Розацеа - хроническое заболевание со значительным влиянием на качество жизни. Несмотря на то, что для многих форм заболевания существует целый ряд методов лечения, некоторые формы патологии трудно поддаются лечению. Сбидиан и др. в двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании определили, что лечение низкими дозами изотретиноина может быть эффективно при рецидивирующих папуло-пустулезных и плохо-поддающихся формах розацеа.

Введение

Лечение розацеа может быть довольно сложной задачей для врача, поскольку оно часто требует использования фармакологических и нефармакологических подходов, обучения пациентов и повышения осведомленности о состоянии и использования широкого спектра схем ухода за кожей (Элевски и соавт., 2011, Тво и соавт., 2015). Большинство исследований, оценивающих эффективность лечения розацеа, проводятся у пациентов с папуло-пустулезным типом заболевания, хотя в последнее время все большее число исследований проводили изучение эритематозных и эритематозно-телеангиэктатических вариантов (ван Цурен и соавт., 2015). Однако в большинстве исследований, посвященных изучению перорального лечения папуло-пустулезной формы розацеа, были включены пациенты с тяжелой степенью тяжести заболевания, но они не включали пациентов с резистентностью к терапии или часто рецидивирующим типом заболевания (ван Цурен и соавт., 2015). Пероральный изотретиноин одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским лекарственным в качестве средства для лечения акне. Тем не менее, его использование в лечении розацеа относится к 1980-м годам (Сбидиан и соавт, 2016, Тво и соавт., 2015).

Действие изотретиноина при розацеа, как правило, обусловлено его глубоким воздействием на волосяной фолликул и на снижение регуляции экспрессии Toll-подобного рецептора 2 (Powell, 2015, Two et al., 2015). Побочные эффекты хорошо известны, и к ним относятся сухость кожи и слизистых оболочек; сухость глаз; зуд; дерматит; миалгия; повышение уровня ферментов печени, холестерина и триглицеридов. Эффекты сухости кожи и слизистых оболочек (включая глаза) могут быть одной из причин того, что более низкая доза изотретиноина играет протективную роль при розацеа, особенно потому, что кожа у пациентов с розацеа уже склонна к чувствительности, раздражению и жжению, также могут присутствовать глазные симптомы (ван Цурен и соавт., 2015).

Поскольку сообщалось, что прием изотретиноина связан с аномалиями у плода, назначение изотретиноина женщинам детородного возраста должно соответствовать программе управления рисками FDA и Американской медицинской ассоциации (Тво и соавт., 2015, ван Цурен и соавт., 2015). В многочисленных исследованиях и когортных исследованиях оценивали изотретиноин, а недавно проведенное двухфазное рандомизированное контролируемое исследование оценивало оптимальное дозирование изотретиноина в первой фазе и эффективность изотретиноина в сравнении с доксициклином для подтипов 2 и 3 степени розацеа (вторая часть Гольник и соавт., 2010). Это исследование включало пациентов с трудно поддающимися формами заболевания.

Текущее исследование

Сбидиан с соавт. (2016) встали перед проблемой, проведя многоцентровое (43 центра во Франции) плацебо-контролируемое рандомизированное исследование изотретиноина с низкой дозой у пациентов, которые, как считалось, имели трудно-поддающиеся папуло-пустулезные формы розацеаа, исследование, которое также позволило оценить его эффективность как лечение второй линии. Испытание было зарегистрировано проспективно в Регистре клинических испытаний Европейского союза в 2006 году (Европейский клинический суд по контролю за наркотиками, номер 2006-004164-31), и его последующая отчетность в значительной степени согласуется с обновленным руководством по стандартам консолидированных стандартов отчетности (CONSORT) на отчетность о рандомизированных контролируемых испытаниях (Шульц и соавт., 2010). Предполагаемый размер выборки оценивался в 180 пациентов. Это было основано на ожидаемой частоте ответа 60% в группе изотретиноина и 30% в группе плацебо, что дало бы исследованию 90% -ную мощность в разнице между обработками на основе теста хи-квадрата на уровне 5% и с учетом 20% -ной потери для последующего наблюдения. Тем не менее, только 156 участников были рандомизированы, на 13% меньше желаемого числа, а из них еще 33 (22,4%) не завершили исследование. Это частично отражает многогранную сложность проведения этого рандомизированного контролируемого исследования, поскольку 21 пациент был исключен (с обоснованными причинами, указанными в блок-схеме исследования) перед рандомизацией, что привело к снижению мощности исследования до 85%.

Внутренняя доказательность

Метод, используемый для генерации последовательности распределения, которая была описана подробно, использовала перестановленные блоки из шести со списком рандомизации, сгенерированным программным обеспечением SAS версии 9.2 (SAS Statistical Institute, Cary, NC). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1, тем самым ограничивая количество участников, которые не получали активного лечения в течение 4-месячного периода исследования. Это может быть оправдано тем фактом, что у пациентов были постоянные и хронические признаки и симптомы, а назначение в соотношении 2: 1 скорее всего увеличило бы включение и удержание пациентов, имеющих право на участие, и частично компенсировало некоторые этические проблемы (Шульц и Граймц, 2002), Список рандомизации был предоставлен статистиком самостоятельно спонсорам, которые подготовили и предоставили комплекты для лечения. Такая форма распределения вмешательств, контролируемая аптекой, обеспечивает достаточную уверенность в том, что последовательность распределения была скрыта адекватно и что исследователи, регистрирующие пациентов, а также сами пациенты, не могли предвидеть предстоящее задание.

Хотя исследователи заявляют, что исследование было двойным слепым, подробности о методах, используемых для участников слепых исследователей и пациентов с розацеа, не сообщалось. Обычно это связано с использованием аналогичной упаковки и появления капсул как для изотретиноина, так и для плацебо, и авторы исследований подтвердили, что изотретиноин и плацебо-капсулы выглядели похожими и имели аналогичные пакеты в последующем сообщении по электронной почте.

Исследователи провели анализ приверженности к лечению с использованием метода отслеживания последних наблюдений за отсутствующими данными, и они ясно и всесторонне сообщили о причинах этих потерь и выпадений в диаграмме исследований.

Испытание было профинансировано лабораторией Bailleul-Biorga, производителем изотретиноина. Хотя было указано, что источник финансирования не повлиял на разработку исследования, сбор данных, анализ и интерпретацию данных или написание отчета проводили четыре исследователя, а двое были сотрудниками лаборатории Bailleul-Biorga. Из описаний Сбидиан и соавт. (2016)) ключевых областей для оценки риска смещения предвзятости (формирование последовательности и маскирование распределения), а также предвзятость и обнаружение (слепой эксперимент для врачей, пациентов и специалистов по результатам), мы были уверены, что не было риска смещения для этих предметов. Мы также считали, что из-за отсутствия выборочной отчетности финансирование фармацевтической промышленности не создает дополнительного риска предвзятости. Эти оценки позволяют нам сделать обоснованные выводы о влиянии вмешательств, оцененных в этом исследовании.

Внешняя доказательность

В этом исследовании участвовали пациенты в течение 2-летнего периода из 43 центров во Франции, которые включали как практику лечения дерматолога на базе больниц, так и в частных кабинетах, которые, таким образом, предоставляли довольно репрезентативную выборку пациентов с розацеа во Франции. Группы были по существу похожи по исходным данным и отличались по качеству жизни (оценка Skindex, показатель качества жизни для пациентов с кожным заболеванием, об этом также сообщается Сбидиан с соавт., 2016), фототип II и пол. Сбидиан с соавт. (2016 г.)) сообщили, что скорректированный анализ соответствовал анализу, и мы согласны с исследователями в том, что это минимизирует риск смещения отбора. Критерии включения пациентов были подробно описаны, и выбранные результаты были клинически значимыми.

Недавно опубликованный Кохрановский обзор по лечению розацеа (ван Цурен и соавт., 2015) и более ранний отдельный отчет ван Цурен и Федоровича (2013)) выявил пробелы в представлении результатов, о которых сообщают пациенты, то есть об оценках пациентов о степени тяжести розацеа - в большинстве связанных опубликованных исследований. Таким образом, было очень обнадеживающим видеть, что исследование Сбидиан с соавт. (2016 г.)) признает важность результатов, полученных от пациентов, в качестве ключевых для пациента результатов лечения розацеа. Исследователи включили несколько из этих результатов: глобальная удовлетворенность пациентов измеряется по визуальной аналоговой шкале и качеству жизни, измеренной как оценка Skindex. Кохрановский обзор также рекомендовал более строгий и подробный отчет о неблагоприятных событиях, которые всесторонне рассмотрели исследователи. Кроме того, эффективность лечения розацеа в исследованиях оценивается редко, и в этом исследовании 6-месячные и 8-месячные последующие оценки респондентов были ключевыми критериями результата, которые дали ценное время для сбора данных о рецидивах после прекращения лечения.

Результаты

Предполагаемый первичный результат - снижение воспалительных поражений на 90%. На основании анализа данных показано, что у пациентов на изотретиноине более чем в 5 раз (57,4%) достигнута конечная точка по сравнению с таковой в группе плацебо (10,4%), что является статистически значимым и клинически значимым. Число, необходимое для лечени, рассчитанное в отчете, также обеспечивает меру клинического воздействия и эффективности вмешательства. Эти улучшения были также отражены оценками качества жизни пациентов с помощью показателей Skindex, а также визуальной аналоговой шкалы, оцененной в глобальном масштабе, которые были статистически значимы в пользу лечения изотретиноином. Другие вторичные результаты, такие как абсолютное сокращение числа поражений и глобальные оценки исследователей, еще больше укрепили благотворное влияние изотретиноина. Однако, в отличие от Гольник и соавт. (2010), не было никаких изменений в связанных симптомах, таких как телеангиэктазии и эритема, о которых сообщал Сбидиан и соавт. (2016)). Процент побочных эффектов, связанных с лечением, был выше в группе изотретиноина (69,4%) по сравнению с группой плацебо (43,8%), но это не было неожиданным, поскольку все побочные явления, сообщаемые в группе изотретиноина, это известные побочные эффекты.

Вывод и возможные дальнейшие варианты исследований

Это исследование было надежным с точки зрения его дизайна и проведения, и оно затронуло важный пробел в наших знаниях относительно эффективных вариантов лечения в ситуациях, когда лечение с помощью антибактериальных препаратов (циклинов) (в сочетании с наружным лечением или без) не удалось. Результаты этого исследования показывают, что изотретиноин в дозе 0,25 мг/кг /сутки показал существенный лечебный эффект. Гольник и соавт. (2010)) показали, что 0,30 мг/кг/сутки является самой эффективной дозой по сравнению с плацебо. В исследовании Сбидиан и соавт. (2016)) была использована несколько более низкая дозировка, и было бы клинически важно видеть, может ли еще более низкая дозировка, например, 0,20 или 0,15 мг/кг/сутки, все же приводить к заметному положительному эффекту при минимизации потенциальных неблагоприятных последствий. Рецидивы составляли 58% в группе лечения изотретиноином со средней продолжительностью 15 недель; в отличие от того, когда изотретиноин используется для лечения акне. Ремиссия, по-видимому, не основывалась на кумулятивной дозе изотретиноина и не оказывалась устойчивой при достижении оптимального лечебного эффекта (Хофер, 2004). В исследовании Хофер (2004) исследователи предположили, что длительное использование изотретиноина в микродозах (0,03-0,17 мг/кг/сутки) для поддержания ремиссии при трудно-поддающихся формах розацеа после достижения эффективного результата с помощью либо тетрациклинов, либо 10-20 мг изотретиноина ежедневно требует дальнейшего изучения. Клиницисты должны понимать, чтобы женщины детородного возраста были осведомлены о необходимости строгой контрацепции на основе рекомендаций Программы управления рисками (FDA) и Программы профилактики беременности (Европейское медицинское агенство).