взятых с кожи волосистой части головы до начала терапии была обнаружена гиперактивация иммунных сигнальных путей, нормализовавшихся на фоне приема руксолитиниба. Помимо этого, уровень интерферона и цитотоксических Т-лимфоцитов был выше в группе пациентов, ответивших на терапию. Возможно, что у пациентов, не ответивших на терапию, в патогенезе заболевания задействованы иные молекулярные механизмы.

Во втором открытом исследовании оценивалась эффективность перорального приема 5 мг тофацитиниба 2 раза в день у 66 пациентов с различными формами очаговой алопеции. Хороший ответ на терапию наблюдался у 64% пациентов, у 32% - улучшение индекса Severity of Alopecia Tool (SALT) более чем на 50% после 3 месяцев терапии. При оценке биопсии кожи волосистой части головы у пациентов после окончания терапии была обнаружена нормальная экспрессия генов биомаркеров. Для оценки продолжительности ответа на терапию после окончания курса лечения пациенты наблюдались в течение 3 месяцев.

Однако, лишь 20 пациентов остались доступными для наблюдения, и у всех наблюдаемых отмечалась потеря волос в разной степени выраженности(медиана начала выпадения волос – 8,5 недель после прекращения терапии). При этом, корреляции пола и возраста со шкалой SALT не наблюдалось. Была установлена взаимосвязь между значением шкалы SALT и подтипом алопеции – пациенты с ограниченной очаговой алопецей ответили на 34% лучше на терапию по сравнению с универсальной алопецией, а офиазис – на 48% лучше. Каждый дополнительный год продолжительности заболевания уменьшал SALT на 0,78.

В другом крупном ретроспективном анализе с участием 90 пациентов с очаговой алопецией(преимущественно с универсальной и тотальной алопецией) ответ на терапию тофацитинибом отмечался в 77% случаев(умеренный, промежуточный или полный ответ). Несмотря на то, что статистически значимой корреляции между возрастом пациента и изменением показателя SALT обнаружено не было, исследователи установили, что вероятность ответа на терапию снижается при продолжительности заболевания более 10 лет. В одном из исследований оценивался результат терапии очаговой алопеции у подростков с применением тофацитиниба. При этом, восстановление роста волос отмечалось у 9 из 13 пациентов(возраст от 12 до 17 лет). Прием препарата в дозе 10-15 мг хорошо переносился, значимых побочных эффектов не выявлено.

В литературе описан клинический случай применения барицитиниба у пациента с хроническим атипичным нейтрофильным дерматозом, липодистрофией, повышением температуры и сопутствующим офиазисом. Восстановление роста волос наблюдалось вскоре после начала терапии, полное отрастание волос возникло на 9 месяце терапии. В литературе также описан случай применения руксолитиниба по поводу эссенциальной тромбоцитопении с сопутствующей универсальной алопецией. Спустя 10 месяцев от начала лечения отмечалось практически полное восстановление роста волос.

К побочным эффектам ингибиторов JAK относят инфекционные заболевания, вирусную реактивацию, нарушение костномозгового кроветворения, увеличение трансаминаз, потенциальное повышение риска новообразований. Учитывая возможность развития серьезных побочных эффектов, связанных с длительным приемом данных препаратов, многие специалисты считают более оптимальным решением использование топических ингибиторов JAK. Однако, эффективность данных препаратов не оценивалась в крупных исследованиях.

В литературе описан случай применения топического руксолитиниба у пациента с универсальной очаговой алопецией, ранее не ответившего на терапию преднизолоном, внутриочаговым введением ГКС, сульфосалазином и топическими иммуномодуляторами. Через 12 недель отмечалось полное восстановление роста бровей, а также возобновление роста 10% волос скальпа. Таким образом, топические ингибиторы JAK являются перспективными препаратами в лечении очаговой алопеции.

Направления для дальнейших исследований

Ключевые положения

1. Продолжаются исследования по эффективности различных препаратов в терапии очаговой алопеции.

В недавно проведенных клинических исследованиях были обнаружены противовоспалительные свойства статинов. В исследовании по эффективности применения статинов при очаговой алопеции оценивалось действие комбинированного препарата симвастатин/эзетиниб у 19 пациентов с площадью поражения от 40 до 70%. Ответившими на терапию были признаны 14 из 19 пациентов.

В настоящий момент проводятся клинические исследования по эффективности апремиласта у пациентов с очаговой алопецией. Крисаборол, топический ингибитор фосфодиэстеразы-4, одобрен FDA для лечения атопического дерматита. Препарат также перспективен в отношении терапии очаговой алопеции.

Таким образом, требуются дополнительные исследования для оценки эффективности новых препаратов в терапии очаговой алопеции.