1.1 Введение

Термин онихомикоз подразумевает собой все заболевания ногтей, вызванные грибком и составляет 50% от всех заболеваний ногтей [1].

Средняя распространенность в Европе и Северной Америке составляет  4.3–8.9% [2].

Эпидемиологические данные по онихомикозу демонстрируют удивительное географическое разнообразие, проявляющиеся различной экологией грибов и характеристиках пораженных ими популяций (такие как  генетика, культура, климат и стиль жизни).

В западных странах основными возбудителями заболеваний являются дерматофиты (80-90 % случаев), в то же время дрожжевые грибы и недерматофитные формы  (NDMs) составляют от 5 до 17 % и 2-3 %  случаев.

В Южной Европе и странах  Азии/Ближнего востока распространенность дерматофитных форм меньше, на их долю приходится 40-68 % и 40-48 % случаев соответственно. Инфекции, вызыванные дрожжами составляют 21–55% случаев в Южной Европе и  43–46% на Ближнем Востоке.  В странах Азии случаи инфицирования NDMs составляют 8–11% [3].

 Согласно недавнему отчету из Ирана [4], в образцах собранными двумя лабораториями Тегеранского университа, обнаружено 33,7%, 21,8%, и 44,4% - для дрожжевых, дерматофитных и NDMs онихомикозов соответственно.

Это существенно отличается от эпидемиологической картины, которую продемонстрировал западный мир. Для дерматофитного онихомикоза дерматофития стопы обычно является заболеванием с наследственной предрасположенностью, описанная Zaias et al. в 1996 г.,который выдвинул генетическую основу к предрасположению данной инфекции [5] .

Онихомикозы, вызванные NDM являются оппортунистическими инфекциями и обычно характеризуются отсутствием сопутствующим поражением межпальцевого пространства.

Обсемененность NDM может привести к онихомикозу при наличии многочисленных предрасполагающих факторов: высокая температура и влажность из-за климатических условий, закрытая обувь и гипергидроз; пожилой возраст; деформация ногтей вследствие острой или хронической травмы; хронические кожные заболевания, такие как псориаз; сопутствующие заболевания с нарушениями сосудов и функций иммунитета; воздействие окружающей среды в результате профессиональной деятельности или другого времяпрепровождения; повреждение ногтей на ногах в следствии AGNUS синдрома [7–9].

 Последняя патология дает объяснение образованию пространства ногтевого кармана, заселенного условно-патогенными грибами, которое служит источником для постоянного присутствия NDM в ногтевой среде.

Из этого можно сделать вывод, что инфекция не является первичной в патогенезе, который обычно начинается с образования полости между ногтевой пластинкой и ногтевым ложем, вызванной хронической или острой травмой, а также привычной или профессиональной травмой.

Смешанные инфекци, вызванные дерматофитами и недерматофитными формами увеличиваются вне зависимости от анатомической целостности. Они создают резистентную микросреду, что требует тщательной оценки с точки зрения клинических и лабораторных исследований [10].

Онихомикоз оказывает серьезное влияние на качество жизни пациентов и представляет собой проблему в практике врачей.

Онихомикотическая деформация и дистрофия ногтя часто представляют собой эстетические и функциональные расстройства, которые могут привести к сложностям при примерке подходящей обуви и последующие неудобства или даже боль в повседневной деятельности.

Неэффективность лечения была в 20–50% случаев, а частота рецидивов – в 10–53% случаев [11–13].

 Носки и обувь являются основными резервуарами грибов и источниками реинфекции. Скорость роста ногтей низкая, а лечение, как системное, так и местное, проводится в течение длительного периода времени.

Комплаентность при длительном лечении часто оказывается низкой.

Системная терапия в течение нескольких месяцев увеличивает проблемы безопасного взаимодействия лекарств, особенно в случае с пожилыми пациентами или с пациентами с множественными сопутствующими заболеваниями. Топические средства в лечение

онихомикозов, используемые как в качестве монотерапии, так и в качестве адъювантной терапии, обычно характеризуются низкой эффективностью.

Концентрация препарата в тканях во многом зависит от проницаемости/проникающей способности топических средств. Как упоминалось выше, устойчивость к противогрибковым препаратам является еще одной новой проблемой, которая еще больше усложняет лечение онихомикоза.

Улучшение доставки через ногтевую пластину рассматривается как одна из ключевых целей разработки новых эффективных средств.

Следовательно, существует потребность в более эффективных активных молекулах,  носителях для улучшения проникновения и усовершенствования алгоритмы лечения на долгосрочную перспективу.

2.         Материалы и методы

2.1       Новые топические противогрибковые средства

В базе данных MEDLINE систематически осуществлялся поиск через PubMed на предмет рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с использованием терминов «онихомикоз», «местный», «противогрибковый», «эфинаконазол», «таваборол» и «луликоназол».

Этот обзор был выполнен в соответствии с рекомендуемыми элементами отчетности для систематического обзора и мета-анализа (PRISMA).

Краткое описание стратегии поиска представлено в Таблице 1. Нечеловеческие запросы были исключены ab initio. Первоначально поиск дал 267 статей и 237 статей после поиска по заголовку/аннотации.

Критерий включения: рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Двадцать семь исследований были отобраны для полнотекстового обзора двумя независимыми авторами (М.К. и А.Т.).

Исключенные  критерии: нерелевантные записи, апостериорный анализ данных, полученный в результате основных исследований, исследования оценки комбинации местного противогрибкового и лазерного лечения, а также исследования, относящиеся к сочетанию онихомикоза и дерматомикоза стоп. Двадцать исследований были исключены и

в итоге в этот обзор были включены семь исследований (схема 1 и таблица 2).

Таблица 1. Стратегия поиска в MEDLINE (через PubMed; выполнено 19 июля 2022 г.). 

* запросы, не имевшие отношения к клиническим исследованиям, были исключены

Таблица 2. Новые местные противогрибковые средства для лечения онихомикоза: данные РКИ.

DLSO: дистальный и латеральный подногтевой онихомикоз; FU- последующее наблюдение; AEs: неблагоприятные исходы; TGT: ногтевая пластинка большого пальца ноги;

KOH: микроскопия гидроксидом калия; PSFU: наблюдение после исследования;

DSO: дистальный  подногтевой онихомикоз; * С полуокклюзией; ** Неопубликованные РКИ, перечисленные на https://www.clinicaltrials.gov (19 июля 2022 г.).

2.2.      Противогрибковые препараты, находящиеся в стадии исследования

База данных ClinicalTrials.gov национальной медицинской библиотеки США и

регистр клинических исследований ЕС были проверены на наличие исследуемых противогрибковых препаратов для местного применения с использованием поисковых терминов «онихомикоз» и «актуальный».

К исследовательской фазе и статусу набора участников (подбор, активный, завершенный и неизвестный) были применены фильтры. Критерий включения дальнейшего обзора: РКИ с последней обновленной информацией за предыдущие десятилетие.

Исключены критерии: средства с недостаточной информацией об их химической структуре или механизме действия.

Все РКИ сообщают об эффективности и безопасности новых и исследуемых противогрибковых препаратов местного применения; средства, отвечающие критериям поиска, перечислены в таблицах 2 и 3 соответственно.

Таблица 3. Исследуемые местные противогрибковые препараты: данные РКИ.

DSO: дистальный  подногтевой онихомикоз; TGT: ноготь большого пальца ноги ;AEs: неблагоприятные исходы; FU- последующее наблюдение;; DLSO: дистальный и латеральный подногтевой онихомикоз; N/A: не применимо; DMSO: Диметил Сульфоксид;

* Неопубликованные РКИ, перечисленные на https://www.clinicaltrials.gov и https://www.clinicaltrialsregister.eu (по состоянию на 19 июля 2022).
** Проксимальные области лунки не затронуты.
*** Отсутствие желтых клинов и/или дерматофитом без поражение лунки/матрикса.

3.         Новые топические средства при лечении онихомикоза

К препаратам для местного применения, которые были одобрены совсем недавно, относятся эфинаконазол,таваборол и луликоназол. Опубликованные данные об их безопасности и эффективности взяты из ограниченного количества стран, где эти лекарства стали доступны.

3.1.      Эфинаконазол

Эфинаконазол (молекулярная формула C18H22F2N4O, химическая структура показана на рисунке 1) это триазол нового поколения, который доступен в США и в Японии с 2014 года.

Он одобрен FDA для лечения онихомикоза, вызванного T. rubrum и T.Mentagrophytes  для пациентов от 18 лет и старше. В 2020 году данное показание распространилось на детей от 6 лет и старше. Применяется в виде 10% раствора и блокирует синтез эргостерола путем ингибирования фермента ланостерол-14-диметилазы.

Проникновение эфинаконазола в ногти улучшено за счет эффективного сочетания физико-химических свойств, таких как низкое поверхностное натяжение, низкое сродство к кератину и плохая растворимость в воде [25].

 Эфинаконазол мало взаимодействует с кератином ногтей, что было продемонстрировано на мембранах копыт крупного рогатого скота, широко используемого как модель человеческого ногтя [26].

Было продемонстрировано, что действие этого препарата направлено на ногтевое ложе, и ему не удается достичь высокой концентрации внутри ногтевой пластинки.

У 55,2% и 53,4% пациентов с дистально-латеральным подногтевым поражением онихомикозом после лечения в течение 48 недель 10% раствора эфинаконазола в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы была выявлена полная микологическая санации (отрицательный результат анализа с  гидроксидом калия, КОН, прямая микроскопия и отрицательный результат посева), что превосходило по сравнению с плацебо, р <0,001.

Все показатели излечения (микологическая санация и отсутствие клинических проявлений) наблюдались у 17,8% и 15,2% в сравнении с 3,3% и 5,5% в группе испытуемых, получавших растворитель [15].

Ретроспективный анализ результатов лечения зафиксировало 25% случаев полного излечения у пациентов с тяжелым поражением (клинический индекс онихомикоза, SCIO = 21–30) [27].

Эфинаконазол обладает фунгистатическим, а не фунгицидным действием, что означает, что он может вызывать устойчивость у дерматофитов такую же, как другие производные азола. Было замечено, что штаммы T. rubrum с устойчивостью к эфинаконазолу могут проявлять перекрестную устойчивость к итраконазолу, но не к аморолфину или циклопироксу [26].

Рисунок 1. Химическая структура эфинаконазола.

3.2.      Таваборол

Таваборол (молекулярная формула C7H6BFO2, химическая структура показана на рисунке 2) одобрен FDA США с 2014 года.

Этот препарат оксаборола ингибирует фермент лейцил-тРНК-синтетазу, вмешиваясь в процесс синтеза белка, тем самым оказывая свое действие на широкий спектр микроорганизмов, т.е. грибы (дерматофиты, дрожжи и др.,недерматофитные формы) и некоторые бактерии. Эффективность и безопасность таваборола были оценены в двух идентичных многоцентровых рандомизированных двойных слепых  растворитель контролируемых исследованиях  III фазы [18].

 Взрослые с дистальным подногтевым онихомикозом, поражающим 20–60% ногтевой пластинки ногтя большого пальца ноги были включены в программу 48-недельного лечения с ежедневной апликацией.

Оценку результатов проводили на 52 неделе. Раствор таваборола 5% значительно превосходил носитель по всем параметрам эффективности. Частота полного излечения ногтя большого пальца ноги составила 6,5% и 9,1% для таваборола по сравнению с 0,5% и 1,5% для растворителя (р = 0,001 и р < 0,001) соответственно.

Показатели микологической санации  (отрицательная культура и прямая микроскопия КОН) составляли 31,1% и 35,9% для обработанных таваборолом пациентов против 7,2% и 12,2% для группы с применением растворителя (р <0,001 для обоих) соответственно.

В обоих исследованиях нежелательные явления, связанные с лечением, были выше в группах, применявших таваборол, но количество случаев прекращения действия было почти равным.

Низкомолекулярная масса (152 Da ) таваборола обеспечивает явное преимущество проникновения и приводит к улучшению проникновения через ногтевую пластинку по сравнению с 8% циклопироксом, как было продемонстрировано Hui et al. [28].  Предполагалось, что таваборол вряд ли вызовет резистентность из-за своего механизма действия [29].

 Однако in vitro устойчивость штаммов T. Rubrum и изолятов к таваборолу была разработана путем их размножения на средах с декстрозным агаром Сабуро, содержащими низкие, неингибирующие концентрации препарата (0,5 × MIC) [30].

 Как упоминалось выше, благоприятный фармакокинетический профиль таваборола способствует высоким концентрациям в ногтевой аппарат in vitro, однако неизвестны  факторы, связанные с носителем или заболеванием, которые могут обратить вспять это преимущество, что приведет к развитию устойчивых штаммов in vivo.

Более того, таваборол имеет низкую эффективность против дрожжевых и плесневых грибов по сравнению с тербинафином и азолами (за исключением флуконазола) [31].

Рисунок 2. Химическая структура таваборола.

3.3.      Луликоназол

Самым последним одобренным местным противогрибковым средством для лечения онихомикоза является 10% раствор луликоназола (молекулярная формула C14H9Cl2N3S2, химическая структура как показано на рисунке 3), член подсемейства имидазолов, который стал доступен в Японии с 2016 года.

Несмотря на то, что FDA одобрило крем луликоназол 1% для лечения дерматофитий стоп, паховой эпидермофитии и стригучего лишая, для лечения онихомикоза препарат еще ожидает одобрения в США.

На молекулярном уровне мишенью луликоназола является ланостерол-14а-деметилаза, фермент, участвующий в биосинтезе клеточных мембран грибов, который ингибируется препаратом [20,32].

Луликоназол наносится на ноготь в виде 5%-ного раствора. Концентрация препарата увеличивается дозозависимо, поскольку она прямо связана с продолжительность применения.

Луликоназол проникает в ногтевую пластину и быстро достигает фунгицидного уровня в ногтевом блоке, не зависящего от толщины ногтевой пластины [33].

 Сообщалось, что применение луликоназола достигалось 14,9% полного излечения (0% клинических проявлений и отрицательные результаты  КОН-теста под прямой микроскопией), что было значительно выше, чем у растворителя (5,1%).

Эффективность оценивалась в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании  III фазы после 48 недельного ежедневного применения у взрослых с 20–50% клиническим поражением ногтей больших пальцев ног дистально-латеральным подногтевым онихомикозом [20].

Shimoyama и соавторы зарегистрировали показатель полного излечения 15,8% у пациентов с индексом КИОТОС 21-30, пораженных различными типами онихомикозов (поверхностный белый онихомикоз, дистально-латеральный подногтевой онихомикоз, проксимальный подногтевой онихомикоз и дерматофитома) после длительного лечения лечение (средняя продолжительность 12,4 месяца) [27].

 Безопасность и эффективность луликоназола 10%, а не 5%, ожидает оценки в активном открытом исследовании I фазы на пациентах с дистальным подногтевым онихомикозом средней и тяжелой степени (NCT05110638).

Другой способ применения заключался в том, что нанесение выполнялось исследовательским персоналом один раз в день в течение 29 дней подряд на все ногти на ногах и околоногтевые области, независимо от того, поражены они или нет.

Рисунок 3. Химическая структура луликоназола.

4.         Местные противогрибковые средства для лечения ногтей находятся в стадии разработки и исследования.

В разработке имеются исследуемые препараты для местного применения, обладающие высокой способностью проникновения под ногтевую пластину, высокой эффективностью и биостабильностью, что приводит к длительной ремиссии ногтевого аппарата.

4.1.      ME-1111

ME1111 (молекулярная формула C12H14N20, химическая структура показана на рисунке 4) новый противогрибковый препарат для лечения онихомикоза, находящийся в стадии клинических исследований (NCT01841996 и NCT02022215).

Он имеет относительно низкую молекулярную массу и снижает продукцию АТФ в митохондриях дерматофитов путем ингибирования сукцинатдегидрогеназы (комплекс II) [34].

 Фармакокинетику МЕ-1111 определяли методом исследование in vitro по сравнению с эфинаконазолом, таваборолом, циклопироксом и аморолфином [35].

 ME-1111 (10% w/v) и Таваборол (5% w/w) достигали высоких концентраций в глубоких слоях  ногтя из-за их низкой молекулярной массы (202,25 Da и 152 Da соответственно) и низкому сродству к кератину, что облегчало их проницаемость.

Циклопирокс (в 8% масса/объем), несмотря на их легкость (молекулярная масса 207,27), демонстрировал низкие концентрации в

глубоких слоях ногтевой пластины, что объясняется его высокой способностью связываться с кератином. В исследованиях in vitro коэффициент противодерматофитной эффективности (т.е. общей или несвязанной с лекарством концентрации в ногтевой пластинке/MIC90) против T. rubrum был оценен при pH 5,0 и pH 7,0. Для обоих сред этот показатель превысил 11 000 в общей лекарственной  и 6 000 в несвязанной с лекарством среде, что свидетельствует о возможной сильной антидерматофитной активности в ногте.

Различия в значениях коэффициента безлекарственной эффективности между МЕ-1111 и другими местными противогрибковыми средствами были статистически значимыми. Эти результаты соответствовали данным онихофармакокинетического исследования Hui et al. [36].

 Следовательно, состав для местного применения с 10% МЕ-1111 значительно превосходил препарат лака для ногтей с 8% циклопироксом  по критериям проникновения и достижения высоких концентраций в более глубоких слоях ногтя.

Сочетание  фармакокинетики и силы составляют перспективный и привлекательный профиль препарата. Требуется дальнейшее изучение с помощью высококачественных исследований in vivo.

Рисунок 4. Химическая структура МЕ-1111.

4.2.      NP213

NP213 (NVXT или новексатин, молекулярная формула C42H84N28O7, химическая структура изображена на рисунке 5) — новый синтетический пептид для местного применения, который проходит исследования для лечения онихомикоза.

Он имеет новый уникальный механизм, который был разработан на основе структуры и характера действия защитных пептидов хозяина (HDP, также называемых антимикробными пептидами,AMP). NP213 состоит из семи аминокислот аргинина,заключенные в высокогидрофильный катионный циклический пептид [37].

Положительно заряженный пептид быстро проникает в отрицательно заряженную ногтевую пластину и обходит протеолитическую активность пептидазы и протеазы дерматофитов благодаря своему полностью аргининовому составу и циклическому составу.

По данным Mercer и др. [37], NP213 действует как на гифы, так и на споры  T. rubrum после 3–4 часов действия, тогда как тербинафин не действовал ни на одну дерматофитную форму (гимениальные пластинки или споры) через 24 ч, хотя тестировался при высокой (2 × МПК) концентрации.

Изучение механизма действия NP213 методом сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) выявило более плоский вид гиф после 48-часового воздействия, что указывало на потерю цитоплазматического объема и внутриклеточного тургора.

Изображения, полученные после обработки  тербинафином и циклопироксом ,полученные с помощью СЭМ, выглядели похожими на изображения необработанных клеток.

Дальнейшие исследования с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) выявили потерю органелл после воздействия в течение 6, 18 и 48 часов 10×МИК концентраций NP213 по сравнению с контрольными клетками.

Предполагается, что NP213, вероятно, вызывает лизис цитоплазматических мембран, не затрагивая клеточную стенку.

Была проведена оценка активности и биостабильности NP213 на модели ногтя, выполненная ex vivo, на срок до 11 месяцев после 28-дневного применения препарата.

Ногти, очищенные NP213, были подвергнуты повторному воздействию T. rubrum через 3, 5, 8 и 11 месяцев после окончания лечения и по сравнивались со здоровыми контрольными ногтями.

Признаков повторного заражения в группе NP213 обнаружено не было, что было статистически значимо по сравнению с  контролем в каждой временной точке. Были проведены два исследования при ежедневном применении препарат в течение 28 дней, оценивающие безопасность и эффективность NP213 in vivo [21].

 В первой части  (фаза I/IIA рандомизированного плацебо-контролируемое исследования, состоящее из двух последовательных частей) участвовали взрослые с поражением ногтей на 25–75% и

были включены неустановленные грибковые патогены. Результаты сообщали о 43,3% негативных культурах через 180 дней.

Аналогично, результаты второго исследования  (фаза IIA двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого пилотного исследования) показало, что у 56,5% пациентов с 10–50%  поражениями ногтей на ногах вследствие инфекции дерматофитов результаты посева оставались отрицательными в течении 360 дней после лечения.

Очевидно, что NP213 имеет потенциал стать полезным инструментом для лечения в будущем, как препарат высокой эффективностью и биостабильностью, который поддерживает здоровую микросреду внутри ногтевого аппарата.

Рисунок 5. Химический состав NP213

4.3.      Тербинафин для местного применения

Оценка тербинафина для местного применения (молекулярная формула C21H25N, химическая структура показана на рисунке 6) в различных составах для лечения онихомикоза была проведена на основе длительного применения перорального тербинафина в качестве фунгицидного средства с высокой эффективностью и

профилю безопасности в клинической практике. Опубликованные данные сообщают о микологической санации и полном излечении  в 70% и 38% случаев соответственно [38].

 MOB015B — 10% раствор тербинафина для местного применения для лечения онихомикоза.

Его сила и фармакокинетика оценивались в исследование IIA фазы (NCT01814020), в результате чего он показывал значительно более высокие концентрации в ногтевой пластинка (среднее значение 1610 мкг/г) и ногтевом ложе (среднее значение 45 мкг/г), чем пероральный тербинафин (до 1000-кратного и 40-кратного соответственно) [39].

 С точки зрения безопасности обнаруженные концентрации в плазме после 4 недель применения были очень низкими. Микологическая санация была проверена на 60-й неделе после 48-недельного ежедневного применением и был отмечен отрицательный результат у 54,2% пациентов, которые завершили испытание.

В испытаниях III фазы [22] принимали участие пациенты в возрасте 12–75 лет  с дистальным подногтевым онихомикозом (ранее подтвержденная дерматофитная инфекция при положительной культуре), и с 20–60% поражением по крайней мере одного ногтя на большом пальце ноги.

Показатели микологической санации на 52-й неделе составили 69,9% и 27,7% для субъектов MOB015B и группе, применяющих растворитель соответственно (р <0,001).

 Не было никакой разницы в показателях микологической санации при применении пероральных и местных средств, однако показателя полного излечения оказались совсем разные. Возможное объяснение может заключаться в том, что полное излечение

включает в себя отсутствие клинических проявлений, которые могут быть субъективными.

Формула MOB015B содержит мочевину, молочную кислоту и пропиленгликоль в качестве усилителей проникновения. Эти агенты способствуют  изменению цвета и следовательно, создается ложное впечатление о персистирующей инфекции.

Отрицательные культуры варьировались от 93,5% на 12-й неделе до 95,9% на 52-й неделе. Эти результаты свидетельствуют не только о ранней эррадикации грибка, вероятно, достигнутой благодаря  высокому уровня тербинафина в ногте

(в тысячу раз превышающую MIC для обычных возбудителей дерматофитов), но и

стабильной стерильной микросреде после лечения. P-3058 — это новая измененная формула тербинафина, которая содержит гидроксипропилхитозан в качестве пленкообразователя.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследование IIB фазе по подбору дозы (EudraCT № 2008-002707-10), на испытуемых использовали различные схемыP-3058 (5% один раз в день, 10% один раз в день или один раз в неделю) по сравнению с растворителем (один раз в день или один раз в неделю в течении 52 недель).

Самые высокие показатели выздоровления были достигнуты при применении P-3058 10% один раз в день (68,82% на 64-й неделе и 72,13% на 76-й неделе) [23].

 Помимо MOB015B и P-3058, еще одним средством является BB2603-исследуемый препарат для местного применения на основе тербинафина (NCT04188574).

Эта нано-формула с использованием полигексаметиленбигуанида (ПГМБ) в качестве вспомогательного вещества, наносят его в виде спрея. Были использованы составы различной силы с целью оценки воздействия на ногти и кожу (NCT04188574, EudraCT №2019-002098-68).

Согласно результатам исследования по изучению BB2603-1 (0,01% тербинафина по сравнению с растворителем в одноцентровом рандомизированном частично слепом исследование фазы I/II; EudraCT № 2016-001242-

25) [40], после 52-недельного лечения не было выявлено системного воздействия, профиль безопасности и переносимости оказались высокими, были получены доказательства микологической санации дерматофитов. В активном по настоящее время двойном слепом исследовании II фазы (NCT04188574, EudraCT № 2019-002098-68), испытуемые с дистальным подногтевым онихомикозом (с вовлечением

25–60% ногтевых пластинок больших пальцев ноги) рандомизированы и применяют одну из четырех следующих схем: BB2603-1 (0,01% тербинафина), BB2603-3 (0,03% тербинафина), BB2603-10 (0,1% тербинафин) и растворитель (состав 0,3% полигексанид/20% этанол/вода). Эффективность будет оцениваться по раннему ответу на 16 неделе и полному выздоровлению по сравнению с препаратом на 52 неделе. Безопасность и фармакокинетика также будут оценены в сроки 16–52 недели. В настоящее время разрабатывается препарат на основе тербинафина с использованием технологии поли(псевдо)ротаксанов (PPR) для улучшения доставки лекарственного средства [41].

 PPR на основе тербинафина PPR представляют собой водорастворимые препараты, состоящие из мицелл, α-циклодекстрина и тербинафина. Небольшие амфифильные поверхностно-активные вещества солюбилизируют тербинафин и образуют 2% (масса/объем) гели.

Недавно было опубликовано, что его взаимодействие с копытами свиней увеличивает поры и позволяет тербинафину проникать в их структуры. PPR обладают вязкоупругими свойствами, которые способствуют достижению высоких концентраций в глубоких слоях и продлевают действие препарата при применении.

Подногтевая вставка? (HTS-519) была оценена в завершенной открытой фазе II испытания (NCT02798380). Подногтевое пространство, нагруженное тербинафином в дни

1, 29 и 57, а также оценку степени полного излечения на 48 неделе проводили у взрослых с дерматофитной инфекцией одного или обоих ногтевых пластинок больших пальцев на ногах.

Открытое исследование фазы II (NCT05135910) для оценки подногтевого геля Тербинафина в настоящее время набирает испытуемых с дистально-латеральным подногтевым онихомикозом. Гель вводится один раз в месяц или

два раза в месяц под ногтевую пластину в течение 44 недель, полное излечение

ногтя будет оцениваться на 52 неделе.

Рисунок 6. Химическая структура тербинафина.

4.4.      Амфотерицин B для местного прменения

Амфотерицин B (молекулярная формула C47H73NO17, химическая структура представлена ​​на рисункеи 7) — полиеновое противогрибковое средство широкого фунгицидного спектра, продуцируемое Streptomyces nodosus. Оно связывается с эргостерином, вызывает деполяризацию и изменяет проницаемость

мембраны грибковых клеток. Последующая потеря внутриклеточного содержимого приводит к  разрыву и, в конечном итоге, гибели клеток. Препарат амфотерицина для местного применения (ABL01) для лечение онихомикоза недавно сравнивалось с плацебо в двойном слепом рандомизированном исследовании (NCT03141840).

Взрослые с дистально-латеральным подногтевым онихомикозом ногтевой пластинки большого пальца на ноге (затрагивающий менее 50% ногтя) участвовали в двух схемах с аппликациями один раз в неделю либо исследуемого препарат, содержащего ABL01, либо растворителя в течении 6 месяцев.

Опубликованные результаты отсутствуют. Рандомизированное двойное слепое исследование IV фазы [24] продемонстрировало, что амфотерицин B был эффективен у взрослых с недерматофитным онихомикозом при применении препарата, содержащего 0,3 мг/мл действующего вещества в 30% креме диметилсульфоксида (ДМСО, молекулярная формула C2H6OS).

Диметилсульфоксид представляет собой высокополярную водорастворимую органическую жидкость, которая проявляет разнообразную фармакологическую активность [42] и широко используется в качестве химического растворителя и поглотителя свободных радикалов.

В этом исследовании крем с 30% ДМСО смешивали с высоколипофильным амфотерицином B с целью повышения проникающей способности последнего. Лечение проводилось перед сном, нанесение крема размером с горошину осуществлялось под окклюзию . Крем с растворителем служил контролем лечением.

Клинический статус, микологические исследования и безопасность оценивались во время 36-недельного лечения и 36-недельного наблюдения после лечения.

Клиническое выздоровление было достигнуто в 70% и 22,2% групп препаратов и групп растворителя соответственно. Показатель микологической санации составил 80% у пролеченных пациентов и 44,4% у контрольной группы. Все четыре случая онихомикоза Fusarium spp. ответили на лечение.

Однако экстраполяцию результатов предпринимать не следует из-за небольшого числа

участников исследования (n = 19). ДМСО продемонстрировал некоторую противогрибковую активность, как это было показано в прошлом [43].

 Кроме того, лак для ногтей с амфотерицином B с благоприятными физико-химические характеристиками был получен с использованием ДМСО в качестве наполнителя и протестированы на Candida spp. [44].

 Лак высвободил примерно 90% максимальной дозы препарата через 3 часа, и около 48% амфотерицина B проникло в модель матрикса ногтя ex vivo через 24 часа. Кроме того, нанолипосомы амфотерицина B были изучены in vitro против  29 клинических штаммов T. rubrum (n = 13) и T. interdigitale (n = 16) [45].

 Эта липосомальная формула амфотерицина B продемонстрировала более низкую MIC по сравнению с амфотерицином или одними липосомами, а так же не продемонстрировала никаких признаков устойчивости. Нанотехнологии могут обеспечить повышение силы без влияния на активность препарата. В случае с амфотерицином B нанолипосомы могут быть эффективным способом доставки препарата через ноготь за счет использования частиц соответствующего размера и инкапсуляции.

Рисунок 7. Химическая структура амфотерицина B.

5.         Заключение

Онихомикоз часто является трудноизлечимым заболеванием, оказывающим крайне негативное влияние на здоровье пациентов, психосоциальное состояние и качество жизни. Распространенность факторов риска при онихомикозах, таких как сахарный диабет, заболевания периферических сосудов и иммуносупрессия, возрастает.

Вторичные осложнения, вызванные основным заболеванием (например, при псориазе) [46] и последующие дальнейшие обострения онихомикоза создают порочный круг, от которого страдают преимущественно пожилые люди [47–49].

 Демографический сдвиг в сторону населения в сторону пожилых людей в развитых странах влечет за собой неизбежный рост сопутствующих заболеваний и полипрагмазии. Высокие показатели микологической санации, фармакокинетика, способствующая высоким концентрациям в ногтевой пластинке и подногтевом пространстве, механизм действия, снижающий

риск резистентности, минимальные побочные эффекты и рецидивы необходимы для идеального противогрибкового средства для лечения онихомикоза. Стратегия лечения индивидуальна и зависит от возбудителя и тяжести инфекции. Тем не менее,

безопасность препарат и резистентность, вероятно, станут самыми сложными вопросами в будущем. Местное лечение обычно считается безопасным и минимально токсичным. Рекомендации по лечению [50] предполагают, что местное лечение является монотерапией поверхностного белого онихомикоза (за исключением

при поперечных или полосатых инфекциях) и раннем дистально-латеральном подногтевом онихомикозе (кроме случаем дерматофитом), когда менее 80% ногтевой пластины поражено с отсутствием поражения лунки или при противопоказании для системных противогрибковых препаратов.

Новые местные противогрибковые препараты и следующего поколения демонстрируют высокую эффективность и возможность длительную биостабильность в тканях, даже при тяжелых клинических проявлениях онихомикоза. Обоснованием выбора соответствующего местного лечения должно быть не только назначение препарат с высокой эффективностью против конкретного патогена, подтвержденной in vitro, но также учитывать глубину и поражения инфекции на ногтевом блоке.

При выборе средства местного применения при белом поверхностном онихомикозе следует учитывать высокое сродство к кератину.

Аналогичным образом, дистально-латеральный подногтевой онихомикоз с обширным подногтевым гиперкератозом может лучше реагировать на препарат, который эффективнее проникает в ногтевую пластину

и достигает самых высоких концентраций глубоко в подногтевом пространстве и

ногтевое ложе. Хорошее понимание фармакокинетики поможет дерматологам оптимизировать использование местных противогрибковых средств и использовать более сложный терапевтический подход к лечению онихомикоза.