Введение

Аутоиммунные буллезные заболевания (ABDs) охватывают ряд гетерогенных состояний, связанных с потерей толерантности к структурным белкам кожи. В результате нарушения толерантности вырабатываются аутоантитела, нацеленные на белки эпидермальной или субэпидермальной адгезии. Потеря адгезии между кератиноцитами или между базальными кератиноцитами и нижележащей базальной мембраной приводит к нарушению эластичности эпидермиса, что приводит к образованию внутриэпителиальных или субэпителиальных пузырей и эрозий кожи и слизистых оболочек.

ABDs являются основной причиной смертности в дерматологии [1].

Основываясь на имеющихся литературных данных, цель данной статьи - предоставить современный обзор диагностики и терапии обыкновенной пузырчатки (PV) и буллезного пемфигоида (BP), которые представляют собой 2 основных заболевания в гетерогенном клиническом спектре ABDs.

Классификация

Классификация ABD основана на степени образования пузырей и рассматривает 2 основные группы заболеваний, а именно “пемфигусные заболевания“ (PDs) и ”ABDs пемфигоидного типа".

PDs характеризуются выработкой патогенных аутоантител, направленных против различных белков десмосомы, что гистологически приводит к образованию внутриэпителиальных пузырей. Существует несколько вариантов пузырчатки, но 3 основные формы включают PV, листовидную пузырчатку (PF) и паранеопластическую пузырчатку (таблица 1). Пузырчатка вызывается патогенными антителами как к десмоглеину (Dsg) 1, так и к 3 (PV, слизисто-кожный тип), или Dsg3 (PV, доминирующий тип при поражении слизистой оболочки), или Dsg1 (PF). В развитии паранеопластической пузырчатки участвуют многочисленные антигены (таблица 2).

ABDs пемфигоидного типа или аутоиммунные субэпидермальные пузырные заболевания кожи и слизистых оболочек представляют собой большую группу заболеваний, характеризующихся выработкой циркулирующих аутоантител против нескольких структурных белков зоны базальной мембраны, что гистологически приводит к образованию субэпидермальных пузырей.

Основные формы включают BP, гестационный пемфигоид, пемфигоид слизистой оболочки, приобретенный буллезный эпидермолиз и анти-p200-пемфигоид [2] (таблица 3). BP характеризуется выработкой аутоантител, направленных, в частности, против BP180/коллагена XVII и BP230/дистонина.

Эпидемиология

Проспективные исследования показывают, что показатели заболеваемости ABDs находятся в диапазоне 14,5–20,4 на миллион [3-5]. Большая часть имеющихся эпидемиологических данных связана с PV, наиболее часто регистрируемым заболеванием среди PDs, и BP [3].

Заболеваемость PV, по-видимому, сильно варьирует в зависимости от географических регионов и этнических групп. Показатели заболеваемости, о которых сообщается в европейских проспективных исследованиях, колеблются от 0,5 до 4,0 на миллион [5,6]. Более высокие показатели, до 16,1 на миллион в год, наблюдались у жителей Израиля и Ирана [7, 8].

На самом деле, это заболевание более распространено среди лиц ашкеназского происхождения, но также и среди этнических групп из Ирака и Ирана. Следовательно, этнические различия следует принимать во внимание при сравнении показателей заболеваемости в странах с населением еврейского происхождения [3, 9]. Пузырчатка чаще всего диагностируется в возрасте от 50 до 60 лет в европейских странах, но за пределами Европы ее можно обнаружить и в более раннем возрасте.

Ежегодная заболеваемость BP, о которой сообщается в европейских проспективных исследованиях, колеблется от 2,5 до 13 на миллион [5, 6]. Самая большая серия наблюдений пациентов (N = 869), собранных в ретроспективном когортном исследовании, проведённом в Великобритании, показала более высокие показатели заболеваемости - 42,8 на миллион [10].

Растущие показатели заболеваемости BP в Европе были связаны с факторами риска, включая старение населения; лекарственные препараты, в частности противодиабетические средства; диуретики; фенотиазины; серьезные когнитивные нарушения; и инвалидизирующие неврологические расстройства [3, 11]. BP поражает в основном пожилых людей: обычно он наблюдается у лиц старше 70 лет. Общая заболеваемость выше у женщин [3].

Генетика

Имеются доказательства того, что генетика играет решающую роль в развитии, тяжести и прогнозе PV. Наблюдалась повышенная частота гаплотипов HLA-DRB1*04:02 у пациентов евреев ашкеназийского происхождения [12] и DQB1*05:03 у нееврейских кавказских популяций [13]. Сосуществование аллелей DRB1*14/DQB1*05 и A*11/DQB1*05 оказало бы сильное влияние на предрасположенность к заболеванию, в то время как аллель HLA-B*50/DQB1*02 мог бы играть защитную роль [14]. Кроме того, множественные однонуклеотидные полиморфизмы в различных генах могут придавать восприимчивость к заболеваниям, вероятно, специфичным для популяции [15].

Серологическое типирование антигенов HLA класса II у пациентов с ABD пемфигоидного типа выявило весьма значимую ассоциацию с HLA-DQβ1*0301 [16].

Патофизиология

PV и BP характеризуются потерей толерантности к аутоантигенам, экспрессируемым главным образом в коже, в частности к десмосомным белкам при PV и компонентам гемидесмосом при BP.

При PDs выработка патогенных аутоантител класса иммуноглобулин G (IgG), главным образом IgG4, против десмосомальных кадгеринов Dsg1 и Dsg3, вызывает потерю адгезии эпидермальных кератиноцитов. Dsg3-специфичные аутореактивные Т-клетки инактивируются на периферии, и регуляторные Т-клетки (Tregs) играют важную роль в такой периферической толерантности [17].

Было выдвинуто предположение, что факторы окружающей среды, в частности патогены, являются причинами возвращения иммунологической толерантности с последующей выработкой аутоантител [18]. Возможная связь с ротавирусной инфекцией была предположена из-за перекрестно-реактивных антител VH1-46, которые способны как нарушать адгезию кератиноцитов, так и ингибировать репликацию ротавируса [19].

Дополнительная взаимосвязь между воздействием неинфекционного антигена окружающей среды и развитием аутоиммунного ответа на собственный антиген была задокументирована при fogo selvagem, эндемичной форме PF. В этом состоянии перекрестно реагирующие эпитопы на антигене слюнных желез песчаной мухи Dsg1 и LJM11 могут стимулировать выработку патогенных аутоантител IgG4 против Dsg1 [20].

Хотя механизмы заболевания, опосредованные антителами при PV, широко изучены, необходимо дополнительно прояснить роль Т-клеток. Аутореактивные CD4+ Т-лимфоциты были вовлечены в регуляцию выработки патогенных аутоантител против Dsg3 В-клетками [21].

Существует тесная связь между PV и различными основными гаплотипами комплекса гистосовместимости класса II, которые считаются необходимыми для презентации специфических пептидов Dsg3 аутореактивным CD4+ хелперным Т-клеткам [18, 22].

Причины потери толерантности, приводящие к выработке антител против BP180/коллагена XVII и BP230/дистонии, а реже также против других антигенов при BP, неизвестны. BP был ассоциирован с факторами окружающей среды в виде физических воздействий, таких как лучевая терапия, ультрафиолетовое излучение [23], травмы, нейродегенерация или нейровоспаление [24] и лекарственные препараты, в частности глиптины [25].

Мурамацу и соавт. продемонстрировали, что Treg также играют важную роль в предотвращении спонтанной выработки аутоантител к BP [26]. Дисбаланс между аутореактивными Т-клетками-хелперами и Tregs и независимая от Т-клеток активация системы toll-подобных рецепторов могут лежать в основе стимуляции В-клеток с последующей выработкой аутоантител к BP [24].

Клиническая картина

PV, наиболее частая и тяжелая форма пузырчатки, поражает как кожу, так и слизистые оболочки. Заболевание часто начинается на слизистой оболочке полости рта с поверхностных, вялых пузырей, которые быстро вскрываются, оставляя медленно заживающие, болезненные, влажные эрозии, которые могут затруднять прием пищи, а также вызывать боль и неприятный запах. Сопутствующими симптомами являются диарея и примесь крови в слюне.

Вовлечение других участков кожи может произойти от нескольких недель до нескольких месяцев спустя. Поражение волосистой части головы имеют до 60% пациентов (рис. 2). Клинические варианты включают поражение только слизистых оболочек (которое коррелирует с циркулирующими аутоантителами к Dsg3), поражение только кожи (преобладают антитела к Dsg1) или, что более часто, поражение слизистой оболочки (наличие как анти-Dsg1, так и анти-Dsg3 антител). Недавно были внедрены клинические оценки тяжести заболевания.

Индекс площади поражения пузырчаткой и оценка интенсивности аутоиммунного буллезного поражения кожи были признаны надежными инструментами для правильной оценки активности заболевания [27].

Классический BP поражает пожилых людей, обычно старше 70 лет. Спектр клинических проявлений весьма разнообразен. У основной доли пациентов пузырным высыпаниям предшествует продромальная небуллезная фаза, обычно длящаяся от недель до месяцев и даже, в редких случаях, остающаяся единственным проявлением заболевания [28].

Во время небуллезной фазы возникают зудящие, эритематозные или уртикарные пятна и бляшки. Также могут наблюдаться экзематозные, полициклические, мишеневидные, узелковые или лихеноидные поражения (рис. 3). Буллезная фаза характеризуется напряженными буллами на эритематозном, уртикарном фоне, локализованными или распространенными (рисунки 4 и 5).

Зуд является распространенным явлением и часто бывает сильным. После вскрытия буллы оставляют влажные эрозии и корки, которые рассасываются без образования рубцов. Поражение слизистых оболочек может наблюдаться в 10-30% случаев при поражении полости рта, пищевода и гениталий. Две оценки заболевания, индекс площади поражения BP и оценка интенсивности аутоиммунного буллезного кожного заболевания, показали значительную достоверность, валидность и чувствительность [29-31].

BP имеет различное клиническое течение у младенцев и детей младшего возраста. Поражение акральной области встречается часто, особенно на лице (62%), ладонях и подошвах (79%); локализованные поражения в области гениталий могут наблюдаться в 17% случаев [32].

Диагностика

Клинические проявления ABDs часто накладываются друг на друга, и диагноз может быть проблематично поставить только на основании клинических признаков. Таким образом, ABDs обычно диагностируется с использованием 3 критериев: (1) общая клиническая картина, включая историю болезни пациента и физикальное обследование; (2) гистопатология; и (3) положительная прямая иммунофлюоресцентная микроскопия (DIF), обычно проводимая на образце кожи зоны поражения, или серологическое обнаружение аутоантител к эпителиальным антигенам [22]. Иммунодиагностические тесты особенно полезны для дифференциации различных заболеваний.

Гистопатология

Биопсию при вульгарной пузырчатке следует проводить на свежем неповрежденном пузыре. Когда присутствуют только эрозии, как это обычно бывает в полости рта, следует провести биопсию активной границы эрозированной области. Характерным гистологическим признаком является внутриэпидермальный пузырь, вызванный акантолизом, который заключается в отделении кератиноцитов непосредственно над базальным клеточным слоем из-за потери связи клеток. В полости пузыря может наблюдаться небольшое количество воспалительных клеток, в частности эозинофилов. Перифокальное воспаление минимально [22]. Эозинофильный спонгиоз может быть единственным гистологическим признаком пузырчатки на начальных стадиях. В таких случаях эозинофилы проникают в спонгиотический эпидермис без признаков акантолиза.

Одиночные или сгруппированные акантолитические клетки могут быть обнаружены с помощью цитологического исследования (цитодиагностический тест Тцанка). После вскрытия неповрежденной покрышки пузыря материал необходимо соскоблить с основания пузырька или пузыря и нанести на предметное стекло для микроскопического исследованияю. После высушивания образцы обычно окрашивают по Май-Грюнвальду-Гимзе и оценивают. Этот тест не заменяет гистологическое исследование, поскольку акантолитические кератиноциты могут также наблюдаться при других дерматозах как вторичное явление вследствие воспаления или баллонирующей дегенерации.

Буллезный пемфигоид. Гистопатологическая оценка свежего пузыря выяяляет субэпидермальный пузырь, содержащий фибрин с небольшим количеством эозинофилов и/или нейтрофилов, дермальный воспалительный инфильтрат, состоящим в основном из эозинофилов и нейтрофилов [3, 33]. В небуллезной фазе гистопатологические данные могут быть неспецифичными, поскольку могут наблюдаться только субэпидермальное расслоение и эозинофильный спонгиоз [34].

Прямая иммунофлуоресценция

DIF по большей части является наиболее надежным и чувствительным диагностическим тестом для ABDs. Однако неспецифическое окрашивание иногда может наблюдаться при других кожных заболеваниях с ложноположительными результатами [35, 36]. Методом DIF исследуют кожу или слизистую оболочку и выявляют отложение антител на поверхности кератиноцитов (при PDs) или вдоль базальной мембраны (при BP).

Обыкновенная пузырчатка. Биопсия прилегающей кожи или слизистой оболочки показывает отложения IgG на клеточной мембране кератиноцитов [22, 37]. Отложение IgG наблюдается до 100% пациентов с активным заболеванием. Отложение комплемента (C3) может не наблюдаться, поскольку IgG4, доминирующий подкласс IgG, участвующий в PV, не фиксирует комплемент.

Буллезный пемфигоид. Лучше всего провести биопсию кожи в зоне поражения из недавно образовавшегося пузыря. Диагностическим признаком является обнаружение мелких, линейных, непрерывных отложений IgG и/или C3 вдоль дермо-эпидермального соединения. Иногда можно наблюдать отложение IgA и IgE, демонстрирующее сходную картину [33, 38].

Метод расщепления salt-split является полезным инструментом в дифференциальной диагностике других заболеваний, таких как приобретенный буллезный эпидермолиз, при котором наблюдается сходная картина. При BP иммунные отложения обнаруживаются в эпидермальной стороне базальной мембраны или как в эпидермальных, так и в дермальных местах расщепления (n-образный рисунок), в то время как при приобретенном буллезном эпидермолизе отложения обычно локализуются на дермальной стороне расщепления (u-образный рисунок).

Серологические исследования

Метод серологического выявления аутоантител в значительной степени основан на тестах непрямой иммунофлуоресценции (IIF) и иммуноферментного анализа (ELISA). Недавно были разработаны новые диагностические многофакторные анализы в качестве практических инструментов скрининга пациентов с подозрением на ABD с целью одновременного выявления наиболее распространенных аутоантител [39, 40].

Обыкновенная пузырчатка. IIF позволяет обнаруживать циркулирующие аутоантитела к белкам или эпителиальным кератиноцитам путем инкубации сыворотки пациента с соответствующими коммерчески доступными субстратами, содержащими целевой антиген. Тестовое исследование проводится на пищеводе обезьяны или эпителиальных субстратах. Сыворотки пациентов с PV создают характерный гладкий и сетчатый рисунок на большей части эпителиального слоя, называемый “сетевидным”, “проволочной сеткой” или “сотовым рисунком” [37, 38].

Клонирование гена, кодирующего основные антигены пузырчатки, Dsg1 и Dsg3, позволило получить рекомбинантные белки, которые используются для выявления аутоантител IgG методом ELISA [41]. Профиль аутоантител Dsg3/Dsg1 определяет клинический исход, поскольку PV с исключительным поражением слизистых оболочек ассоциирован с IgG против Dsg3, в то время как слизисто-кожный вариант PV ассоциирован как с анти-Dsg1, так и с анти-Dsg3 IgG. Обнаружение аутоантител IgG методом ELISA является положительным более чем в 90% случаев [37].

Титры сывороточных аутоантител IgG против Dsg1 и Dsg3 обычно коррелируют со степенью и клинической активностью заболевания, а высокие уровни анти-Dsg1, выявляемые с помощью ELISA имеют положительное прогностическое значение при кожных рецидивах [37]. Таким образом, ELISA может представлять собой хороший серологический маркер активности заболевания, хотя данные о его прогностической ценности, полученные в крупных проспективных когортных исследованиях, отсутствуют [37].

Следует иметь в виду, что антитела против Dsg иногда обнаруживались в сыворотках здоровых лиц и пациентов, страдающих другими буллезными заболеваниями [41]. Кроме того, у небольшого числа пациентов с пузырчаткой может не проявляться фенотип PV, ожидаемый по их профилю сывороточных аутоантител Dsg [42].

Буллезный пемфигоид. IIF может выявлять циркулирующие антитела IgG, связывающиеся с базальной мембраной. Наиболее специфичным тестовым субстратом для определения BP является расщепленная split-salt-методом, которая представляет собой здоровую человеческую кожу, в которой субэпидермальное расщепление было индуцировано 1 моль/л раствора хлорида натрия [43]. Другие субстраты включают пищевод обезьяны или кролика, с возможно более низкой чувствительностью [38].

ELISA-тест может выявлять антитела IgG к BP180 и анти-BP230. Уровень антител к BP180 в сыворотке крови можно контролировать в течение всего заболевания. Высокие титры анти-BP180 NC16A IgG после прекращения терапии считаются предиктором риска рецидива. Даже в этом случае результат теста может быть положительным у здоровых лиц или у лиц с другими зудящими, воспалительными заболеваниями кожи [38].

Ведение пациентов

Из-за хронического характера эти заболевания могут длиться всю жизнь или в течение нескольких лет с высокой склонностью к рецидивам. PV - это потенциально опасное для жизни кожное заболевание, требующее раннего распознавания и интенсивного лечения. BP ассоциирован со старением, различными лекарственными препаратами, а также неврологическими и психиатрическими заболеваниями.

Лечение зависит от степени и тяжести заболевания. В обоих случаях основной целью является заживление буллезных и эрозивных поражений кожи и/или слизистых оболочек. Дополнительными целями являются уменьшение зуда, предотвращение или уменьшение частоты рецидивов пузырных высыпаний, улучшение качества жизни пациентов, а также сведение к минимуму и как можно более быстрое выявление серьезных побочных эффектов, связанных с длительным лечением, особенно у пожилых людей [37, 38].

Обязательна полная история болезни с акцентом на историю приема лекарств и сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на принятие решения о лечении. Следует провести полный биохимический скрининг, который должен включать тесты на функцию печени и почек.

Лечение

Обыкновенная пузырчатка

Заболеваемость и смертность от PV остаются высокими из-за осложнений терапии, таких как пневмония, септицемия и сердечно-сосудистые заболевания. Следовательно, правильное лечение сопутствующих заболеваний, связанных с пузырчаткой, имеет решающее значение для снижения заболеваемости и смертности, связанных с этим заболеванием. Традиционная парадигма лечения PV основана на системной иммуносупрессии кортикостероидами. Преднизолон обычно назначают в дозе 0,5–1,5 мг/кг/сут в качестве начальной дозы.

Терапевтический эффект оценивается по количеству новых пузырей в день и возможности остановить образование пузырей. В рефрактерных случаях начальная доза может быть увеличена до 2 мг/кг/сут. С другой стороны, если достигнута клиническая ремиссия и не возникает новых пузырей, доза глюкокортикоидов может быть постепенно снижена.

Соответствующие стратегии снижения дозы стероидов могут предотвратить рецидивы, хотя оптимальный режим лечения остается неопределенным из-за отсутствия доказательств. Снижение титров циркулирующих аутоантител может привести к назначению других методов лечения. Рекомендации международной группы экспертов заключаются в проверке уровней сывороточных аутоантител в начале лечения, через 3 месяца и каждые 3-6 месяцев или в случае рецидива [44].

Контроль активности заболевания обычно достигается в течение нескольких недель, тогда как полная ремиссия заболевания при минимальном лечении (≤10 мг преднизолона в день) чаще требует нескольких месяцев. Для достижения длительной, полной ремиссии после лечения могут потребоваться годы терапии [45].

Дополнительные иммуносупрессивные препараты, такие как азатиоприн (1-3 мг/кг/сут) или микофенолат мофетил (2 г/сут), часто назначаются в начале лечения или в рефрактерных случаях для достижения более быстрого или лучшего контроля заболевания и уменьшения дозы кортикостероидов, соответственно. Препараты второй линии включают циклофосфамид, метотрексат, внутривенные иммуноглобулины и иммуноадсорбцию.

Последний метод заключается в пассивном удалении IgG из системного кровотока пациента. Когда при комбинированной терапии достигается полная ремиссия, дозировку иммуносупрессивного препарата не снижают, в то время как дозу преднизолона постепенно уменьшают. Не было обнаружено особых преимуществ при внутривенной пульс-терапии кортикостероидами по сравнению с пероральными кортикостероидами [46].

Ритуксимаб, химерное моноклональное антитело, нацеленное на антиген CD20 В-лимфоцитов, недавно появился в качестве весьма перспективного варианта лечения PV. Ритуксимаб вызывает уменьшение количества В-клеток и последующее снижение уровня патогенных аутоантител. Предварительные исследования, противопоказания и схемы лечения обобщены в таблице 4. Ритуксимаб - один из немногих препаратов, получивших одобрение Европейского медицинского агентства и Управления по контролю за продуктами и лекарственными препаратами США для лечения PV.

Предыдущий клинический опыт показал его высокую эффективность в качестве лечения второй или третьей линий при тяжелых стойких или рецидивирующих случаях PV [47, 48]. В частности, мета-анализ, включавший 578 пациентов с пузырчаткой, показал, что частота ремиссии составила 76% после однократного курса ритуксимаба, при частоте рецидивов от 20% (2 года) до 60% (5 лет) [49]. Это было подтверждено более высокой эффективностью при его применении на ранних стадиях заболевания [50].

Ritux 3, проспективное, открытое, рандомизированное клиническое исследование, в котором ритуксимаб использовался в качестве терапии первой линии в комбинации с кратковременным приемом преднизолона по сравнению с монотерапией преднизолоном для лечения пузырчатки. Результаты показали, что применение ритуксимаба в качестве терапии первой линии плюс кратковременный прием преднизолона у пациентов с пузырчаткой более эффективно, чем применение только преднизолона, с меньшим количеством побочных эффектов [50].

На 24-м месяце у 89% из 46 пациентов, получавших ритуксимаб плюс краткосрочный приём преднизолона, была полная ремиссия без терапии по сравнению с 34% из 44, получавших только преднизолон. Последующий анализ пациентов, включенных в исследование Ritux 3, показал стероидосберегающий эффект ритуксимаба, при этом пациенты, получавшие ритуксимаб, имели более низкие кумулятивные дозы кортикостероидов и испытывали менее тяжелые или угрожающие жизни побочные эффекты, связанные с кортикостероидами [51].

Таким образом, внутривенное введение ритуксимаба в настоящее время рекомендуется в качестве варианта первой линии при впервые возникшей пузырчатке средней и тяжелой степени, а также для ранее лечившихся пациентов, которые не достигают клинической ремиссии системными кортикостероидами и/или иммуносупрессивными препаратами [44, 52].

Введение ритуксимаба дает возможность изменить традиционный терапевтический подход к PV. Полная ремиссия после прекращения терапии может представлять собой реальность, ожидаемую многими пациентами. Многие аспекты еще предстоит изучить. Репопуляция В-клеток, низкое количество CD41-Т-клеток, персистенция анти-Dsg1 (>20 МЕ) и Dsg3 (>120 МЕ) на 3-м месяце и оценка индекса площади поражения при тяжелой пузырчатке на исходном уровне (>45) были определены как предикторы рецидива у пациентов, получавших ритуксимаб [53, 54].

Дополнительными областями, заслуживающими дальнейших исследований, являются протоколы комбинирования с кортикостероидами, возможность использования только ингибиторов CD20, профилактика рецидивов, роль показателей ELISA анти-Dsg в качестве биомаркеров для проведения дальнейших инфузий и польза от сочетания других препаратов в ведении пациентов. Следовательно, терапевтический алгоритм PV может быть пересмотрен в будущем (рис. 6).

Местная терапия PV в основном симптоматическая и применяется для уменьшения воспаления и предотвращения вторичных инфекций. Обычно кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина или кортикостероиды и антибиотики в комбинации наносят на участки поражения кожи и слизистых оболочек. Кожные эрозивные поражения следует закрывать с помощью раневых повязок с низким уровнем адгезии. Поддерживающая терапия при поражениях полости рта включает применение местных анестетиков в форме геля, и надлежащий уход за зубами.

Ограниченный опыт доказал, что ритуксимаб полезен и при рефрактерной PV [55, 56].

Буллезный пемфигоид

Хотя общепринятой классификации тяжести заболевания не существует, была предложена классификация BP на легкую (поражено менее 10% площади поверхности тела), среднетяжелую и тяжелую формы [57]. Эффективность местной терапии суперпотентными топическими кортикостероидами при локализованных и среднетяжелых формах BP подтверждается Кокрановским обзором [38, 58].

Ежедневная доза в 40 г или от 10 до 30 г [59, 60], которая оказалась столь же эффективной, как и системный преднизолон, эквивалентна примерно тюбику в день. Практичность и ограничения этого режима приема препарата заключаются в том, что для некоторых пациентов с BP местное применение дважды в день [57] на обширные участки или ежедневная покупка тюбика мази могут оказаться невозможными. При локализованных, нетяжелых формах оптимальным вариантом могут считаться иммуномодулирующие, а также неиммунодепрессивные препараты, такие как доксициклин [61].

Хотя точный механизм его действия до конца не изучен, доксициклин доказал, что он не уступает пероральному преднизолону в краткосрочном лечении пузырей и более безопасен в долгосрочной перспективе [61, 62]. Системная терапия кортикостероидами (преднизолон 0,5 мг/кг/сут) представляет собой метод выбора при тяжелых формах [38].

Для поддерживающего лечения дозы могут постепенно снижаться в течение 4-6 месяцев после начала лечения. Дополнительная терапия включает комбинацию азатиоприна, микофенолата мофетила, тетрациклинов плюс никотинамид, метотрексат и дапсон [63] (рис. 7). Бактериальную суперинфекцию эрозий следует лечить местными антисептиками. При больших очагах следует рассмотреть возможность наложения повязок на них. Рекомендуется пункция стерильной иглой крупных пузырей [57].

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ритуксимаб может давать клиническую эффективность пациентам с рефрактерным BP [64], хотя и с меньшей эффективностью. Сложное взаимодействие активации комплементом аутоантител IgG, депонированных в зоне дермально-эпидермального соединения, и воспалительной реакции может не полностью определяться подавлением В-клеточной регуляции и снижением титров аутоантител [65].

Недавние исследования подтверждают патогенетическую роль IgE в развитии BP. Эта гипотеза подтверждается обнаружением отложения IgE в зоне базальной мембраны у пациентов с BP. Кроме того, существует корреляция между сывороточными уровнями аутоантител IgE против BP180 и активностью BP [62].

В недавних исследованиях было показано, что использование IgE-таргетной терапии, такой как омализумаб, является рерспективным [66], при этом частота полного ответа составляет 80%, а среднее время до рецидива составляет 3,4 месяца [64].

Выводы

Современные подходы к лечению ABD традиционно основаны на применении иммунодепрессивных препаратов, часто в комбинации. Появление ритуксимаба, моноклонального антитела IgG против CD20, произвело революцию в лечении пузырчатки, указывая на то, что теперь возможна полная ремиссия без поддерживающей терапии. Поэтому в дополнительных исследованиях изучаются другие моноклональные антитела против CD20 [67].

В идеале терапия аутоиммунных заболеваний должна уничтожать патогенные аутоиммунные клетки, не влияя на защитный иммунитет. Инновационные подходы включают антигенспецифическую иммунную супрессию при PV путем терапевтической иммуноадсорбции патогенных аутоантител [68, 69].

Многообещающим подходом является использование реинжиниринга химерных рецепторов аутоантител к Т-клеткам. Полученные от пациента Т-клетки модифицируются ex vivo для экспрессии рецептора химерного антитела, что позволяет избирательно распознавать и впоследствии уничтожать аутореактивные к Dsg3 В-лимфоциты [70, 71].

Также при BP новые терапевтические мишени направлены на обеспечение новых стратегий лечения, которые могут выходить за рамки неспецифической иммуносупрессии. В дополнение к омализумабу в настоящее время при BP исследуются моноклональные антитела к IL-5, такие как меполизумаб и бертилимумаб, антитело против эотаксина-1 [65].

В контексте иммуномодулирующих препаратов диметилфумарат, который является пролекарством, используемым при псориазе и рассеянном склерозе, также исследуется для лечения BP из-за его плеотропных противовоспалительных эффектов [72].