Резюме 

В то время как пероральный изотретиноин известен своими возможностями в терапии угревой болезни, возможности его применения при других заболеваниях остаются недоцененными. Со времен последнего обзора использования изотретиноина вне официальных показаний, появились новые исследования с новыми данными по данной теме. В данной статье мы постараемся ознакомить практикующих врачей с последней информацией об успешном и неудачном применении изотретиноина в качестве эффективного средства терапии таких дерматологических состояний, как розацеа, псориаз, болезнь Девержи, остроконечные кондиломы, кольцевидная гранулема, болезнь Дарье, кожная форма красной волчанки, немеланоцитарный рак кожи, гнойный гидраденит. Также в данной статье освещены варианты схем дозирования и рентабельность изотретиноина, как альтернативы другим методам лечения при данных заболеваниях. (J Clin Aesthet Dermatol. 2014;7(4):22–34.)

С момента своего утверждения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США в 1982 году, изотретиноин ( 13- цис- ретиноевая кислота) кардинально повлиял на всю сферу дерматологии[1]. Говоря конкретнее, это была революция в лечении тяжелой кистозно-узловой формы акне, удивительным образом обеспечивавшая лечение этого заболевания[2]. Однако менее известные эффекты изотретиноина, такие как противовоспалительный, иммуномодулирующий, противоопухолевый и его другие фармакологические свойства привели к его использованию off-label при более чем 50 кожных заболеваниях, не связанных с угревой болезнью. В связи с продолжающимся увеличением использования изотретиноина необходимо быть уверенным в правильности его назначения. Off-label терапия изотретиноином оказалась достаточно успешной, подтвержденной научными исследованиями, при некоторых заболеваниях в то время, как его продолжают использовать при заболеваниях, при которых научно доказана его неэффективность. Данный обзор посвящен последней информации, которая позволить врачам- клиницистам принять взвешенное, научно-обоснованное решение о том, когда и как использовать изотретиноин при наиболее сложных кожных заболеваниях.

Розацеа

Пероральный изотретиноин – одно из немногих средств терапии, эффективных при некоторых типах розацеа[3-5]. Изотретиноин оказался наиболее эффективным средством в лечении папуло-пустулезной формы розацеа( ППР), также продемонстрировал хорошие результаты в лечении эритематозно- телеангиэктатической( ЭТР) и ринофимы[6-7]. Это объясняется способностью изотретиноина снижать кровоток в сосудах кожи и уменьшать количество и размер сальных желез в префибротической стадии[3,7-9]. Документальное подтверждение эффективности изотретиноина в лечении как распространенных, так и тяжелых и редких вариантов розацеа делают его достаточно ценным вариантом терапии данного заболевания[10,11].

Вариации дозировок по данным литературы. Раньше считалось, что стандартной дозой изотретиноина для лечения розацеа является доза между 0,5 – 1,0 мг/кг в сутки[12-14]. Сейчас считается, что данная доза неэффективна в лечении розацеа из за увеличения частоты побочных эффектов и смены розацеа лекарственным дерматом лица и ксерозом кожи[16-18]. Трудности, связанные с использованием этой стандартной дозой привели к ряду исследований по изучению альтернативных схем лечения со сниженными дозами. Два ранее опубикованных исследования показали, что ежедневная доза изотретиноина в 10,0 мг оказалась эффективной в лечении стойких случаев розацеа, это было показано в уменьшении эритемы, телеангиэктазий и папуло- пустулезных поражений[4,6]. Длительный курс низких доз ( из расчета 34,2 мг/нед в течение 33 месяцев) также оказалась эффективной для предупреждения обострений заболевания[17]. Однако только недавно появились данные с представленными наиболее эффективными дозами.

В надежде добиться более быстрого результата Uslu и соавт[18] установили « стандарт» в дозе 20,0 мг/день на курс 10 месяцев. Стартовая доза в 20 мг/день назначалась в первые 6 месяцев и далее в течение последующих 6 месяцев снижалась до конечной дозы в 20 мг в неделю. В течение первого месяца было достигнуто значительное улучшение состояния пациентов в виде уменьшения эритемы ( Р=0.002) и продукции кожного сала (P=0.000). Это было гораздо быстрее, чем в других исследованиях, использовавших курс низких доз в 10 мг/день, в которых улучшение наступало между 9 и 16 неделями[4,6]. Uslu и соавт. сделали вывод, что доза изотретиноина в 20 мг/день « быстро и эффективно уменьшает очаги воспаления и эритему при розацеа».

В 2009 году Gollnick и соавт.[16] также опубликовали хорошие результаты применения изотретиноина, отмечая уменьшение воспалительных явлений на 90% при использовании изотретиноина в дозе 0,3 мг/кг в сутки в большом, (N=573) 12- недельном, двойном слепом исследовании в сравнении с доксициклином. Исследование показало, что доза изотретиноина 0,3 мг/кг в сутки существенно не уступает доксицклину, снижающему воспалительные явления в 83% случаев. Исследование также показало, что доза в 0,3 мг/кг в сутки в меньшей степени приводит к развитию дерматита кожи лица, чем доза 0,5 мг/кг, более эффективна, чем доза в 0,1 мг/кг, из чего делается вывод, что данная дозировкаможет считаться безопасной и эффективной альтернативой доксициклину при папуло-пустулезной форме розацеа и ринофиме.

Согласно новым данным и ранее опубликованным исследованиям выяснилось, что пероральный изотретиноин является эффективным методом терапии стойкой папуло-пустулезной формы розацеа и также может с успехом применяться при других формах, включая эритематозно-телеангиэктатическую форму розацеа и ринофиму[19]. Наиболее эффективной является доза в 20 мг в сутки или 0,3 мг/кг в сутки на период от 6 от 10 месяцев, которая может быть изменена после 4 месяца[16,18]. Кроме того продолжительный прием микродоз изотретиноина может рассматриваться как профилактика рецидива заболевания[17].

Редкие формы розацеа. Rosacea fulminans (pyoderma faciale)

Pyoderma faciale или молниеносная розацеа( rosacea fulminans) ,старое название, предложенное Plewig и соавт[20] - редкая и тяжелая форма розацеа, встречающаяся преимущественно у женщин[10]. По данным Rosen и соавт[21] пероральный изотретиноин должен рассматриваться как первая линия терапии и наиболее эффективный метод лечения данного состояния, демонстрирующий длительный положительный эффект[21]. Предложенные схемы лечения часто включают короткий курс преднизолона (40–60мг/сутки в течение 1–2 недель с дальнейшим снижением дозы) для уменьшения воспалительных процессов, сопровождающийся медленным включением изтретиноина (0.2–0.5мг/кг/сутки с возможным увеличением дозы до 0.5мг/кг/сутки–1мг/кг/сутки). Курс изотретиноина должен продолжаться от 3 до 4 месяцев пока не наступит выздоровление или суммарная доза не достигнет 150 мг/кг[10, 21-25].

Экстрафациальная форма розацеа. Хотя и возникают трудности связанные с атипичностью расположения высыпаний и низким уровем настороженности, в литературе было описано несколько случаев экстрафациальной формы розацеа (ЭФР)[11, 26-28]. Данная форма розацеа преимущественно поражает мужчин, проживающих на территориях с высоким уровнем инсоляции. Наблюдалась хорошая реакция на изотретиноин как в качестве монотерапии так и в сочетании с азитромицином и пероральными ГКС. Предложенный курс включает изотретиноин в дозе 10-20 мг/кг в сутки или изотретиноин в комбинации со стероидными препаратами per os ( дефлазакорт 30 мг в течение 3 недель) и азитромицин (500мг, 3 дня в неделю в течение 4 недель) [11, 26].

Другие типы розацеа конкретно не рассматривались в данной статье, но также есть данные об эффективности изотретиноина при гранулематозной и грамотрицательных типах розацеа[29, 30].

Применение изотретиноина при других кожных заболеваниях, не связанных с угревой болезнью

Красный отрубевидный лишай Девержи.

Ранняя диагностика и лечение является ключом к успеху в терапии и контроле течения красного отрубевидного лишая Девержи[31]. По данным различных авторов изотретиноин может рассматриваться как средство первой линии терапии для лечения болезни Девержи, т.к. он показал результаты лучше, чем другие методы терапии, такие как УФ-В+tаr, топические стероиды, кальципотриол, кератолитики, метотрексат, азатиоприн, высокие дозы витамина А и циклоспорина[31, 32]. Однако болезнь Девержи остается очень трудным в плане терапии заболеванием и результаты применения изотретиноина при нем не всегда являются успешными[33]. Ранний успех использования изотретиноина был продемонстрирован в многоцентровом исследовании, в ходе которого отмечалось улучшение у 43 из 45 пациентов принимавших высокие дозы изотретиноина (2.13мг/кг в день)[34]. 3 из 5 пациентов достигли хорошего клинического эффекта на дозе 2.0мг/кг в день (Peck и соавт, цитировано в Akyol[2]), и также Risch и соавт. сообщили о 3 из 5 пациентах, достигших полного выздоровления после 6-месячного курса лечения((Risch и соавт, цитировано в Akyol[2]). Другими исследователями также были достигнуты хорошие результаты при применении низких доз изотретиноина. В исследованиях Dicken[35] для 4 из 5 пациентов наиболее эффективной и приемлимой оказалась доза от 1мг/кг до 1.5мг/кг ежедневно. Кроме того, исследования Allsion и соавт.[32] продемонстрировали эффективность изотретиноина для детей в дозе 20 мг в день и 40 мг в день для взрослых. В еще одном небольшом исследовании пробная доза 0.5мг/кг в день дала положительный результат в половине случаев у 3 из 4 пациентов с одним случаем полного выздоровления[36]. Курс лечения продолжительностью от 16 до 24 недель с характерным результатом отмечался в период от 14 до 16 недели[2, 31]. В течение этого длительного времени лечения необходимо включать средства направленные на комплексный уход за кожей, увлажняющие средства или даже простые водные компрессы[2]. Также в случае развития эритродермии необходимо использовать преднизон ( 40 мг в день) и госпитализировать пациента на короткий временной промежуток[37]. 

Псориаз

Системные ретиноиды способны повлиять на многие патологические процессы при псориазе в том числе на модуляцию клеток воспаления, гиперпролиферацию и дифференцировку кератиноцитов[38]. Некоторые исследования сообщают о неэффективности изотретиноина в терапии обычных форм псориаза, особенно бляшечной формы. Как факт, в ранних сравнительных исследованиях этретинат оказался эффективнее изотретиноина в лечении большинства форм псориаза[39, 40]. Однако, в связи с длительным тератогенным периодом полураспада в 120 дней и присутствием в сыворотке крови до 2 лет после лечения этретинат был изъят с рынка в 1997. Его приемником стал ацитретин – единственный системный ретиноид, применение которого показано при псориазе[41].

Хотя успех в терапии псориаза и сделал ацитретит препаратом выбора, было отмечено, что необходимость в приеме контрацептивов в течение 2-3 лет после терапии и запрет на прием алкоголя является обязательными условиями во время терапии ацитретином и в течение 2 месяцев после нее. Это связано с тем, что в исследованиях in vivo при воздействии алкоголя путем трансэтерификации происходит преобразование ацитретина в этретинат[42]. Изотретиноин, в связи с коротким периодом полураспада, может рассматриваться как вариант терапии у женщин фертильного возраста больных псориазом, желающих избежать длительного приема контрацептивов, как после приема ацитретина. Было показано, что изотретиноин способен контролировать пустулезную форму псориаза в дозе 40 мг в день для детей и 1.5 - 2.0мг/кг в день для взрослых с хорошими результатами, превышающими 93%[43]( (Sofen и соавт цитировано в Halverstam и соавт[44]). Возможность более сильного терапевтического действия была недавно продемонстрирована путем совместного применения изотретиноина с PUVA- терапией и узкополосной УФ-В терапией(NBUVB). В недалеком 2011 году в рандомизированном контролируемом исследовании с участием 38 пациентов с бляшечной формой псориаза, Mortazavi и соавт[45] показали, что доза изотретиноина 0.5мг/кг/день в комбинации с NBUVB может значительно уменьшить количество сеансов фототерапии (30.29+/-9.17 против 38.15+/-3.39 (Р=0.008)) и кумулятивную дозу при с NBUVB (29.95+/-16.11 Дж/см2 против 45.77+/-7.72 Дж/см2 (р=0,004)) эффективнее, чем при отдельном использовании NBUVВ. Они пришли к выводу, что изотретиноин в дозе 0.5мг/кг/день может рассматриваться в качестве хорошей альтернативы комбинированной терапии ацитретина с NBUVB. Ранее опубликованные исследования также сообщают об аналогичных положительных результатах использования изотретиноина в комбинации с ПУВА-терапией, делая вывод, что обе комбинации и ПУВА-терапия и изотретиноин и ПУВА-терапия и этретинат оказались эффективнее, чем ПУВА-терапия и плацебо.

Кожная форма красной волчанки

В текущем обзоре литературы сообщается, что изотретиноин и ацитретин являются эффективным вариантом лечения стойких к терапии случаев подострой кожной формы красной волчанки (SCLE), дискойдной красной волчанки (DLE) и хронической кожной красной волчанки (CCLE), показывая такую же эффективность, как и другие методы лечения, включая гидроксихлорохин[47,64]. В одном удачном исследовании, которое включало 16-недельный курс приема изотретиноина в дозе 0,15 мг/кг/день с увеличением до 0,5 мг/кг/сутки, было достигнуто клиническое улучшение, включая и гистопатологические изменения, у 86,9% из 24 пациентов, принимавших участие в исследовании (CCLE п=19 или SCLE п=5)[48]. Scornick и соавт[49] сообщают о быстром терапевтическом эффекте у 6 пациентов, принимавших изотретиноин в дозе 1мг/кг/день, и быстром рецидиве заболевания после прекращения лечения. Описан случай, когда 26-летняя женщина со стойкой формой кожной красной волчанки, не поддающаяся лечению обычными методами, том числе приемом интенсивных курсов преднизолона, гидроксихлорохина, акрихина, азатиоприна и наружной терапии, достигла значительного клинического улучшения после приема изотретиноина в дозе 40 мг в день в течение одного месяца[47]. Недостатки применения системных ретиноидов в лечении кожной формы красной волчанки, помимо известных побочных эффектов, могут объясняться следующим: 1. Более быстрый и сильный рецидив после окончания приема изотретиноина по сравнению с дугими препаратами для ситемного применения, например с метотрексатом. Как сообщает Furner (Furner цитируется Richardson и соавт[50]) использование малых доз изотретиноина при рецидиве заболевания может быть рассмотрено как эффективный метод терапии. 2. возникает относительное расхождение в терапии кожной формы красной волчанки при ее сочетании с синдромом Шегрена в связи с развивающимся при нем сухого кератоконъюнктивита, и 3. Цена. Изотретиноин и ацитретин стоят гораздо дороже таких препаратов, как метотрексат, гидроксихлорохи и преднизолон. Несмотря на это, терапия системными ретиноидами может быть использована при необходимости в самой подходящей схеме лечения с дозой изотретинина между 0,2 и 1мг/кг/день с быстрым ответом на проводимое лечение обычно от 2 до 6 недель[47-50].

Гнойный гидраденит

Гнойный гидраденит(HS) - беспокоящее пациентов хроническое воспалительное заболевание, характеризующаяся наличием стойких абсцессов, свищевыми инфекциями и образованием рубцов. Считается, что патогенез заболевания связан с окклюзией волосяных фолликулов и вторичной дисфункцией апокриновых желез[55]. Было предпринято множество попыток лечения гнойного гидраденита, но все давали лишь незначительный положительный эффект. Отдаленное сходство данного заболевания с обыкновенными угрями навело некоторых клиницистов на мысль об использовании изотретиноина при данной патологии. К сожалению, результаты оказались несколько разочаровывающими[56-58]. Об успехах изотретиноина в лечении гнойного гидраденита сообщалось в небольших исследованиях, хотя большинством исследователей изотретиноин был признан неэффективным в лечении данного заболевания[2,56,59,60]. Два ретроспективных исследования подтверждают это утверждение. Boer and Van Gemert [57] наблюдали за 68 пациентами, получавших изотретиноин (0,5–0,8 мг/кг/сут в течение 4-6 месяцев) и сообщили, что у 16 пациентов ( 24%) отмечено полное клиническое излечение в то время, как у 25 пациентов ( 37%) отмечено незначительное клиническое улучшение. Хороший клинический эффект был у пациентов с легкой формой гнойного гидраденита. Это говорит о том, что пациенты с более выраженным воспалительным процессом меньше отзываются на терапию изотретиноином. В последних и крупных ретроспективных исследованиях Sorria и соавт [61] исследовали 358 пациентов с гнойным гидраденитом, 88 из которых получали лечение изотретиноином в период с 1999 по 2006 годы. Средний курс лечения составил 7,8 месяцев со средней курсовой дозой 44мг/день (20–140мг/день). У 14 (16%) пациентов было явное клиническое улучшение, 67 (77%) без улучшения, и у 6 (7%) пациентов наблюдалось ухудшение состояния. Интересен тот факт, что в то время как изотретиноин имеет весьма ограниченные возможности в лечении гнойного гидраденита, Boer и соавт[62] в своих недавних публикациях сообщает о достаточно многообещающих результатах использования ацитретина в лечении гнойного гидраденита.

Генерализованная кольцевидная гранулема

Генерализованная кольцевидная гранулема – это неинфекционное заболевание кожи, характеризующееся появлением на больших участках кожи кольцевидных папул, бляшек, а иногда даже узлов. Попытки лечения часто неэффективны и заболевание редко проходит самостоятельно, разрешаясь с образованием неприятных глазу и смущающих пациентов следов[63]. Отсутствие единого взгляда на лечение данного заболевания привело к появлению нескольких специальных исследований, касающихся изучения разных методов лечения, в том числе и лечению изотретиноином. Несмотря на отсутствие контролируемых рандомизированных и больших специализированных исследований, посвященных лечению кольцевидной гранулемы изотретиноином, существует множество личных тематических исследований, сообщающих о хорошем косметическом эффекте. Общепризнанным подходом в терапии является назначение изотретиноина в дозе 0,5 мг/кг/день, демонстрирующий полное излечение в период от 2 до 6 месяцев лечения с сохранением ремиссии на срок от 6 месяцев до 1 года после проведенной терапии[64-69]. При достижении частичного эффекта, следует увеличить дозу до 1 мг/кг/день, т.к. данная доза показала свою эффективность в единичных случаях[70,71]. Есть также сообщения о рецидиве заболевания по окончанию курса лечения, в таких случаях рекомендуется курс низких поддерживающих доз на срок от 6 месяцев до 1 года[66,72.73].

Остроконечные кондиломы (аногенитальные бородавки)

Использование традиционных методов лечения остроконечных кондилом (СА) часто дают неудовлетворительные результаты, поэтому врачи внедрили изотретиноин в надежде, что его иммуномодулирующие свойства смогут помочь в лечении данного заболевания[2]. Изотретиноин применялся в двух формах: в качестве монотерапии и в комбинации с интерфероном-альфа(Инф-α). Данное исследование показало, что комбинированная терапия может быть эффективным методом лечения в случаях устойчивых к терапии остроконечных кондилом. Эффективная схема терапии должна включать изотретиноин в дозе от 0,5 до 1 мг/кг/день до трех месяцев в сочетании с приемом Инф-α. Два общепризнанных режима приема Инф-α включают либо инъекции внутримышечно в течение 3 недель (3x106U), либо инъекции подкожно 3раза/неделю в течение 4 месяцев[74-76]. Два из трех исследований, посвященных изучению изотретиноина в качестве монотерапии, дали многообещающие результаты. Georgala и соавт[77] сообщили о полной излеченности 32,1% (9 из 28) женщин после приема изотретиноина в дозе 0,5 мг/к/день, Tsambaos и соавт[78] сообщают о полной излеченности у 37% (21 из 56) мужчин, принимавших изотретиноин в дозе 1 мг/кг/день. В то же время Olsen и соавт[79] не отметили объективного терапевтического эффекта у 7 пациентов, принимавших изотретиноин в дозе 1мг/кг/день (р=0.009). Рассматривая изотретиноин в качестве комбинированной терапии, Cardamakis и соавт[75] озвучили убедительные данные, демонстрирующие, что комбинация изотретиноина (1мг/кг/день) с Инф-α2а (3x105U кв. три раза в неделю) дает меньшее число рецидивов (4 из 44 против 16 из 42; р<0,01 ) и значительно сокращает время лечения (2.18 против 2,5 месяца; р<0,01), чем при приеме одного изотретиноина. Более крупное недавнее исследование показало, что низкие дозы изотретиноина ( 0,5 мгкг/день) в сочетании с Инф-α2а также могут быть эффективными в лечении остроконечных кондилом[80]. Даже в другом сравнительном исследовании с участием женщин Cardamakis и соавт[81] показали остутствие разиличия в сроке ремиссии после терапии Инф-α/изотретиноин и одним изотретиноином (84.8%против75%,соответственно). Однако длительность лечения была значительно меньше в случае использования комбинированной терапии (1.9 против 2,5 месяцев, соответственно, р<0,01). Также было показано, что Инф-α хорошо проявил себя как вспомогательное средство и при хирургических иссечениях, крем с 5-фторурацилом, и при лазерной абляции, где препарат показал возможности снижения рецидивов, хотя этот метод на данный момент редко применяется в клинической практике[82]. На данный момент не достоверных данных об использовании комбиниции изотретиноин/ Инф-α как средства воспомогательной терапии, что дает повод для дальнейших исследований данного вопроса.

Болезнь Дарье ( фолликулярный кератоз, болезнь Дарье- Уайта)

Болезнь Дарье – генетическое заболевание, обычно манифестирующее после 30 лет. Характеризуется появлением на обширных участках кожи папул, покрытых корками, и наличием гиперкератотических бляшек[83]. При наличии тяжелых симптомов заболевания, изотретиноин может рассматриваться как вариант лечения. В данный момент нет рандомизированных контролируемых исследований, сообщающих об эффективности изотретиноина при болезни Дарье, но некоторые специальные исследования говорят о его эффекивности[84-88]. Во избежание длительного токсического эффекта сначала следует назначить малую дозу (0,2 мг/кг/день) с дальнейшим ее увеличением. Наиболее эффективной считается доза между 0,5 и 1,0 мг/кг/день. Симптоматическое улучшение часто наступает после 2-4 недель лечения. В связи с хроническим течением заболевания, необходима постоянная поддерживающая доза[83]. Ling и соавт[89] показали, что длительное использование изотретиноина с кумулятивной дозой, достигающей 1075 мг/кг не вызывает никаких радиологических нарушений. Однако необходимо сохранять бдительность при назначении длительного курса приема изотретиноина для избежания побочных эффектов, таких как токсическое поражение печени, гипертриглицеридемия, тератогенное действме на плод во время беременности.

Применение изотретиноина при раке кожи

Многими специалистами широко признается использование ретиноидов в качестве препаратов для химиопрофилактики и супрессии. Было показано, что изотретиноин, как и другие ретиноиды, обладает свойством индуцировать дифференцировку клеток, модулировать рост и индуцировать апоптоз[90-92]. Точный механизм их действия до сих остается неизвестным, тем не менее есть предположение, что большое количество предраковых диспластических повреждений экспрессируют низкие уровни ядерных ретиноидных рецепторов бета, которые могут быть восстановлены до нормального состояния при помощи терапии ретиноидами. Это помогает восстановить нормальный клеточный рост и дифференцировку эпителиальных клеток в предраковых пролиферирующих колониях[ 93]. Кроме того, ретиноиды проявляют антиангиогенные свойства, которые способствуют их противоопухолевой активности[94-96]. Данные свойства ретиноидов привели к их использованию в качестве препаратов для профилактики и лечения предраковых заболеваний, таких как лейкоплакия и актинический кератоз, и более серьезных заболеваний, таких как Т-клеточная лимфома кожи, острый промиелоцитарный лейкоз, рак головы и шеи, немеланоцитарный рак кожи, гепатоцеллюлярная карцинома, рак молочной железы и нейробластома[ 97 ]. В данном обзоре рассматривается применение изотретиноина определенных случаях, связанных с заболеваниями кожи.

Применение изотретиноина при предраковых заболеваниях кожи

Синергитические эффекты изотертиноина вместе с топическим фторурацилом. Топический фторурацил ( 5-FU) в настоящее время одобрен для применения при актиническом кератозе и также часто используется в off-label терапии плоскоклеточного рака in situ. Данный метод терапии имеет место быть при нецелесообразности других методов лечения. Есть данные о синергетическом эффекте при совместном применении изотретиноина и топического фторурацила в подобных ситуациях. Sander и соавт[98] отметили, что комбинированная терапия 5-FU/изотретиноин (20 мг/сут) сокращает число появившихся актинических кератом, предупреждает появление новых очагов и быстрее восстанавливают поврежденную ультрафиолетом кожу, чем 5-фторуацил в качестве монотерапии. Последнее исследование in vitro подтверждают данное предположение, показывая, что 5-фторурацил и 13-цис ретиноевая кислота усиливают клеточный апоптоз и ингибируют пролиферацию клеток при карциноме полости рта значительно больше, чем при отдельном использовании 5-фторурацила[99]. В данном исследовании также было отмечено, что при добавлении витамина D3 происходит усиление апоптоза, что совпадает с ранее проведенными исследованиями[100,101]. Данный подход к терапии показан для пациентов с тяжелой формой актинических повреждений, которые вряд ли можно вылечить одним 5-фторурацилом. Очевиден тот факт, что включение изотретиноина в терапию может увеличить сухость и раздражение кожи, добавляя дискомфорта к и так некомфортному лечению. Однако Sander и соавт[98] отметили, что при использовании низких доз изотретиноина, такие побочные эффекты, как ксероз и сухость слизистых можно свести к минимуму. В таблицах 1 и 3 представлены обобщенные результаты применения изотретиноина off-label при различных кожных заболеваниях ( некоторые редкие заболевания не представлены в данной статье, однако включены в таблицы).

Лейкоплакия

Использование изотретиноина при лейкоплакии было описано в нескольких исследованиях с обнадеживающими результатами. В одном сравнительном исследовании Hong и соавт[102] сообщили о достижении клинического улучшения у 16 из 24 (67%) пациентов после трех месяцев приема изотретиноина (1–2мг/кг/день). Однако, у многих пациентов наблюдались токсические побочные эффекты и 47% из них нуждались в снижении дозы. Далее, более чем у половины пациентов рецидив случился в течение трех месяцев после лечения. В связи с высокой частотой рецидивов, было проведено другое исследование. На этот раз в отношении 70 пациентов была применена индукционная терапия (1,5 мг/кг/день в течение трех месяцев) с последующим приемом низкой поддерживающей дозы изотретиноина (0,5 мг/кг/сут в течение 9 месяцев) в сравнении с бета-каротином (30мг/день). Во время фазы индукции 36 (55%) хорошо отозвались на терапию, в фазе низких поддерживающих доз, изотретиноин оказался лучше бета-каротина по предупреждению рецидивов (92% против 45%)[103]. В надежде избежать системных эффектов, также успешно было применен топический изотретиноин (0.18%)[104]. Несмотря на это многие по-прежнему критически относятся к применению ретиноидов в терапии лейкоплакии. И как дедавно было написано в одной статье: « несмотря на хороший краткосрочный эффект, ретиноиды не предотвращают рецидивы поражений и незначительно повышают уровень выживаемости при раке»[105].

Применение изотретиноина при раке кожи

В настоящее время бексаротен (Targretin, Medicis, подразделение Valeant Pharmaceuticals) – единственный системный ретиноид, применяемый с разрешения FDA для лечения Т-клеточной лимфомы кожи. Однако изотретиноин и ацитретин также были успешно применены в лечении данного заболевания. Они часто применялись в комбинированной терапии с большим количеством других методов лечения таки как химиотерапия, полная электронно-лучевая терапия кожи (TSBE), ПУВА-терапия и терапия интерфероном-альфа[2,106] у пациентов с Т-клеточной лимфомой кожи (стадии I–IV). Duvic и соавт[106] добились ответа на терапию ( полного или частичного) у 82% пациентов и продолжительностью ремиссии более 18 месяцев у пациентов с Т-клеточной лимфомой кожи 1 и 2 стадии, применяя комбинацию интерферон-альфа/изотретиноин вместе с другими методами лечения. Подобный успех был получен с ацитретином[107]. Предполагаемая доза для изотретиноина составила 1 мг/кг/день или от 25 до 50мг/день для ацитретина[106-109].  

Комбинация изотретиноин/интерферон-альфа также продемонстрировала перспективные результаты в лечении прогрессирующего плоскоклеточного рака кожи, показывая от 17% до 68% случаев выздоровления[110,111]. В 2-этапном исследовании участвовало 39 пациентов, Shin и соавт[110] сообщают о полноценном ответе на проводимую терапию у 34% и 17% пациентов, соответственно получавших лечение по поводу плоскоклеточной карциномы комбинацией Инф-α, 13-цис ретиноевой кислоты и цисплатина. Lippman и соавт[111] также сообщили об успехах комбинированной терапии инф-альфа/13-цис ретиноевая кислоты. Из 28 пациентов с прогрессирующим плоскоклеточным раком для 19 (68%) комбинированная терапия оказалось эффективной, а для семь (25%) особенно эффективной. В небольшом недавнем исследовании сообщается, что изотретиноин (1 мг/кг ежедневно) в сочетании с ежедневной лучевой терапией привел к быстрому уменьшению размеров опухоли у трех пациентов и с обширной базально-клеточной карциномой и с плоскоклеточным раком. Эти исследование показали, что изотретиноин может быть дополнительным вариантом терапии плоскоклеточного рака.

Использование изотретиноина как средства химиопрофилактики среди населения с высоким риском

Изотретиноин и другие системные ретиноиды могут быть использованы как средства химиопрофилактики у лиц с немеланоцитарным раком кожи в анамнезе, а также у пациентов с некоторыми генодерматозами, предрасполагающих к развитию рака, такими как пигментная ксеродерма и синдром невоидной базально-клеточной карциномы[133-116]. Kraemer и соавт[116] показали химиопрофилактическое действие изотретиноина в отношении пигментной ксеродермы. За три года наблюдения за 12 пациентами в 63% было выявлено снижение появления новых раковых повреждений кожи. Однако применяемая доза была довольно высокой 2 мг/кг/день и пациенты испытали токсическое действие препарата на кожу и слизистые, как следствие, все пациенты нуждались в снижении курсовой дозы. Позже, учитывая индивидуальную непереносимость, была показана эффективность низких доз 0,5 до 1,5 мг/кг ежедневно[117]. Другие малые специальные исследования подтверждают эффективность изотретиноина при пигментной ксеродерме[118,119]. Длительный прием изотретиноина необходим, так как вскоре после его прекращения рост опухоли возвращается к прежним значениям[117,120]. Goldberg и соавт[116] показали, что изотретиноин в дозе 0.4 мг/кг/день может быть эффективным в лечении синдрома невоидной базально-клеточной карциномы и уменьшает появление канцероматозных очагов. Однако других источников, сообщающих подобную информацию, нет. 

Изотретиноин имел гораздо меньшие успехи в предупреждении синдрома невоидной базально-клеточной карциномы у пациентов, не страдающих специфическими генодерматозами, являющихся предрасполагающим фактором к опухолевому росту. Levine и соавт[121] в большом 3-уровневом исследовании (n=525) показали, что изотретиноин в дозе (5–10мг/сут) не снижает число раковых поражений в сравнении с плацебо. Данное исследование включало 525 пациентов высокого риска с немеланоцитарным раком кожи в анамнезе. Недавний пересмотр исследования Levine от1997 года и подробный обзор литературы о химиопрофилактических свойствах изотретиноина показал его полную неэффективность при немеланоцитарном раке кожи среди пациентов высокой группы риска. Другие исследования также показали о неэффективности изотретиноина в предупреждении базально-клеточного рака среди лиц с высоким риском[122,123]. Изотретиноин также был использован в комбинации с интерфероном –альфа в дополнительных схемах в надежде увеличить период ремиссии при немеланоцитарном раке кожи[124-126]. К сожалению, изотретиноин также оказался неэффективным, как было показано в недавнем 3-уровневом исследовании 66 пациентов с агрессивным течением плоскоклеточного рака[127]. Одни пациенты получали 13-цис ретиноевую кислоту (1мг/кг/сут перорально) и Инф-α (3x106U) три раза в неделю, другие оставались без лечения. В конце 21,5 месяца ( середина наблюдения) было показано, что изотретиноин/Инф-альфа не улучшили сроки рецидива опухоли по сравнению с контролем (отношение рисков [ор], 1.13; 95% CI от 0,53 до 2.41), время до рецидива опухоли (ЧСС, 1.08; 95% CI от 0,43 до 2.72), или время появления второй первичной опухоли (ОР 0.89;95% CI, 0.27 до 2.93).

Использование изотретиноина в косметологии и предупреждении фотостарения

Изотретиноин, как средство наружной терапии, применяется в течение многих лет с официально подтвержденный положительным эффектом на чувствительную к солнцу кожу[170-172]. Хотя топический третиноин и применяется как косметически выгодное средство для фоточувствительной кожи, изотретиноин не используется для этих целей. В последнее время все больше исследований направлены на то, чтобы выяснить обладает ли изотретиноин подобными эффектами. В 2000 году Perez и соавт[173] сообщили о значительном косметическом эффекте при сочетании изотретиноина в дозе от 10 до 20 мг три раза еженедельно в течение двух месяцев и омолаживающих процедур по сравнению с одними лишь процедурами. Perez и соавт сообщают о значитеьном улучшении у всех пациентов, принимавших изотретиноин, в том числе уменьшение морщин, улучшение толщины и цвета кожи, размера пор, эластичности и тонуса кожи, уменьшение пигментных пятен и пестрых гиперпигментаций. Дополнительные доказательства косметических эффектов изотретиноина были показаны в работе Rabello-Fonseca и соавт[168], 30 пациенток в возрасте от 40 до 55 лет разделили на две группы, принимающих 10 мг и 20 мг изотретиноина три раза еженедельно в течение трех месяцев. Была взята биопсия с левой преаурикулярной области до и после проведенного лечения. В образцах, взятых после лечения, наблюдалось значительное увеличение количества коллагеновых и снижение эластиновых волокон. Также в исследовании описано визуальное улучшение текстуры кожи, уменьшение глубины морщин и улучшение цвета кожи в обеих группах после лечения. Статистически значимой разницы в результатах обеих групп не было выявлено. Ведутся споры об эффективности изотретиноина в отношении фоточувствительной кожи[174]. В противовес данным спорам Bagatin и соавт[175] было исследовано 32 женщины в возрасте от 40 до 55 лет, которые были поделены на две группы. В группе А (n=21) женщины получали изотретиноин в дозе 20 мг 3 раза в неделю. В группе В (n=11) испытуемые пользовались только комбинацией из увлажняющих и солнцезащитных средств. Было выявлено клиническое улучшение в обеих группах без явных статистических отличий. При помощи биопсии, взятой из предплечья 10 случайно выбранных женщин из обеих групп, не удалось обнаружить значительной разницы в толщине эпидермиса, образовании новых коллагеновых волокон и эластоза в группах после лечения. В группе А, принимавшей изотретиноин, произошло значительное снижение экспрессии p53.

Заключение

С момента официальной регистрации FDA в 1982 году, использование изотретиноина в дерматологии продолжает выходить за рамки лечения угревой болезни. Успех в лечении других кожных болезней заставляет задуматься о более широком спектре применения изотретиноина, чем считалось ранее. Однако рандомизированные клинические испытания остаются необходимыми для решения вопроса о необходимости применения изотретиноина при каком-либо заболевании.

В настоящее время изотретиноин рассматривается как препарат, применяемый в наиболее тяжелых случаях заболевания, должны бы использованы в соответствии с системой iPledge, разумно применяя его во избежание комплекса побочных эффектов и максимализации терапевтического действия изотретиноина.