Локализованная склеродермия представляет собой гетерогенную группу склерозирующих заболеваний кожи. В зависимости от подтипа, тяжести течения заболевания, локализации очага отмечается вовлечение в патологический процесс различных структур – жировой, мышечной ткани, суставов, костей. Данная статья является обновлением текущих рекомендаций German AWMF (Association of the Scientific Medical Societies in Germany). В рекомендациях рассматривается определение, эпидемиология, классификация, патогенез, лабораторная диагностика, гистологическая картина, клинические системы оценки заболевания, инструментальная диагностика локализованной склеродермии. Более того, в статье приводятся рекомендации по лечению пациентов в зависимости от клинического варианта заболевания. Рекомендации представлены в форме алгоритма. Фармакологические компании не оказывали финансовой поддержки во время разработки рекомендаций. Рекомендации являются актуальными до июля 2019г.

Определение

Локализованная склеродермия, также известная как морфеа, объединяет гетерогенную группу склерозирующих заболеваний кожи. В зависимости от подтипа, тяжести течения заболевания, локализации очага отмечается вовлечение в патологический процесс различных структур – жировой, мышечной ткани, суставов, костей. При этом, не наблюдается поражения внутренних органов – сердца, легких, почек, ЖКТ, а также прогрессирования заболевания в системный склероз.

! Диагностика и лечение заболевания должны осуществляться при содействии группы квалифицированных специалистов – дерматолога, ревматолога, детского ревматолога и/или педиатра.

Эпидемиология и классификация

Частота встречаемости локализованной склеродермии, по данным литературы, составляет около 27 случаев на 1 млн человек. В исследовании, проведенном на территории Англии и Ирландии частота встречаемости заболевания составила 3,4 случаев на 1 млн детей. Локализованная склеродермия у женщин встречается в 2.6-6 раз чаще, чем у мужчин. Широкий спектр клинических проявлений заболевания привел к появлению большого количества различных классификаций. Авторы данных рекомендаций предложили классификацию, учитывающую тяжесть, распространенность и глубину процесса фиброзирования, выделив пять основных клинических вариантов: ограниченную, генерализованную, линейную, глубокую и смешанную склеродермию (табл 1). Преимуществом такой упрощенной классификации является взаимосвязь с тактикой лечения, представленной в данных рекомендациях.

Классификация также в некоторой мере отражает особенности клинического течения различных форм заболевания. Например, у 50% пациентов с ограниченной локализованной склеродермией через 2,5 года от начала заболевания отмечается регресс клинических проявлений. Напротив, более длительное течение заболевания (около 5,5 лет) характерно для генерализованной, линейной и глубокой склеродермии. Однако, приведенные значения описывают лишь усредненные данные. Регресс вторичных изменений – гипер- и депигментации, контрактуры, атрофические изменения обычно незначителен и происходит крайне медленно. Как правило, частота встречаемости определенных подтипов зависит от возраста (например, линейная локализованная склеродермия чаще встречается в детском возрасте). Дети могут иметь несколько форм заболевания одновременно, например, линейная локализованная склеродермия в комбинации с ограниченной локализованной склеродермией. Наличие двух форм заболевания должно отражаться в диагнозе.

Ограниченная форма локализованной склеродермии

Наиболее распространенной формой локализованной склеродермии является бляшечная склеродермия (морфеа). Наиболее типичной локализацией является туловище, особенно складки под молочной железой, переход от паха в бедренную область. Очаги часто имеют овальную форму, на ранних стадиях заболевания могут казаться эритематозными. впоследствии они прогрессивно уплотняются в центре и приобретают беловатый либо кремовый оттенок. Активные очаги характеризуются сиреневым гало (лиловое кольцо), окружающим фиброзированный центр. По мере прогрессирования заболевания склеротические очаги вновь размягчаются, становятся атрофичными, гипо-/гиперпигментированными. В зависимости от локализации фиброза, заболевание также может ассоциироваться с потерей придатков кожи в пораженной области.

Каплевидная форма локализованной склеродермии характеризуется образованием небольших желтовато-белых склеротических очагов с блестящей поверхностью, возникающих вначале на коже туловища (диаметром менее 1 см, окруженных лиловым кольцом в период клинической активности). На ранних стадиях заболевания очаги могут иметь вид эритематозных пятен. Атрофодермия Пазини-Пьерини, возможно, является абортивной формой каплевидной склеродермии. Часто возникая в детском возрасте, данный вариант характеризуется появлением эритематозных очагов, диаметром менее 1 см, расположенных на туловище симметрично. Наблюдается некоторая депрессия очагов, вследствие потери соединительной ткани. В таких случаях гистологические изменения соответствуют поздней атрофической стадии локализованной склеродермии.

Табл.1 Классификация локализованной склеродермии

1. Ограниченная форма

1) Морфеа (бляшечная форма)

2) Каплевидная морфеа (особая форма бляшечной склеродермии)

3) Атрофодермия Пазини-Пьерини(особая форма склеродермии)

2. Генерализованная форма

1) Генерализованная ограниченная склеродермия (с поражением минимум 3х анатомических областей)

2) Пансклеротическая морфеа (особая тяжелая форма)

3) Эозинофильный фасциит (особая форма с преимущественным поражением фасции)

3. Линейная форма

1) Линейная локализованная склеродермия (с преимущественным поражением конечностей)

2) Линейная локализованная склеродермия en coup de sabre

3) Прогрессируюащя гемиатрофия лица Парри-Ромберга

4. Глубокая форма

5. Смешанная форма

Комментарии: Ограниченные подтипы, поражающие исключительно кожу, включают бляшечную форму (классическая морфеа), каплевидную морфеа, атрофодерми Пазини-Пьерини. Подтипы с внекожными проявлениями включают линейную форму локализованной склеродермии (подтипы en coup de sabre, прогрессирующая гемиатрофия лица ), генерализованную форму (пансклеротическая склеродермия, эозинофильный фасциит), а также глубокую форму.

По мнению авторов, эозинофильный фасциит явялется особой формой локализованной склеродермии, которую можно отнести как к генерализованной, так и линейной форме.

Синонимом глубокой склеродермии является глубокая морфеа.

Смешанные варианты наиболее часто наблюдаются у детей. Часто сочетается линейная и бляшечная форма склеродермии либо линейная и генерализованная форма.

Генерализованная форма локализованной склеродермии

 Этот вариант диагностируется при поражении трех и более анатомических зон. Типичная локализация - кожа туловища, бедра, люмбосакральная область. Представленные на разных стадиях развития заболевания очаги часто располагаются симметрично, могут сливаться в более крупные бляшки.

Крайне редкий вариант генерализованной склеродермии – пансклеротическая склеродермия представляет собой комбинацию линейной и диссеминированной формы локализованной склеродермии, характеризуется вовлечением обширных участков кожи с незначительной тенденцией к регрессу фиброза. Заболевание часто приводит к образованию выраженных контрактур, нарушению заживления ран, в некоторых случаях образуются обширные язвы.

Признаваемый многими экспертами особой формой локализованной склеродермии, эозинофильный фасциит (синдром Шульмана), по нашему мнению, является вариантом генерализованной склеродермии. Клинически данная форма представляет собой прогрессирующий фиброз проксимальных участков конечностей с различной степенью зпадения кожи (признак желоба, апельсиновой корки), обусловленный глубоко расположенным фиброзом в области фасции и подкожных перегородок. Заболевание часто провоцируется травматизацией, характеризуется эозинофилией крови и тканей.

Линейная форма локализованной склеродермии

Линейная форма локализованной склеродермии характеризуется появлением линейных полосовидных очагов, в некоторых случаях очаги генерализованные. При мягких формах очаги разрешаются с образованием гиперпигментации, при более тяжелых формах в случае расположения очагов в проекции суставов, образуются жесткие полосовидные очаги склероза, приводящие к значительному нарушению подвижности. В патологический процесс также могут вовлекаться мышцы, костная ткань в проекции очага на коже. Наиболее известный вариант линейной склеродермии - en coup de sabre, чаще всего очаг распространяяется от линии бровей до кожи скальпа (более характерна парамедианная локализация), сопровождается развитием рубцовой алопеции. В ряде случаев наблюдается вовлечение в процесс нервных волокон.

Прогрессирующая гемиатрофия лица (синдром Парри-Ромберга) – состояние, близкое к линейной локализованной склеродермии. Крайне редкое заболевание, характеризующееся первичной атрофией подкожной ткани, мышц, костей, в некоторых случаях сопровождается гиперпигментацией кожи в очаге. Фиброз развивается редко. Часто начинаясь с небольшго очага в области головы у детей и подростков (см. «Характерные черты в детском возрасте»), заболевание прогрессирует, вовлекая мышцы щек, костей, язык, приводит к выраженной ассиметрии лица. Одновременное возникновение линейной склеродермии по типу en coup de sabre и прогрессирующей гемиатрофии лица описывается до 40% случаев. По этой причине в предложенной авторами классификации прогрессирующая гемиатрофия лица расположена в группе линейной локализованной склеродермии, однако, справедливо также будет отнести ее к глубокой локализованной склеродермии, так как наблюдается вовлечение в патологический процесс более глубоких структур. Вовлечение ЦНС не является редкостью. Антинуклеарные антитела могут обнаруживаться в 50% случаев.

Глубокая форма локализованной склеродермии

Глубокая форма локализованной склеродермии – наиболее редкий вариант заболевания (менее 5 % случаев). В данном случае фибротический процесс первично поражает глубокие компоненты соединительной ткани – жировую ткань, фасции, подлежащие мышечные структуры. Преобладающая локализация – конечности, отдельные очаги часто расположены симметрично. Глубокая морфеа может возникать в детском возрасте, часто без предшествующего воспаления.

Смешанная форма

В ряде случаев поражение кожи нельзя отнести лишь к одному клиническому варианту. Локализованная склеродермия у детей часто проявляется сочетанием линейной и бляшечной склеродермии либо линейной и генерализованной склеродермии.

Классификация локализованной склеродермии включает следующие пять основных вариантов: ограниченная, генерализованная, линейная, глубокая и смешанная. Помимо основных, существует еще несколько подтипов(табл. 1).

Ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями

Взаимосвязь локализованной склеродермии с иными аутоиммунными заболеваниями известна на протяжении многих лет. В исследовании 245 пациентов с локализованной склеродермией , опубликованном в 2009г, 17,6% пациентов имели сопутствующие ревматические или аутоиммунные заболевания(в четыре раза чаще, чем в общей популяции), частота встречаемости у взрослыхпациентов была выше. Пациенты с генерализованной склеродермией намного чаще имеют сопутствующие аутоиммунные заболевания (45,9%, в 12 раз чаще, чем в общей популяции) по сравнению с другими формами локализованной склеродермии (9,6%). Наиболее часто локализованная склеродермия ассоциируется с бляшечным псориазом, системной красной волчанкой, рассеянным склерозом, витилиго. Около 16,3% пациентов имеют отягощенный семейный анамнез (по аутоиммунным заболеваниям), причем чаще ассоциация наблюдается у детей(23,8%),реже - у взрослых (10,6%). В ретроспективном исследовании 472 пациентов с локализованной склеродермией у 8,1% были обнаружены ассоциированные аутоиммунные заболевания – тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, очаговая алопеция, СД I типа.

Ассоциация локализованной склеродермии и склероатрофического лихена, как правило, описывается в клинических наблюдениях и небольших сериях клинических случаев, наиболее часто наблюдается ассоциация с экстрагенитальным склероатрофическим лихеном. В проспективном исследовании, проведенном во Франции, из 76 пациентов, описанных в 2012г, 38% также имели генитальный склероатрофический лихен. Наиболее часто ассоциация наблюдалась у пациентов с бляшечной и генерализованной склеродермией. Впоследствии, ретроспективное исследование, выполненное в Германии, также подтвердило преобладание генитального склероатрофичского лихена у пациентов с лкоализованной склеродермией.

При наличии у пациента локализованной склеродермии необходимо исключить другие аутоиммунные и ревматические заболевания путем тщательного сбора анамнеза и осмотра пациента. При наличии подозрений необходимо дальнейшее дообследование.

• ! Также, необходимо исключить генитальный склероатрофический лихен путем осмотра аногенитальной области, особенно у пациентов с бляшечной и генерализованной локализованной склеродермией.

Патогенез

Патогенез заболевания детально описывается в приложении.

Лабораторные данные

Частые серологические изменения

В отличие от системной склеродермии, при которой наблюдаются высокоспецифичные антитела - anti-Scl-70 при диффузной форме (антитела к топоизомеразе 1) и антицентромерные антитела при ограниченной форме, при локализованной склеродермии характерных серологических изменений не наблюдается. По мнению авторов, помимо базовых лабораторных тестов (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, антинуклеарные антитела), необходимо выполнение специальных лабораторных исследований для исключения системной склеродермии (антитела к топоизомеразе-1, антицентромерные антитела). (табл 2). В случае эозинофильного фасциита необходимо выполнение электрофореза и качественного определения иммуноглобулинов крови.

Необходимо мониторирование активности заболевания. В случае эозинофильного фасциита оценивается уровень эозинофилов крови. Специфических маркеров активности локализованной склеродермии на сегодняшний день не установлено, оценка активности заболевания производится на основе клинической картины. Недавнее исследование показало, что повышение уровня креатинкиназы и альдолазы может указывать на активность процесса в случае ювенильной локализованной склеродермии,таким образом, в ряде случаев эти параметры могут быть полезны.

При ограниченной и глубокой локализованной склеродермии часто не обнаруживается серологических изменений. Напротив, линейная локализованная склеродермия, особенно у детей, в активную фазу часто сопровождается наличием антинуклеарных антител, антител к гистонам, гипергаммаглобулинемией, эозинофилией. По мнению авторов, обнаружение таких антител при локализованой склеродермии является сопутствующим симптомом неуточненной патогенетической значимости. В случае вовлечения суставов при линейной локализованной склеродермии на конечностях, может быть повышен ревматоидный фактор, что требует дальнейшего обследования для выявления пораженных суставов. Активная ранняя фаза эозинофильного фасциита характеризуется эозинофилией периферической крови, в некоторых случаях – значительно увеличенным СОЭ.

Значение Borrelia burgdorferi в патогенезе локализованной склеродермии остается противоречивым. По мнению авторов, на сегодняшний день нет убедительных данных в пользу наличия прямых патогенетических связей между Borrelia burgdorferi и локализованной склеродермией. Необходимость рутинной серологической диагностики Borrelia burgdorferi остается противоречивой.

Серологические параметры дальнейшего наблюдения за пациентом

На сегодняшний день параметры для оценки активности заболевания и мониторирования течения заболевания не разработаны для рутинной клинической практики.

• ! При всех формах локализованной склеродермии необходимо выполнять базовые лабораторные исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови) и антинуклеарные антитела.
• ! Скрининг на наличие антител к экстрагируемому ядерному антигену должен проводиться только при наличии подозрения на иные аутоиммунные заболевания.
• ! Необходима разработка показателей активности заболевания
• ! Серологическое исследование на Borrelia burgdorferi должно производиться в отдельных обдуманных случаях.

Базовые и специальные лабораторные исследования при локализованной склеродермии

1. Клинический анализ крови с подсчетом клеток (особенно важно при эозинофильном фасциите и линейной склеродермии)

2. Биохимический анализ крови

1) Трансаминазы (АЛТ, АСТ)

2) Параметры холестаза (ГГТП)

3) ЛДГ

4) Креатинин

5) Креатинкиназа(особенно при подозрении на миозит)

6) СОЭ, СРБ

7) Антинуклеарные антитела (на колонии HEp-2 клеток )

Последующие исследования

1. Скрининг на антитела к ядерному экстрагируемому антигену (только при необходимости исключить системную склеродермию), также анализ крови на anti-Scl-70, антицентромерные антитела, антитела к гистонам часто обнаруживаются при линейной склеродермии с поражением конечностей у детей.

2. Ревматоидный фактор.

Гистологическое исследование

Биописия и фиксация материала

 С учетом того, что локализованная склеродермия( в зависимости от клинического варианта) может распространяться вглубь подлежащих тканей, вплоть до фасции и мышц, необходимо выполнение достаточно глубокой биопсии. Как правило, достаточно стандартной фиксации в формалине.

Гистология локализованной склеродермии

Локализованную склеродермию можно подразделить на воспалительную (ранняя фаза) и склеротическую (поздняя фаза). К примеру, типичный очаг в виде бляшки представляет собой центральный склероз с воспалительным венчиком по периферии в виде лилового кольца в ранную фазу. Гистологические изменения при локализованной склеродермии могут быть весьма схожи с системной склеродермией, таким образом, микроскопия гистологического препарата не может служить достоверным методом для дифференциальной диагностики локализованной и системной склеродермии. Гистологическая картина должна оцениваться в соответствии с клинической картиной.

В раннюю фазу в сетчатом слое дермы обнаруживается плотный периваскулярный и периаднексальный инфильтрат, в некоторых случаях, в зависимости от конкретного клинического случая – инфильтрат распространяется в подкожные ткани. Инфильтрат представлен преимущественно лимфоцитами, часто присутствуют плазматические клетки и гистиоциты, также, могут обнаруживаться эозинофилы. Было показано, что при ювенильных формах отсутствуют дермальные CD 34+ дендритные клетки, в то время как уровень фактор XIIIa1-дермальных дендроцитов в очагах фиброза повышен. Соединительная ткань дермы часто содержит местами утолщенные пучки коллагеновых волокон (расположенные параллельно), в верхней части дермы обнаруживается отек. Поздняя фаза характеризуется склерозом дермы с уменьшением числа придаточных структур. Эккринные потовые железы атрофичны и «замурованы» вновь образованными волокнами коллагена. Вследствие утолщения кожи и вовлечения в процесс подкожной жировой клетчатки они расположены выше в дерме. Стенки мелких кровеносных сосудов также утолщены. Воспалительный инфильтрат, как правило, не выражен, коллагеновые волокна с выраженной эозинофилией плотно упакованы.

Гистологическая картина эозинофильного фасциита

Ранняя фаза заболевания характеризуется плотным интерстициальным воспалительными инфильтратом, состоящим из моноцитов, плазматических клеток, эозинофилов. Эти инфильтраты распространяются из глубоких слоев дермы через подкожную жировую клетчатку вплоть до фасции и мышечной ткани. Воспалительная реакция приводит к выраженному утолщению фасции. Подобно приведенному ранее описанию, поздняя фаза в типичных случаях характеризуется наличием скудного воспалительного инфильтрата с выраженным безклеточным фиброзом, вовлекающим преимущественно фасцию. На данном этапе эозинофилы практически не обнаруживаются.

! В случае неясной клинической картины при локализованной склеродермии для подтверждения диагноза необходимо выполнение биопсии.(стандартная фиксация в формалине достаточна)

! При подозрении на глубокую, генерализованную и/или линейную форму, с учетом частого вовлечения глубоких структур, необходимо выполнять глубокую биопсию с захватом подкожной жировой клетчатки.

! При подозрении на эозинофильный фасциит необходимо выполнение глубокой биопсии с захватом фасции

Клиническая оценка (шкалы) и тактика диагностики

Радиологические процедуры

С учетом того, что неврологические симптомы, такие как мигрень и эпилепсия, чаще наблюдаются при линейной локализованной склеродермии, например, подтипе en coup de sabre и синдроме Парри-Ромберга, пациентам требуется проведение тщательного неврологического обследования, МРТ черепа для исключения вовлечения ЦНС.

Часто описывается субкортикальная кальцификация и атрофия головного мозга. Несмотря на то, что патологический процесс часто бывает асимптомным, поражение ЦНС может характеризоваться манифестацией различных неврологических симптомов. Так как дети часто не способны дать информации о возможных неврологических, суставных и/или глазных симптомах, необходимо совместное решение врача и пациента о необходимости выполнения радиологического исследования.

Более того, выполнение МРТ необходимо для планирования хирургического лечения (например, при подтипе en coup de sabre), а также как часть плана обследования при мышечных и костных симптомах, например, при линейной локализованной склеродермии.

К тому же, пациенты с линейной локализованной склеродермией (подтип en coup de sabre и синдром Парри-Ромберга) должны обследоваться офтальмологом, а также ортодонтом/ревматологом для исключения вовлечения в процесс височно-нижнечелюстного сустава.

Шкалы клинической оценки

Modified Localized Scleroderma Skin Severity Index (mLoSSI) явялется эквивалентом modified Rodnan Skin Sco­re (mRSS) , используемого при системной склеродермии. По шкале от 0 до 3 производится оценка эритемы, утолщения кожи, а также появления новых очагов в 18 различных анатомических областях. Индекс может применяться как у взрослых, так и у детей. Дополнительный индекс, Localized Scleroderma Skin Damage Index (LoSDA) , был создан не только для оценки активных воспалительных очагов, но и эффекта от терапии. Оценивается дермальная и подкожная атрофия, депигментация, существующее повреждение кожи в 18 различных анатомических зонах по шкале от 0 до 3. Комбинация индексов LoSDA и Physician’s Global Assessment (PGA) обозначается как Localized Scleroderma Cutaneous Assessment Tool (LoSCAT). Этот валидизированный индекс позволяет иследователю раздельно оценивать активные и неактивные очаги, схожие индексы уже успешно используются при других ревматологических заболеваниях, например, CLASI или RCLASI при кожной красной волчанке. Использование LoSCAT, особенно в сочетании с mLoSSI, было положительно оценено при ювенильной локализованной склеродермии, таким образом, валидизированный индекс LoSCAT может успешно применяться для оценки течения заболевания как у взрослых, так и у детей. Использование индекса mLoSSI различными исследователями показало отличные результаты по отношению к эритеме и утолщению кожи. Несмотря на то, что наблюдается лишь умеренная корреляция между mLoSSI и PGA, оба варианта хорошо отражают ответ на терапию.

Диагностические методы для определения степени вовлечения кожи

Возможными методами, способными оценить степень вовлечения кожи являются 20-MHz ультразвук, Computerized Skin Score, кутометр, дурометр, термография, лазерное допплеровское исследование. Эти методы достаточно длительно испоьзуются для оценки эффективности терапии в клинических исследованиях. Более детальная информация приведена в приложении.

• ! При линейной локализованной склеродермии en coup de sabre и синдроме Парри-Ромберга требуется выполнение неврологического обследования и МРТ черепа для исключения вовлечения в процесс ЦНС.
• ! Возможными методами оценки глубины вовлечения кожи являются являются 20-MHz ультразвук, Computerized Skin Score, кутометр, дурометр, термография, лазерное допплеровское исследование.
• ! Предпочтительной шкалой для оценки локализованной склеродермии является валидизированная шкала LoSCAT.

Дифференциальная диагностика

С учетом различных фаз и клинического проявления заболевания существует широкий круг возможных диагнозов, которые необходимо принимать во внимание. В раннюю воспалительную фазу ограниченной склеродермии (морфеа), которая начинается с пятнистой, умеренно воспалительной, медленной увеличивающейся в размерах эритемы, дифференциальная диагностика проводится с ранней стадией экстрагенитального склероатрофического лихена, мигрирующей жритемой, кожным мастоцитозом, кольцевидной гранулемой, радиационным дерматитом, грибовидным микозом, а также реакцией на лекарственные препараты. В случае пигметной морфеа дифференциальный диагноз проводится с поствоспалительной гиперпигментацией, актиническим КПЛ, пятнами café-au-lait.

Длительно протекающая морфеа может приводить к атрофии с потерей волос и сальных желез, что требует исключения хронического атрофического акродерматита(acrodermatitis chronica atrophicans), а также липодистрофии, склероатрофического лихена, рубцевания. В позднюю склеротическую фазу морфеа при локализации на нижних конечностях необходимо исключать липоидный некробиоз и претибиальную микседему.

Дифференциальная диагностика генерализованной склеродермии проводится со следующими заболеваниями: системная склеродермия, псевдосклеродермия? склередема взрослых, склеромикседема (papular mucinosis), склеродермоподобная форма РТПХ, смешанное заболевание соединительной ткани, нефрогенный системный фиброз. Дифференциальная диагностика линейной локализованной склеродермии en coup de sabre или прогрессирующей гемиатрофии лица Парри-Ромберга проводится с панникулитом, прогрессивной парциальной липодистрофией, фокальной дермальной гипоплазией, кортикостероид-индуцированной атрофией, глубокой красной волчанкой (люпус-панникулит). В таблице 3 приводится обзор заболеваний, с которыми требуется проводить дифференциальную диагностику.

Таблица 3. дифференциальная диагностика локализованной склеродермии.

1. Ранняя воспалительная фаза локализованной склеродермии (морфеа)

1) Склероатрофический лишай

2) Мигрирующая эритема

3) Кожный мастоцитоз

4) Кольцевидная гранулема

5) Радиационный дерматит

6) Грибовидный микоз

7) Лекарственная реакция

2. Поздняя стадия ограниченной склеродермии (морфеа) с гиперпигментацией

1) Поствоспалительная гиперпигментация

2) Актинический КПЛ

3) Пятна цвета «кофе с молоком»

4) Erythema dyschromicum perstans

3. Поздняя стадия ограниченной склеродермии (морфеа) с атрофией

1) Acrodermatitis chronica atrophicans

2) Липодистрофия

3) Склероатрофический лишай

4) Рубец

4. Генерализованная склеродермия

1) Системная склеродермия

2) Псевдосклеродермия

3) Склередема взрослых Бушке

4) Склеромикседема (папулярный муциноз)

5) Склеродермоподобная форма РТПХ

6) Смешанное заболевание соединительной ткани

7) Нефрогенный системный фиброз

5. Линейная локализованная склеродермия

1) Панникулит

2) Прогрессивная парциальная липодистрофия

3) Фокальная дермальная гипоплазия

4) Кортикостероид-индуцированная атрофия

5) Глубокая красная волчанка (волчаночный панникулит)

Лечение локализованной склеродермии

Несмотря на то, что на сегодняшний день не существует метода лечения, направленного на устранение причины заболевания, разработаны достаточно эффективные терапевтические подходы, особенно в активную фазу заболевания. Так как различные подтипы локализованной склеродермии поражают различные ткани, авторы разработали алгоритм лечения, основанный на распространенности, тяжести процесса и подтипе заболевания. (Табл. 4) Важность такого подхода заключается в том, что некоторые формы бляшечной локализованной склеродермии часто не вызывают у пациента субъективных симптомов и беспокоят исключительно как косметический дефект. С другой стороны, выраженные формы линейной локализованной склеродермии в детском возрасте могут приводить к тяжелым стойким физическим и психологическим нарушениям, поэтому требуют раннего назначения системной терапии. В последующих параграфах будут описаны и оценены различные терапевтические подходы к лечению локализованной склеродермии. Эти рассуждения составляют основу упомянутой ранее концепции лечения. При оценке эффективности различных методов лечения необходимо помнить, что в большинстве случаев клиническое улучшение начинается не ранее 8 -12 недели терапии.

Топическая терапия

Топические/внутриочаговые ГКС

Исследований по изучению эффективности тГКС при лечении локализованной склеродермии не проводилось. Однако, по мнению авторов, тГКС особенно эффективны в активную фазу поверхностных форм локализованной склеродермии, например морфеа. Для лечения должны использоваться очень сильные тГКС в течение 1 месяца, либо умеренные в течение 3 месяцев, аппликации производятся 1 раз в день. Нанесение под окклюзию может повысить эффективность препарата. Длительное применение тГКС должно проводиться курсами, в виде интервальной терапии. Внутриочаговое введение тГКС производится только в активную границу редкого подтипа en coup de sabre . Наиболее часто используется триамцинолона ацетонид в дозе 10-40 мг, в чистом виде, либо разведенный с лидокаином (от 1:2 до 1:4). Исследований по данному методу терапии не проводилось.

Топический кальципотриол

Помимо клинических наблюдений было проведено два исследования по эффективности использования топического кальципотриола в дозе 0,005% при локализованной склеродермии. В одном из этих исследований кальципотриол в дозе 0,005% сочетался с проведением низкодозной UVA1-фототерапии. Аппликации кальципотриола проводились два раза в день, в исследовании с применением препарата в качестве монотерапии кальципотриол наносился под окклюзию. По мнению авторов, кальципотриол является достаточно эффективным препаратом, особенно в случае бляшечной склеродермии (морфеа). Препарат необходимо наносить дважды в день, минимум 3 месяца, по возможности под окклюзию.

Топические ингибиторы кальциневрина

Два пилотных исследования и несколько клинических наблюдений описывают успешное применение такролимуса в дозе 0,1% под окклюзию при морфеа. После 3 месяцев применения все пациенты отметили регресс эритемы и уменьшение склероза. В 2009г эти данные были подтверждены рандомизированным двойным слепым исследованием у 10 пациентов. По мнению авторов, с учетом полученных данных, мазь такролимус 0,1% может использоваться в качестве альтернативы топическим глюкокортикоидам в активную фазу заболевания. По данным авторов, исследований по поводу эффективности топического пимекролимуса не было опубликовано.

Имиквимод

Имиквимод – топический модификатор иммунного ответа - ингибирует трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) путем индукции интерферона гамма (IFN-γ), таким образом проявляя антифибротический эффект. Несмотря на то, что использование имиквимода при локализованной склеродермии представляется рациональным, на сегодняшний день существует весьма ограниченное количество клинических наблюдений, небольшой обзор серии клинических случаев и проспективное исследование опубликованное в 2011г. В последнее были включены 9 детей с морфеа, которые получали терапию имиквимодом 5% в течение 9 месяцев, что привело к значительному уменьшению толщины дермы после проведенного лечения. Собственный опыт авторов не является настолько позитивным. Основываясь на полученных данных, имиквимод не может быть рекомендован в качестве терапии локализованной склеродермии.

Внутриочаговое введение IFN-γ

Эффективность внутриочагового введения IFN-γ была исследована в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании. По сравнению с плацебо выраженного терапевтического эффекта не наблюдалось. Таким образом, использование внутриочагового введения IFN-γ при лечении локализованной склеродермии не рекомендуется.

• ! В активную фазу заболевания при лечении локализованной склеродермии с ограниченным поражением кожи могут применяться однократные ежедневные аппликации топических глюкокортикоидов умеренной или высокой активности(сильные тГКС – 4 недели, умеренной силы – 12 недель). Для повышения эффективности могут проводиться аппликации препарата под окклюзию. Длительная терапия ГКС должна проводиться в виде пульс-терапии.
• ! В качестве альтернативы может использоваться топический кальципотриол или топические ингибиторы кальциневрина.

Фототерапия

Терапия с использованием УФ-излучения признана одной из наиболее эффективных методик при склерозирующих заболеваниях кожи. В основе действия УФ-излучения лежит способность индуцировать интерстициальную коллагеназу (матриксную металлопротеиназу-1) in vitro. Вдохновленные этими находками, последующие эксперименты показали, что облучение здоровой кожи при помощи длинноволнового УФ-А излучения также индуцирует интерстициальную коллагеназу. Лечение с использованием ультрафиолетового облучения обладает противовоспалительным и антифибротическим эффектом. Оно приводит к апоптозу дермальных Т-клеток, деплеции клеток Лангерганса, модификации ряда провоспалительных цитокинов. Как было описано выше, антифибротический эффект основывается на индукции различных матриксных металлопротеиназ и ингибировании продукции коллагена.

В течение последних 20 лет было опубликовано значительное количество ключевых статей по лечению склерозирующих заболеваний кожи при помощи фототерапии. Длинноволновое УФ-излучение достигает глубоких слоев дермы. Таким образом, по мнению авторов, УФ-терапия является терапией первой линии при ограниченной локализованной склеродермии. Напротив, УФ-терапия не подходит для лечения глубоких форм (с вовлечением подкожной жировой клетчатки, фасции, мышечной ткани, костной ткани).

ПУВА-терапия

При проведении ПУВА-терапии используются фотосенсибилизаторы псоралены, которые могут приниматься пациентом перорально (системная ПУВА-терапия), либо наноситься на кожу в виде аппликаций (локальная ПУВА-терапия либо ПУВА-ванны). В Германии наиболее распространено лечение 8-метоксипсораленом. При проведении ПУВА-ванн пациент принимает 20-минутную ванну в воде, содержащей 8-метоксипсорален, при температуре 37 градусов Цельсия. Затем производится облучение широкополосным УФ-А излучением. Начальная доза УФ-А излучения применяется после определения индивидуальной минимальной фототоксической дозы. Так как максимум развития ПУВА-индуцированной эритемы приходится на 72 часа после облучения, минимальная фототоксическая доза оценивается не ранее этого срока. Системная ПУВА-терапия начинается с дозы, составляющей 50-70% от минимальной фототоксической дозы. При локальной ПУВА-терапии и ПУВА-ваннах начальная доза составляет 30% от минимальной фототоксической дозы. При локализованной склеродермии предпочтение отдается ПУВА-ваннам, так как этот вариант терапии не сопровождается побочными явлениями со стороны ЖКТ, характерными для перорального приема 8-метоксипсоралена. Помимо нескольких клинических наблюдений существует два ретроспективных исследования. Более крупное исследование было опубликовано в 2013г, включало 28 пациентов (23 женщины и 5 мужчин), получавших ПУВА-ванны 3 раза в неделю. Полное разрешение процесса наблюдалось у 39% пациентов, в 50% случаев отмечалась положительная динамика процесса, 10% - без ответа на терапию. Сравнительно неплохие результаты были получены при проведении локальной ПУВА-терапии у 4 пациентов с локализованной склеродермией. Требуется проведение дальнейших исследований. ПО мнению авторов, ПУВА-ванны могут быть особенно эффективны при использовании в раннюю воспалительную фазу ограниченной локализованной склеродермии. Цикл терапии должен включать около 30 сеансов, проводимых 2-3 раза в неделю.

Авторы не рекомендуют проведение бальнеотерапии при локализованной склеродермии, так как отсутствуют данные об ее эффективности.

Широкополосная UVA-фототерапия

На сегодняшний день опубликовано 3 проспективных исследования, посвященных использованию широкополосной UVA-фототерапии (320-400 нм) при локализованной склеродермии, в самом крупном исследовании участвовало 63 пациента. Схожие результаты были получены при применении трех дозировок – 5, 10 и 20 Дж/ cм² курсом из 20 процедур (кумулятивная доза 100, 200 и 400 Дж/cм² ). Таким образом, низкодозная терапия представляется эквивалентной по эффективности более высоким дозам. На сегодняшний день, контролируемых исследований по изучению широкополосной UVA-фототерапию, не проводилось, ее эффективность не сравнивалась с иными вариантами фототерапии. По опыту авторов рекомендаций, широкополосная UVA-фототерапия представляется менее эффективной по сравнению с ПУВА-терапией и UVA1-фототерапией и должна применяться лишь при отсутствии доступа к ПУВА и UVA1.

UVA1-фототерапия

Ключевым моментом в развитии UVA1-фототерапии стало изобретение в 1981г радиационной лампы с шириной спектра 340-400 нм. шириной спектра 340-400 нм. Наиболее часто используются лампы с пиком эмиссии около 370 нм. Различают три режима дозирования: низкодозная UVA1-фототерапия (10-20 Дж/cм²), UVA1-фототерапия средней дозы (30-50 Дж/cм²) и высокодозная UVA1-фототерапия(60-130 Дж/cм²). В терапии локализованной склеродермии применяются все три режима. В первом проспективном исследовании UVA1-фототерапии высокоэффективной оказалась высокодозная UVA1-фототерапия, в то время как выраженного эффекта при использовании низких доз не наблюдалось. В нескольких проспективных исследованиях, проведенных позднее, использоование низких и средних доз UVA1-фототерапии оказалось эффективным, однако, в исследованиях применялись преимущественно средние дозы. Единственное рандомизированное контролируемое исследование, посвященное UVA1-фототерапии, показало более высокую эффективность средних доз UVA1-фототерапии по сравнению с низкими дозами. Остается невыясненным вопрос – наблюдается ли худший ответ на UVA1-фототерапию у пациентов с темным фототипом кожи. Возникновение рецидива заболевания в течение 3х лет возможно у 50% пациентов. В таких случаях проводится дополнительный курс фототерапии. По мнению авторов рекомендаций, предпочтительными являются средние дозы UVA1-фототерапии (3-5 раз в неделю, суммарно около 40 сеансов).

! Терапией первой линиии при ограниченных подтипах локализованной склеродермии являются средние дозы UVA1-фототерапии. В качестве альтернативы может использоваться ПУВА-ванны либо локальная ПУВА-терапия.

Системная терапия

Системные ГКС

Ряд исследований продемонстрировал эффективность системных ГКС в острую стадию заболевания как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. ГСК использовались системно в более тяжелых случаях, при прогрессирующей генерализованной склеродермии или линейной склеродермии, подтип en coup de sabre. Исследование, в котором применялась монотерапия пероральными ГКС, преимущественно у взрослых пациентов, показало явное улучшение кожной симптоматики практически у всех пациентов, средняя продолжительность лечения составила 18 месяцев (дозировака 0,5-1,0 мг/кг ежедневно). Рецидив произошел у 1/3 пациентов после прекращения терапии ГКС. Эозинофильный фасциит, как правило, очень хорошо отвечает на терапию ГКС. У большинства пациентов с этим подтипом монотерапии системными ГКС бывает достаточно. В других исследованиях для лечения локализованной склеродермии применялась комбинация системных глюкокортикоидов с метотрексатом. По мнению авторов, с учетом развития возможынх побочных явлений, моноторапия системными глюкокортикоидами может проводиться кратковременно в раннюю острую фазу тяжелых форм локализованной склеродермии.

Метотрексат

Среди всех вариантов системной терапии наибольшее количество доступной информации относится к применению метотрексата. На сегодняшний день, проведено одно плацебо-контролируемое мультицентровое исследование, три проспективных и четыре ретроспективных исследования. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование включало 70 детей с локализованной склеродермией (46 пациентов в группе метотрексата и 24 в группе плацебо). Все пациенты с активным заболеванием были рандомизированы с соотнощением 2:1 и получали либо метотрексат перорально (15 мг/ м² один раз в неделю, максимальная доза 20 мг) либо плацебо в течение 12 месяцев. К тому же, обе группы получали преднизолон (1 мг/кг ежедневно, максимальная дооза 50 мг) в течение первых 3 месяцев. Для оценки параметров использовались специальные клинические шкалы (компьютеризированная система оценки, SSR ) и инфракрасная термография. В отличие от группы плацебо, группа метотрексата показала значительное уменьшение значений SSR (с 1 до 0,79), также как и температуры кожи при использовании инфракрасной термографии (снижение на 44%) после 12 месяцев. Уровень рецидивов в группе метотрексата был значительно ниже (32,6%) по сравнению с плацебо (70,8%). В трех проспективных исследованиях 34 пациента (24 взрослых и 10 детей) получали комбинированную терапию высокими дозами метилпреднизолона и метотрексатом (взрослые 15 мг в неделю, дети 0,3 мг/кг в неделю). Для оценки течения заболевания использовалась невалидизированная клиническая шкала и ультразвуковое исследование кожи. Лечение привело к значительному улучшению у всех взрослых и у 9 из 10 детей. В четырех ретроспективных исследованиях терапию получали 119 пациентов (52 получали монотерапию метотрексатом, 67 пациентов – комбинированную терапию, метотрескат и системные ГКС, дозировка метотрексата: 15-20 мг в неделю у взрослых и 0,3 мг/кг в неделю у детей). Системные ГКС вначале вводились внутривенно, затем принимались перорально. Улучшение наблюдалось у 97% пациентов. Рецидив после завершения терапии в группе метотрексата составил 28%, в среднем через 1,7 года после завершения терапии. Режимы дозирования для комбинированной терапии метотрексат-системные ГКС: В приведенных выше исследованиях наблюдалась значительная вариация в размере использовавшихся доз. В 2012г CARRA (Childhood Arthritis and Rheumatology Research Allian­ce), впервые разработали три различных варианта терапии для лечения локализованной склеродермии у детей: 1. монотерапия метотрексатом 2. метотрексат в комбинации с пульс-терапией системными ГКС с внутривенным введением метилпреднизолона 3. метотрексат и пульс терапия системными ГКС с пероральным приемом препаратов. Эти режимы дозирования были интегрированы в текущие рекомендации.

Мофетила микофенолат

В 2009г мофетила микофенолат был предложен как альтернатива в случае резистентности локализованной склеродермии к метотрексату и системным ГКС. В ретроспективное исследование были включены 10 деетй с преимущественно линейной и генерализованной склеродермией. Успех терапии определялся путем инфракрасной термографии. Доза мофетила микофенолата использовалась от 600 до 1200 мг/ м² два раза в день, ежедневно, комбинация метотрексата и мофетил микофенолята использовалась в 6 случаях. Клиническое улучшение наблюдалось во всех случаях (регресс эритемы по краю очага, уменьшение склероза), что привело к значительному снижению дозы системных ГКС в пяти случаях. Несмотря на то, что данные по применению мофетила микофенолата на сегодняшний день недостаточны, он представляет собой весьма многообещающий вариант терапии второй линии по мнению авторов и CARRA.

Кальципотриол

В одном из немногочисленный двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по лечению локализованной склеродермии, тераипя пероральным кальципотриолом (0,75 мкг/день в течение 6 месяцев, затем 1,25 мкг/день в течение 3 месяцев) в течение 9 месяцев не привело к значительному улучшению по сравнению с плацебо. По мнению авторов, пероральный прием кальципотриола не может рекомендоваться для лечения локализованной склеродермии.

Д-пеницилламин

Используемый в течение десятилетий для лечения системной склеродермии на сегодняшний день Д-пеницилламин признан устаревшим. Несмотря на то, что в небольших сериях клинических случаев наблюдалось улучшение на фоне приема Д-пеницилламина (2-5 мг/кг в день), контролируемых исследований не проводилось. Тем не менее, существуют клинические наблюдения в которых Д-пеницилламин применялся для лечения впервые возникшей локализованной склеродермии. С учетом спектра побочных явлений и недостаточной уверенности в эффективности препарата, авторы не могут рекомендовать Д-пеницилламин для лечения локализованной склеродермии.

Пенициллин

Так как локализованная склеродермия может возникнуть после перенесенной инфекции Borrelia spp. , в течение десятилетий для лечения локализованной склеродермии использовались пенициллин (внутривенное введение, 14-21 день) и в некоторых случаях цефтриаксон (внутривенное введение). Несмотря на то, что пенициллин обладает некоторой противовоспалительной активностью, антифибротического эффекта у препарата обнаружено не было. По мнению авторов, эффективность пенициллина не является доказанной, несмотря на наличие единичных клинических наблюдений.

Прочие препараты

Существуют клинические наблюдения, в которых отмечается успешное применение циклоспорина А, азатиоприна, хлорохина и гидроксихлорохина, фенитоина, колхицина, ретиноидов, экстракорпорального фотофереза, плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулинов, абатацепта, инфликсимаба, ритуксимаба, иматиниба и других вариантов лечения.

• ! Системным препаратом первого выбора при тяжелой локализованной склеродермии с вовлечением кожи и/или скелетно-мышечной системы должен быть метотрексат, с продолжительностью лечения не менее 12 месяцев. При достижении успеха от терапии возможно снижение дозы препарата.
• ! В активную фазу заболевания может применяться дополнительная терапия системными ГКС.
• ! Альтернативой метотрексату и системным ГКС в случае рефрактерности к терапии или непереносимости может служить мофетила микофенолят.

Физическая терапия

Исследований о роли физической терапии при локализованной склеродермии не проводилось. Тем не менее, физическая терапия является ключевым компонентом в мультимодальной схеме терапии и часто используется в повседневной клинической практике. В частности, пациенты с линейной, генерализованной, глубокой, смешанной формами локализованной склеродермии должны получать физическую терапия, за исключением острой воспалительной фазы заболевания. В фазу склероза массаж и ручной лимфодренаж должен сопровождать системную терапию либо следовать за ней. Авторы рекомендуют проводить циклы терапии один или два раза в неделю как минимум три месяца. Упражнения ЛФК и построение мышц необходимы при линейных формах локализованной склеродермии с поражением конечностей,для предотвращения образования контрактур.

• ! При подтипах локализованной склеродермии, сопровождающихся нарушением подвижности требуется физическая и мануальная терапия в качестве дополнения к топической и системной терапии. В фазу склероза массаж и лимфодренажные техники должны сопровождать или следовать за системной терапией.

Хирургическое лечение

Ортопедические/хирургическое вмешательство (например, хирургическое удлинение Ахиллова сухожилия) показаны только при линейной локализованной склеродермии. Для того, чтобы минимизировать риск обострения заболевания , оперативное вмешательство следует проводить только в неактивную фазу заболевания, в идеале – через несколько лет после исчезновения признаков активности заболевания. При подозрении на сохранение активности заболевания необходимо рассмотреть возможность инициации периоперативной системной иммуносупрессивной терапии. Эпифизиодезис здоровой ноги для коррекции разницы в длине должен производиться опытным хирургом-педиатром в период роста ребенка, например, в течение предпубертатного скачка роста. С косметической целью при подтипе en coup de sabre или прогрессирующей гемиатрофии лица может применяться аутологичная трансплантация жировой ткани, пластическая хирургия, имплантация субстанций , корректирующих косметический дефект (филлеры).

! Функционально необходимые оперативные вмешательства при линейной форме локализованной склеродермии необходим проводить в неактивную фазу заболевания.

! Пластические операции при подтипе en coup de sabre или прогрессирующей гемиатрофии лица следует проводить в неактивную фазу заболевания.

Приложение

Патогенез локализованной склеродермии

Различные формы локализованной склеродермии характеризуются хронической фиброзирующей реакцией со стороны соединительной ткани. К ранним изменениям относится образование очень плотного, первично лимфоцитарного воспалительного инфильтрата поверхностных и, в зависимости от клинического варианта, глубоких сосудов. При некоторых подтипах, например, эозинофильном фасциите, фиброз начинается с фасции. Заболевание сопровождается эозинофилией крови, а также повышенным содержанием эозинофилов, плазматических клеток и лимфоцитов в воспалительном инфильтрате, особенно в раннюю фазу заболевнаия. Считается, что при локализованной склеродермии, подобно системной склеродермии, цитокины вырабатываются воспалительным инфильтратом, затем активируют мезенхимальные клетки. Основные цитокины, вовлеченные в процесс - TFG-ß, platelet-derived growth factor (PDGF) и connective tissue growth factor (CTGF). На сегодняшний день не установлено, приводят ли эти цитокины к активации фибробластов, уже существующих в области инфильтрата или активируют дифференцировку мезенхимальных клеток-предшественников, мигрировавших в очаг.На поздних стадиях заболевания число воспальтельных клеток снижается, отмечается массивное отложение компонентов соединительной ткани, которые, при выполнении электронной микроскопии, ассоциированы с изменениями диаметра коллагеновых волокон и повышенной вариабельностью толщины фибрилл. Перемычки между молекулами колллагена также отличаются от тех, которые характерны для нормальной дермы. Эластические волокна обычно сохранены. Гистологически обнаруживаются гомогенизированные аучки коллагеновых волокон; придатки кожи “замуровываются” и впоследствии пропадают практически бесследно по мере прогрессирования заболевания. Наличие определенного сходства между многими из этих изменений и хронической склеродермоподобно РТПХ привело к инициированию ряда исследований, посвященных дифференцировке Т-клеток и, в частности, регуляции фенотипов Th1 и Th2. Например, некоторые исследования in vitro показали, что Th2-ассоциированный цитокин интерлейкин 4 стимулирует повышение продукции коллагена фибробластами. Обнаружение этого цитокина также объясняет увеличение уровня эозинофилов на начальных стадиях заболевания. Другие исследования специализировались на молекулярных механизмах посредством которых происходит активация фибробластов. Были публикованы работы, посвященные значимости TFG-β, регуляции его активности через экспрессию рецептора TFG-β и его сигнальные пути. Суммируя все вышесказанное, можно сказать, что существует множество причин считать, что начальная активация мезенхимальных клеток сопровождается их длительной стимуляцией через аутокринные механизмы.Несмотря на то, что процесс контроля воспалительной фазы и молекулярных механизмов, вовлеченных в развитие фиброза, изучены достаточно хорошо, об инициирующих триггерах заболевания известно совсем немного. Основываясь на клинической картине, давно появилось предположение, что инфекционный агент может играть важную роль как минимум при нескольких вариантах локализованной склеродермии. Ряд исследовательских групп рассматривали Borrelia в качестве потенциального этиологического фактора. Вероятнее всего,ь именно это является причиной столь частого назначения пенициллина в качестве начальной терапии локализованной склеродермии. Однако, в более поздних исследованиях взаимосвязь между возникновением локализованной склеродермии и присутствием Borrelia burgdorferi не была подтверждена. На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе развития склеродермии окончательно не выяснены. Вероятнее всего, существуют различные провоцирующие факторы и также различные объекты заболевания? В совокупности с определенной генетической предрасположенностью эти факторы приводят к иммунологически опосредованной воспалительной реакции, которая сопровождается нарушением регуляции метаболизма соединительной ткани и реакции со стороны фибробластов.

Диагностические методы оценки степени вовлечения кожи

Computerized Skin Score (CSS)

Путем оценки различных параметров Computerized Skin Score (CSS), особый компьютеризированный метод, способствует документированию распространенности активных и склерозированных/уплотненных очагов у пациентов с локализованной склеродермией. С этой целью на кожу в очаге поражения помещается Tegaderm film, затем активные и уплотненные очаги обозначаются различными цветами. Специальная компьютерная программа распознает различные обозначения и подсчитывает площадь распространения всего очага, а также размеры воспалительной границы и склерозированного центра. Если в программу загружены рост и вес пациента, она также рассчитывает площадь распространения очага по отношению к размерам тела пациента. Несмотря на то, что данная методика является быстрой, простой в исполнении и неинвазивной, на сегодняшний день не было проведено достаточного количества исследований, позволяющих оценить терапевтический эффект от данной техники?

Ультразвук с частотой 20 МГц

Для диагностики локализованной склеродермии применялся ультразвук с частотой от 10 до 35 МГц, при этом наилучшие результаты, по данным литературы, были обнаружены при частоте 20 МГц. К примеру, при воздействии ультразвуком с более высокой частотой - около 100 МГц, наблюдается более высокая разрешающая способность, однако, глубина проникновения при такой частоте составляет лишь 1,5 мм. По сравнению с нормальной кожей, при исследовании с применением ультразвука частотой 20 МГц, обнаруживается утолщенная гипоэхогенная кожа как в воспалительную фазу локализованной склеродермии, так и в начальную фазу системной склеродермии. При прогрессированнии склеротических изменений и уменьшении воспалительной инфильтрации обычно также нарастает эхогенность очага. При исследовании ювенильных форм также четко прослеживаются различия между пораженной и неизмененной кожей, а также улучшение на фоне начатой терапии. В ряде исследований подтвержден высокий уровень обоснованности, надежности и воспроизводимости результатов при обследовании пациентов с склерозирующими заболеваниями кожи с использованием ультразвукового исследования с частотой 20 МГц.

Кутометр

Фиброз, возникающий при локализванной склеродермии, казывает значительное влияние на эластичность кожи. Один из методов, позволяющих оценить эластичность кожи, основывается на использовании вакуумной помпы (например, Cutometer SEM 474, Courage & Khazaka Electronic GmbH, Cologne, Germany ), расположенной перпендикулярно поверхности кожи. Деформация кожи оценивается в области тестируемой зоны(диаметр около 8 мм). Необходимо учитывать, что на эластичность кожи, оцениваемой кутометром влияют различные факторы, например, анатомическая область, в которой производится оценка, пол, возраст и другие локальные факторы, например, отечность кожи. Данная техника испльзовалась в различных исследованиях и, по мнению авторов, представляется достаточно воспроизводимой методикой оценки эластичности склерозированных участков кожи, несмотря на то, что данных литературы значительно меньше, чем в случае ультразвука частотой 20 МГц, исследований валидизирующих данный метод не проводилось.

Дурометр

В отличие от кутометра, дурометр оценивает не эластичность, а плотность кожи. Это простые в использовании инструменты, которые оценивают плотность кожи в специальных единицах при расположении специальной небольшой ручки перпендикулярно поверхности очага. В недавно опубликованном исследовании производилась оценка поражения кожи у детей с использованием дурометра, при этом были обнаружены четкие различия между пораженной и непораженной кожей, однако, для более точной оценки данного метода требуются дополнительные исследования. Несмотря на отсутствие значительных расхождений при использовании различными исследователями, четкой корреляции с другими методами оценки не было обнаружено. К тому же отсутствуют данные о чувствительности метода, особенно по отношению к обследованию пациентов после курса терапии follow-up

Термография

Воспалительные поражения подобные тем, что обнаруживаются в активную фазу локализованной склеродермии, ассоциированы с микроциркуляторными изменениями и могут опосредованно обнаруживаться при проведении термографии. Инфракрасная термография используется для измерения температуры кожи. При помощи данного метода можно оценить абсолютные значения температуры в определенной точке либо целой области, а также разницу температур. Различие в температуре пораженной и непораженной кожи позволяет судить об уровне микроциркуляции и воспалительной активности в очаге. Инфракрасная термография является валидизированным и воспроизводимым методом оценки активности заболевания при локализованной склеродермии. Чувствительность инфракрасной термографии в определении активности заболевания составляет от 0,79 до 0,92. Интересно, что частота ложно-позитивных результатов увеличивается в старых или неактивных очагах. По этой причине данный метод не рекомендуется применять в области выраженной атрофии дермы или подкожной жировой клетчатки.

Лазерное допплеровское исследование

При проведении лазерного допплеровского исследования кожа облучается монохроматическим лазерным лучом (длина волны 810 нм) и движение эритроцитов в сосудах тканей создает эффект Допплера. На сегодняшний день крупных проспективных работ по применению лазерного допплеровского исследования при склерозирующих заболеваниях кожи недостаточно. Слегка модифицированный метод, лазерная допплеровская визуализация (LDI) основан на применении лазерного луча(длина 690 нм), который проникает сквозь поверхность кожи. Движение крови приводит к отражению лазерного света, которое, в свою очередь, преобразуется в цветную картинку. В одном из исследований у 11 пациентов из 15 у которых при использовании LDI была диагностирована активная фаза заболевания в дальнейшем наблюдалась прогрессия заболевания, в то время как у 16 из 17 пациентов, у которых по результатам LDI была признана неактивная фаза заболевания прогрессии не наблюдалось. В другом пилотном исследовании оценивалась валидность лазерного допплеровского исследования с применением излучения с двумя длинами волны (красное и зеленое). Этот метод позволяет оценить перфузию, осуществляемую крупными сосудами (красное излучение) и кровоснабжение мелкими питающими сосудистыми веточками (питающие капилляры) (зелене излучение) на различной глубине дермы. Крупных проспективных исследований по применению лазерного допплеровскго исследования на сегодняшний день недостаточно.

Особенности клинической картины локализованной склеродермии в детском возрасте

В то время как ограниченная локализованная склеродермия возникает преимущественно во взрослом возрасте, линейная форма локализованной склеродермии чаще встречается у детей. К возможным триггерам относят травматизацию, инфекцию, генетическую предрасположенность, нарушения эмбрионального развития. В недавних исследованиях у 65 обследованных детей было обнаружено преимущественное распространение линейной склеродермии вдоль линий Блашко, что может свидетельствовать о возможном наличии кластеров эмбриональных клеток в мозаичном состоянии. В наиболее крупном исследовании (участвовало около 750 детей) наиболее частым подтипом оказалась линейная локализованная склеродермия(с поражением конечностей) — у 65% детей, на втором месте оказалась ограниченная форма (бляшечный подтип) — у 26% обследованных, генерализованная форма — у 7% пациентов, глубокая форма — у 2 % обследованных детей. У23 % случаев пациентов обнаружено вовлечение области головы (линейная локализованная склеродермия en coup de sabre и прогрессирующая гемиатрофия лица). В 12% случаев наблюдался отягощенный семейный анамнез по ревматическим и аутоиммунным заболеваниям. Изучение 552 детей с локализованной склеродермией и системной склеродермией дало схожие результаты. Таким образом, линейная локализованная склеродермия является наиболее распространенной формой склеродермии у детей. Сочетание различных форм локализованной склеродермии не является редкостью. Как правило, ювенильная линейная локализованная склеродермия с поражением конечностей характеризуется более тяжелым течением, чем у взрослых, может приводить к значительной атрофии кожи и мышц, образованию контрактур, укорочению конечностей и уменьшению их диаметра. Часто возникают выраженные функциональные, косметические и психологические нарушения. От 30 до 50% пациентов испытывают остеоартикулярные нарушения, такие как артралгии и артриты пораженной конечности. Линейная локализованная склеродермия en coup de sabre и прогрессирующая гемиатрофия лица, представляя спектр заболевания с частично пересекающимися клиническими признаками, наиболее часто возникают в раннем детском возрасте. В отличие от остальных подтипов локализованной склеродермии, они имеют более медленное прогрессирующее течение, часто характеризующееся длительной активной фазой. Часто сопровождаются неврологическими симптомами, такими как эпилептические припадки, нейропсихиатрические симптомы, головная боль, нарушение поведения, снижение способности к обучаемости. При выполнении биопсии головного мозга обнаруживается глиоз, периваскулярный воспалительный инфильтрат. В зависимости от тяжести и распространенности процесса поражение может охватывать щеки, нос, верхную губу, подбородок. Возможны различные офтальмологические нарушения — увеит, дисфункция глазодвигательных мышц, потеря бровей, деформация век. Достаточно редкая генерализованная форма — пансклеротическая морфеа обычно возникает впервые до 14 лет и характеризуется быстрым прогрессирующим течением с обязательным вовлечением в процесс внекожных структур (подкожной жировой клетчатки, мышц, костей). Часто сопровождается тяжелым замедлением роста, кахексией. Клиническое течение бляшечной формы, глубокой склеродермии и эозинофильного фасциита не отличается от взрослых пациентов, также может сочетаться с другими формами локализованной склеродермии.  

Особые серологические и диагностические признаки локализованной склеродермии у детей

Как было сказано ранее, детская локализованная склеродермия часто сопровождается серологическими изменениями. В активную фазу генерализованной формы может наблюдаться эозинофилия. Лабораторные изменения чаще всего обнаруживаются при линейной форме. В активную фазу заболевания может обнаруживаться повышение ревматоидного фактора, СОЭ, гипергаммаглобулинемия ( повышение IgA и IgM в активную фазу заболевания и повышение IgG при тяжелой форме с образованием контрактур). Антинуклеарные антитела часто характеризуются гомогенностью. Повышение анти-гистоновых и анти- ssDNA антител может наблюдаться при распространенных линейных формах с вовлечением суставов. Антитела против экстрагируемых ядерных антигенов часто не определяются. С учетом частого вовлечения суставов при линейной форме локализованной склеродермии, при необходимости следует выполнять инструментальное обследование суставов (УЗИ, рентген, МРТ, сцинтиграфию костей). При наличии неврологических или офтальмологических симптомов, ассоциированных с линейной формой локализованной склеродермии en coup de sabre или прогрессирующей гемиатрофией лица необходимо выполнять МРТ. Несмотря на то, что в межнациональном исследовании 750 пациентов с ювенильной локализованной склеродермией было обнаружено системное вовлечение (легкие — 2,6%, сердце — 1%, почки — 1%) авторы рекомендаций не наблюдали подобных изменений, поэтому , по мнению авторов, рутинное обследование для исключения системного процесса при ювенильной локализованной склеродермии не рекомендуется.

Особенности лечения локализованной склеродермии в детском возрасте

Для того, чтобы избежать последующих осложнений (контрактур и деформации конечностей), по мнению авторов, необходимо раннее начало интенсивной системной терапии у детей с линейной формой локализованной склеродермии. Как и у взрослых, выбор терапии должен основываться на подтипе заболевания и локализации поражения. Необходима сопутствующая физиотерапия, включая ручной лимфодренаж. Ортопедические процедуры (например, хирургические процедуры — удлинение Ахиллова сухожилия, эпифизиодез здоровой нижней конечности для коррекции разницы в длине ) необходимо проводить в длительно протекащую неактивную фазу заболевания. Это касается и проведения косметических процедур при линейной локализованной склеродермии en coup de sabre и прогрессирующей гемиатрофии лица.