Нейрофиброматоз – гетерогенная группа наследственных онкологических синдромов, приводящих к опухолям центральной и периферической нервной систем.

На сегодняшний день наиболее распространенной формой является нейрофиброматоз 1-го типа (NF1, 96%), за которым следует нейрофиброматоз 2-го типа (NF2, 3%) и менее известная форма – шванноматоз. Нейрофиброматоз не имеет половой или расовой предрасположенности.

Нейрофиброматоз 1 типа

Введение. NF1, также известный как болезнь фон Реклингхаузена или периферический нейрофиброматоз, является синдромом аутосомно-доминантной предрасположенности к опухоли, наиболее часто характеризующимся развитием множественных нейрофибром периферических нервов.

Заболеваемость NF1 составляет примерно 1 на 2500 - 3000 новорождённых (1).

Ожидаемая продолжительность жизни сокращается в среднем до 54 лет, часто из-за злокачественных новообразований (2).

Злокачественные новообразования, связанные с NF1, включают злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, глиомы, лейкемию, феохромоцитомы, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GI) и другие. NF1 вызван мутацией в гене-супрессоре опухоли нейрофибромина, расположенном на хромосоме 17.

Он имеет высокую пенетрантность, а частота мутаций гена NF высока, причем 80% имеют наследование по линии отца (3). Самое раннее известное изображение предполагаемого нейрофиброматоза датируется 13 веком с рисунками цистерцианского монаха (4).

В 1862 году Вирхов сослался на наследственный компонент, когда описал человека, у которого “тело было полностью покрыто шишками размером от булавочной головки до голубиного яйца”, и он отметил, что “проявления наследовались уже в течение трех поколений».

Однако именно студент Вирхова Фридрих фон Реклингхаузен в 1882 году дал наиболее полное клиническое и гистологическое описание этого заболевания и ввел термин “нейрофиброма”.

Диагностические критерии. Симптомы NF1 могут значительно различаться у пациентов, и поэтому своевременный и конкретный диагноз трудно установить.

Хотя клинический диагноз может быть заподозрен очень рано в детстве или младенчестве, основные признаки могут полностью отсутствовать до более старшего возраста.

Приблизительно 30% пациентов с NF1 будут соответствовать одному из приведенных ниже критериев к возрасту 1 год, 97% пациентов будут соответствовать двум критериям к возрасту 8 лет; в ретроспективном обзоре пациентов с NF1, все пациенты соответствовали критериям к возрасту 20 лет (1).

В 1987 году Национальные институты здравоохранения (NIH) США разработали консенсус в отношении диагноза из-за клинических различий.

Клинический диагноз может быть установлен, если критерии, перечисленные в таблице 1, удовлетворяются без возможного альтернативного диагноза.

Патогенез и генетические особенности. Ген, ассоциированный с NF1, был идентифицирован в 1990 году, и было обнаружено, что он является одним из крупнейших генов в геноме человека, охватывающим 280 kbp ДНК (6). Ген NF1 расположен на хромосоме 17q11.2, которая кодирует белок, известный как нейрофибромин (7).

Нейрофибромин относится к активирующему GTPase семейству белков-супрессоров опухоли, которые регулируют функцию передачи сигналов RAS/MAPK и механистическую мишень рапамицина (mTOR). Примерно 50% мутаций происходят de novo у пациентов без семейного анамнеза.

Для семей с унаследованной мутацией наблюдается полная пенетрантность; однако клинические проявления у членов семьи могут сильно различаться. Вариабельность фенотипической экспрессии, вероятно, является результатом эпигенетической модификации (8).

Исследования, посвященные корреляции генотипа и фенотипа, показали, что делеция всего гена, известная как микроделеция 17q11.2, связана с более тяжелой формой заболевания, в то время как мозаицизм может привести к легкому или даже сегментарному изменению (6, 7).

Было идентифицировано почти 1500 различных мутаций гена NF1, и эти мутации были обнаружены по всей длине большого локуса гена (6).

Нонсенс, сдвиг рамки считывания и точечные мутации были идентифицированы с большинством мутаций, приводящих к укороченной форме белка.

Генетическое тестирование часто проводится у членов семьи пациента, у которого была выявлена патологическая мутация, и, таким образом, конкретная мутация может быть проверена у их родственников.

В противном случае, учитывая удивительно высокую степень подверженности мутациям и отсутствие “горячих точек” на гене, NF1 не поддается мутационному анализу в качестве практического диагностического инструмента (6).

Диагноз NF1 чаще всего ставится на основании клинических данных, рассмотренных выше.

Клинические проявления

Нейрофибромы. Нейрофибромы являются наиболее распространенным типом опухолей NF1, встречающейся примерно у 60% пациентов. Гистологически нейрофибромы NF1 неотличимы от спорадических опухолей, хотя первые часто бывают крупнее.

Нейрофибромы могут быть кожными или внутренними, затрагивающими глубокие мягкие ткани. Кожные формы могут быть пятнистыми, узловатыми или бляшкообразными, развивающимися в позднем детстве и увеличивающимися в количестве во взрослом возрасте (2).

Внутренние или глубокие нейрофибромы могут возникать по всему телу, включая периорбитальные, забрюшинные области, желудочно-кишечный тракт и средостение (9).

Патогномоничные для NF-1 плексиформные нейрофибромы – это внутренние нейрофибромы, которые вместо того, чтобы расти интраневрально в пределах одного нерва, разрастаются, вовлекая несколько пучков или ветвей нерва или сплетения.

Эта модель роста соответствует характерному описанию “мешка с червями”, данному при пальпации или хирургическом исследовании этих опухолей. Плексиформные нейрофибромы часто развиваются в детстве и быстро растут, оказывая массовое воздействие на соседние структуры.

В отличие от кожной формы, плексиформные нейрофибромы имеют повышенный риск трансформации в злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST). MPNST являются редкими агрессивными веретеноклеточными саркомами, на долю которых приходится лишь около 5% всех сарком мягких тканей.

Около 50% MPNST развивается при NF1, поскольку у этих пациентов риск развития одного из них в течение жизни составляет от 8 до 13% (3).

Внезапное изменение или рост плексиформной нейрофибромы при наблюдении за визуализацией, а также повышенное поглощение фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-сканирование) должны вызывать подозрение на злокачественную трансформацию.

Лечение нейрофибром включает хирургическую резекцию и лазерную терапию, в то время как цель хирургии плексиформной нейрофибромы часто заключается в ее удалении. Недавние клинические испытания с участием ингибитора тирозинкиназы иматиниба показали уменьшение объема опухоли более чем на 20% у подгруппы пациентов (10).

В настоящее время проводятся дальнейшие исследования, посвященные этой терапии, а также ингибиторам mTOR (10).

MPNST являются значительной причиной смертности у пациентов с NF1, и, несмотря на радикальное иссечение с широким хирургическим доступом с последующим химиолучевым лечением, 5-летняя выживаемость остается низкой из-за частых метастазов в легких и костях, а также местных рецидивов (2).

Пигментные аномалии. Пятна кофе с молоком – это доброкачественные коричнево-бежевые пигментированные макулы, которые могут встречаться в любом месте тела и часто являются признаком NF1. К возрасту 1 года у 99% пациентов с диагнозом NF1 будет шесть или более макул цвета кофе с молоком размером более 5 мм (препубертатные критерии в соответствии с NIH) (1, 9).

Хотя пятна с кофе с молоком являются общей особенностью NF1, они неспецифичны, поскольку их можно увидеть примерно у 10% населения в целом, а также при других генетических синдромах – карликовости Сильвера Рассела, MEN IIb, синдроме Легиуса и синдроме Маккьюна-Олбрайта.

Количественное ограничение, используемое в диагностических критериях, основано на исследовании Кроу и др. в 1956 году, в котором 78% из 203 проанализированных пациентов с NF1 имели по крайней мере шесть пятен от кофе с молоком размером более 15 мм (11).

Это количество больше, чем указано для населения в целом. В ретроспективном обзоре младенцев с родимыми пятнами Mihm и соавт. показали, что у 1,8% афроамериканских младенцев будет три или более пятен цвета кофе с молоком, в то время как у кавказских младенцев редко бывает два или более (12).

Гистологически эти высыпания представляют гиперпигментацию базального эпидермиса с присутствием макромеланосом (9).

Хотя возможности для злокачественной трансформации нет, иногда требуется косметическое лечение.

Отчеты о случаях показывают, что у некоторых пациентов может быть хороший ответ на дерматологическую лазерную терапию для депигментации; однако для получения ответа может потребоваться несколько процедур, и у части пациентов рецидив пигментации произойдет в течение 6 месяцев (13).

Пигментные пятна в подмышечной впадине и паху являются еще одним определяющим симптомом NF1. Только примерно 40% пациентов будут иметь пигментные пятна в младенчестве, а у 90% пациентов с NF1 они появятся к 7 годам (1).

Меланоцитарные узелки также могут встречаться в радужной оболочке у пациентов с NF1. Эти небольшие, часто множественные гамартоматозные поражения, известные как узелки Лиша, встречаются у 93% взрослых с NF1. Они протекают бессимптомно (14).

Глиомы. Пациенты с NF1 подвергаются повышенному риску развития глиом низкой и высокой степени злокачественности. Наиболее часто встречающейся глиомой в условиях NF1 является глиома зрительного нерва низкой степени злокачественности.

Эти глиомы зрительного нерва встречаются примерно у 15% пациентов с NF1 и обычно появляются в возрасте 7 лет (2).

Как правило, эти опухоли являются пилоцитарными астроцитомами I степени по классификации Всемирной организации здравоохранения и гистологически эквивалентны пилоцитарным астроцитомам общей популяции с двухфазным ростом, волосоподобными отростками и волокнами Розенталя.

Учитывая вялотекущий характер роста этих опухолей, лечение обычно состоит из наблюдения. Когда острота зрения снижается, может быть применена химиотерапия (2).

Расположение этих опухолей не позволяет проводить хирургическое вмешательство, и у пациентов с NF1 лучевой терапии избегают из-за повышенного риска развития злокачественных новообразований, вызванных радиацией (15).

Глиомы ствола головного мозга являются второй по частоте глиомой NF1, и опять же, эти опухоли обычно являются пилоцитарными астроцитомами.

По тем же причинам, что и при глиомах зрительного нерва, химиотерапия является единственным доступным методом лечения с целью уменьшения симптомов и повышения длительности выживания.

Наконец, пациенты с NF1 имеют пятикратный риск развития злокачественных глиом, особенно глиобластом, по сравнению с общей популяцией со средней выживаемостью около 1 года.

Скелетно-мышечные нарушения. У детей с NF1 значительно повышен риск развития рабдомиосаркомы, что примерно в 20 раз выше, чем у населения в целом (2).

Эти рабдомиосаркомы могут возникать в любом месте; однако систематический обзор показал преобладание локализации в тканях мочевого пузыря и предстательной железы (16). Протоколы лечения, применяемые при несиндромных рабдомиосаркомах, также могут быть применены к пациентам с NF1.

У пациентов с NF1 часто отмечаются различные аномалии скелета, включая остеопению, сколиоз или врожденную дисплазию большеберцовой кости. Кроме того, многие пациенты с NF1 невысокого роста, хотя пропорции их тела остаются нормальными (17).

Механистическая связь NF1 и деформаций скелета в значительной степени неизвестна; однако сообщалось, что у пациентов с NF1 низкая минеральная плотность костей и низкая концентрация витамина D (2).

Исследования показали, что риск переломов у детей, страдающих NF1, увеличивается в три раза, а у взрослых-в пять раз (17, 18). Повторные переломы у этих пациентов могут привести к псевдоартрозу.

Желудочно-кишечные проявления. Желудочно-кишечный тракт может быть поражен нейрофибромами и злокачественными опухолями оболочек периферических нервов, аналогично другим участкам тела; однако также существуют различные другие злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, связанные с нейрофиброматозом.

Что касается нейрофибром, желудочно-кишечный тракт может быть поражён очаговыми нейрофибромами или диффузной нейрофиброматозной пролиферацией, локализованной в собственной пластинке. В обоих случаях ганглиозные клетки могут пролиферировать без клинического значения.

Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) не являются редким явлением у пациентов с NF1 и встречаются до 25% случаев (19). В отличие от GIST в общей популяции, GIST, ассоциированные с NF1, редко сочетаются с мутациями в KIT или PDGFRA.

В большинстве случаев GIST протекает бессимптомно и доброкачественно. Гистологически GIST имеет сходства с несиндромными опухолями, состоящие из веретенообразных клеток и скейноидных волокон.

Эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта также наблюдаются у пациентов с NF1, и они имеют склонность к локализации в периампулярной области.

Наиболее распространенной эндокринной опухолью, о которой сообщается, является соматостатинома; однако в этой ситуации также были описаны гастринома, инсулинома, карциноиды и параганглиомы (19).

Другие злокачественные новообразования. Пациенты с NF1 также имеют предрасположенность к злокачественным новообразованиям вне тканей нервной системы.

У детей с NF1 в семь раз повышен риск злокачественных новообразований кроветворной системы, особенно миелоидного лейкоза, по сравнению с их сверстниками. Лечение и прогноз аналогичны для общей популяции.

Пациенты с NF1 также подвержены повышенному риску развития рака молочной железы, особенно у женщин в возрасте до 50 лет.

Опять же, лечение одинаково для обеих групп пациентов. Наконец, хотя это редкое явление, феохромоцитомы надпочечников наблюдаются чаще у пациентов с NF1, чем в общей популяции, с зарегистрированной частотой до 5% по сравнению с менее чем 1% (2).

Проявление феохромоцитомы часто включает покраснение, учащенное сердцебиение и гипертонию, и хирургическое вмешательство часто является основным лечебным мероприятием.

Нейрофиброматоз 2 типа

Введение. NF2, также известный как двусторонний акустический нейрофиброматоз или центральный нейрофиброматоз, представляет собой наследственный опухолевый синдром, характеризующийся преимущественно развитием шванном, наряду с менингиомами, эпендимомами и аномалиями зрения.

Несмотря на название, нейрофибромы встречаются относительно редко.

NF2 наследуется по аутосомно-доминантному типу с предполагаемой частотой 1 на 25 000, распространенностью 1 на 60 000 и пенетрантностью приблизительно 0,95 (20).

Пациенты обычно находятся в возрасте около 20 лет, и прогностические аспекты включают возраст на момент постановки диагноза, фазу развития менингиомы и доступ к специализированным медицинским центрам (21).

Заболевание вызвано мутацией в гене NF2 на 22-й хромосоме, который кодирует белок мерлин. Более половины случаев вызваны мутациями гена de novo у пациентов без семейного анамнеза заболевания.

Диагностические критерии. Двусторонние шванномы верхней вестибулярной ветви восьмого черепного нерва (вестибулярная шваннома или акустическая неврома) являются патогномоничными для NF2.

Однако, поскольку у 41% пациентов, у которых в конечном итоге было доказано наличие NF2, на начальном этапе не было двусторонних вестибулярных шванном, было создано несколько диагностических стандартов для NF2.

К ним относятся широко признанные критерии Манчестера, а также дополнительные критерии NIH, приведенные в таблице 2. Бейзер и соавт. недавно предложили систему оценки для замены критериев Манчестера с якобы повышенной чувствительностью при сохранении 100% специфичности (21, 22).

Патогенез и генетические аспекты

Было доказано, что NF2 генетически отличается от NF1 в 1993 году в ходе исследований (23, 24).

Эти исследования показали, что заболевание вызвано изменениями гена, расположенного в локусе q12 хромосомы 22. Этот ген NF2 кодирует белок мерлин (также известный как шванномин), который является белком-супрессором опухоли, влияющим на киназу PI3/Akt, Raf/MEK/ERK и сигнальные пути mTOR.

Мерлин назван так из-за его связи с семейством моэзин (белок, отвечающий за расширение мембраны)—эрзин (цитовиллин)-радиксин, ассоциированными с цитоскелетом белками (23), что позволяет предположить, что он может оказывать влияние на связь между поверхностной сигнализацией и матрицей цитоскелета.

Мутации в merlin можно обнаружить примерно у 93% пациентов с клиническими признаками NF2 и положительным семейным анамнезом (25).

Молекулярную диагностику труднее провести у пациентов с мутациями de novo, в 59%, из-за соматического мозаицизма (26), который присутствует в 30-60% случаев de novo.

В мозаичных случаях мутация связана с самой опухолью, и только подмножество циркулирующих лимфоцитов выявляется при обычном анализе крови.

Недавние исследования показали, что, хотя уровни пенетрации будут отличаться для потомства пациента с мозаицизмом, чем для полностью пенетрантного пациента с семейным анамнезом, все еще существует риск передачи заболевания в условиях необнаруживаемой мутации в крови.

Было подсчитано, что риск передачи снижается с аутосомно-доминантных 50% примерно до 8-12% в зависимости от начальной клинической картины.

Фенотип NF2 может иметь различную степень выраженности. В семьях с наличием заболевания анамнез и фенотипическая экспрессия NF2 обычно одинаковы у ее членов.

Однако межсемейные различия могут быть поразительными. Различия могут быть объяснены различными аномалиями в гене NF2.

Например, наиболее тяжелые клинические проявления были связаны со сдвигом рамки считывания или нонсенс-мутациями, которые также являются наиболее распространенными типами мутаций, при которых мутация вызывает неполную экспрессию белка.

Анализ 268 пациентов с NF2, проведенный Селванатаном и соавт., показал, что пациенты, у которых были мутации, приводящие к неполной экспрессии белка, были диагностированы в более молодом возрасте и имели более высокую распространенность менингиом, опухолей позвоночника и опухолей кожи (27).

Было установлено, что более молодой возраст постановки диагноза объясняется более ранними симптомами, особенно шумом в ушах, истощением и слабостью. Напротив, мутации, приводящие к большим делециям или миссенс-мутации, приводят к более легкой форме заболевания.

Смит и соавт. сообщили, что, в дополнение к типу мутации, положение мутации в гене также имело фенотипические последствия. Мутации в 5'-конце гена связаны с более высокой распространенностью внутричерепных менингиом, в то время как мутации в экзонах 14 и 15 снижают риск (28).

В этом исследовании также было отмечено, что, несмотря на преобладание женщин среди развивающихся менингиом в общей популяции, у пациентов с NF2 нет гендерной предрасположенности к менингиомам.

Клинические проявления. NF2 предрасполагает пациентов к развитию опухолей нервной системы, включая преимущественно шванномы, за которыми следуют менингиомы и эпендимомы. Кроме того, пациенты также страдают от глазных проявлений.

Отличительной чертой и патогномоничным признаком NF2 являются двусторонние вестибулярные шванномы, которые могут быть обнаружены у 90-95% пациентов с NF2.

Вестибулярные шванномы. Вестибулярные шванномы, также известные как акустические невромы, сопровождаются шумом в ушах, постепенной потерей слуха и нарушением равновесия.

Обычно в возрасте до 30 лет, эти опухоли возникают из верхнего отдела восьмого черепного нерва во внутреннем слуховом проходе. Гистологически вестибулярные шванномы в NF2 похожи на спорадические шванномы, демонстрируя характерные чередующиеся области Антони А и В, тельца Верокай и гиалинизированные сосуды.

В отличие от спорадических шванном, вестибулярные шванномы NF2 часто являются мультифокальными, о чем свидетельствуют рентгенографические исследования (29), и во время операции выглядят разнонаправленными или ботриоидными.

На самом деле, недавнее исследование показало, что каждая из этих опухолей или “долек” содержит смешанные популяции клеток с различными соматическими мутациями NF2, поддерживающими поликлональность с несколькими различными опухолевыми клонами (30).

Этот вывод может объяснить различия, наблюдаемые в результатах лечения при сравнении со спорадическими случаями.

Лечение обычно назначается в случаях, оказывающих значительное влияние на качество жизни, особенно на сохранение слуха, или в случаях, когда опухоль растет медиально и вызывает сдавление ствола головного мозга. Для спорадических опухолей хирургия и радиохирургия были основой терапевтического вмешательства; однако оба варианта являются более сложными при наличии NF2.

Хирургия имеет аналогичный показатель сохранения слуха примерно на уровне 50% как при спорадических опухолях, так и при опухолях NF2, однако частота рецидивов вестибулярных шванном NF2 составляет около 44% по сравнению с 1,3% для их спорадических аналогов (31).

Это несоответствие связано с многофокальным характером роста, а также склонностью опухоли поражать лицевой нерв.

Таким образом, также повышается риск повреждения лицевого нерва и, как следствие, дисфункции век и слезных желез. Если хирургическая резекция приводит к сохренению кохлеарного нерва, кохлеарная имплантация может быть использована для дальнейшего улучшения слуха (32).

Стереотаксическое излучение имеет значительно более низкую степень сохранения слуха при опухолях NF2 по сравнению со спорадическими, и это может быть частично связано с гистологической тенденцией шванномы NF2 захватывать нервные волокна, а не смещать их, как это происходит при спорадических опухолях, что приводит к неизбежному повреждению нервов при облучении или хирургическом вмешательстве (33).

Кроме того, по-видимому, существует больший риск злокачественной трансформации после облучения при вестибулярных шванномах у пациентов с NF2 (31).

Наконец, химиотерапия бевацизумабом, ингибитором фактора роста эндотелия сосудов, недавно была применена с успехом, продемонстрировав клинический ответ в виде улучшения слуха в 57% случаев и уменьшение опухоли в 53%; однако токсичность, включая гипертонию и протеинурию, не является редкостью (34, 35).

Периферические шванномы. Шванномы других черепных и периферических нервов, особенно параспинальных и кожных нервов, встречаются до 70% пациентов с NF2 (36).

Симптомами, связанными с периферическими шванномами, чаще всего являются боль, потеря чувствительности и слабость.

Как и в случае вестибулярных шванном, гистология периферических шванном NF2 и спорадических шванном схожа, за исключением тенденции шванном NF2 к инфильтрации поражённого нерва. Кроме того, иммуногистохимическое исследование INI1 (SMARCB1) демонстрирует мозаичную картину экспрессии в синдромных опухолях в отличие от интактности в спорадических случаях (36).

Обнаружение изменений SMARCB1 в этих шванномах повышает вероятность диагноза шванноматоза, а не NF2 (см. Обсуждение “Шванноматоза” ниже), однако в большинстве случаев присутствуют другие клинические или молекулярные критерии NF2.

Мельчайшие новообразования из шванновских клеток, называемые опухолями, не являются редкостью у пациентов с NF2 и часто обнаруживаются вдоль корешков параспинального нерва. Считается, что эти опухоли являются предшественниками шванномм у этих пациентов (37).

Подобно плексиформным нейрофибромам NF1, плексиформные шванномы, включающие более одного нервного пучка, чаще наблюдаются у пациентов с NF2, и обнаружение плексиформной шванномы дает от 10 до 50% вероятности того, что у пациента на самом деле есть NF2 (38, 39).

Плексиформные шванномы чаще всего бывают кожными или подкожными с преимущественной локализацией в области головы и шеи. В отличие от нейрофибром NF1, шванномы NF2 редко подвергаются злокачественной трансформации.

Иссечение является методом выбора при периферических шванномах, и, как сообщается, результаты хирургического вмешательства различны.

Некоторые авторы сообщают о худшем послеоперационном исходе при шванномах, ассоциированных с NF2, по сравнению со спорадическими шванномами, как и следовало ожидать, из-за их инфильтративной природы и плексиформных подтипов, в то время как другие авторы сообщают о значительном улучшении неврологической симптоматики среди обеих групп пациентов (40).

Менингиомы. Менингиомы встречаются примерно у 50% пациентов с NF2 и связаны со значительной заболеваемостью и смертностью в этой популяции.

Большинство из них являются внутричерепными менингиомами и часто множественными, хотя встречаются и спинномозговые менингиомы.

Симптомы внутричерепной менингиомы, такие как головная боль или судороги, являются основным симптомом до 30% пациентов, у которых в конечном итоге обнаруживается NF2 (20).

Менингиомы возникают в более молодом возрасте у пациентов с NF2, чем в общей популяции, и фактически примерно у 20% педиатрических пациентов с диагнозом менингиома будет выявлен NF2 (41).

Эпендимомы. Глиальные новообразования относительно редки при NF2, за исключением интрамедуллярных эпендимом позвоночника.

Эпендимомы позвоночника при NF2 имеют тропность к цервикомедуллярному сочленению, причем около 85% происходит в этой области и обычно представлены в виде множественных опухолей по типу “жемчужной нити” в спинном мозге. Гистологически опухоли часто представляют собой низкодифференцированные классические или таницитарные эпендимомы.

Эпендимомы у пациентов с NF2 часто протекают бессимптомно и выявляются только при обычном наблюдении, и поэтому основой терапии является мониторинг.

Глазные проявления. Офтальмологические осложнения встречаются у большинства пациентов с NF2. Наиболее распространенным глазным проявлением является катаракта, вызванная помутнением задней субкапсулярной линзы, которая наблюдается до 80% пациентов с NF2 (43).

Дополнительные глазные проявления включают эпиретинальные мембраны, гамартомы сетчатки, глиомы зрительного нерва, менингиомы и внутриглазные шванномы.

Шванноматоз

Введение. Шванноматоз, как следует из названия, представляет собой синдром, характеризующийся развитием множественных шванноматом периферических нервов без сопутствующего поражения вестибулярного нерва.

Поскольку шваннома является преобладающей опухолью как при NF2, так и при шванноматозе, фенотипы этих синдромов могут значительно совпадать, и поэтому шванноматоз часто классифицируется как третья форма нейрофиброматоза.

Однако генетически они являются двумя различными заболеваниями.

Распространенность шванноматоза трудно оценить, учитывая клиническое сходство с NF2 и отсутствие надежного генетического теста во всех случаях, хотя предполагается, что он встречается примерно так же часто, как и NF2 (36).

Патогенез и генетические аспекты. Шванноматоз вызывается мутацией в гене SMARCB1, также известном как ген INI1, BAF47 или hSNF5, расположенном на хромосоме 22q11.2, центромерной гену NF2.

Большинство случаев шванноматоза вызваны мутациями de novo, хотя существуют семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования (44).

Даже в семейных формах мутация зародышевой линии SMARCB1 выявляется только в 40-50% случаев (26), что предполагает участие других генетических локусов, которые еще предстоит идентифицировать. Генетическое тестирование осложняется наличием соматических мутаций NF2, обнаруженных во многих опухолях пациентов со шванноматозом.

Поэтому для постановки окончательного диагноза могут потребоваться молекулярные исследования, проведенные на нескольких опухолях. Мутации SMARCB1 также ответственны за опухоли синдрома предрасположенности к рабдоидным опухолям, однако эти два синдрома редко клинически пересекаются.

Различия в опухолевом генезе, исходе и представлений для этих двух синдромов с общей мутацией не совсем понятны, хотя могут быть результатом усеченных или не усеченных белков или эпигенетических факторов (26).

Диагностические критерии. Диагностические критерии шванноматоза еще не так стандартизированы, как для двух других нейрофиброматозов. В настоящее время диагноз может быть поставлен на основе молекулярного или клинического исследований.

Клинически у пациента может быть диагностирован шванноматоз при следующих условиях: (1) по крайней мере две шванномы, подтвержденные биопсией, без рентгенологических признаков двусторонних вестибулярных шванном на высококачественной магнитно-резонансной томографии или (2) одна подтвержденная биопсией шваннома или внутричерепная менингиома и наличие родственника первой степени родства со шванноматозом.

Также было предложено, чтобы пациент с двумя или более некожными опухолями, подозрительными на шванномы, но без гистологического подтверждения, считался “возможным” для постановки диагноза шванноматоза (26).

Наконец, поскольку двусторонние вестибулярные шванномы NF2 могут возникать на третьем десятилетии жизни, для повышения достоверности диагноза шванноматоза может быть использован возрастной порог не менее 30 лет (26).

Молекулярно-диагностически диагноз может быть поставлен, если у пациента (1) есть подтвержденная биопсией шваннома или менингиома и мутация зародышевой линии SMARCB1, или (2) по крайней мере две подтвержденные биопсией шванномы или менингиомы с общей мутацией SMARB1 и различными мутациями NF2, как указано в таблице 3.

Клинические проявления

Шванномы. Хотя шванномы являются общими как для шванноматоза, так и для NF2, существуют клинические различия.

Возраст, в котором проявляется шванноматоз, достигает пика во взрослом периоде, обычно в возрасте от 30 до 60 лет, и часто протекает с хронической изнуряющей болью. Напротив, NF2 может быть надежно диагностирован в раннем детстве и чаще сочетается с неврологической симптоматикой.

Гистологически спорадические шванномы и синдромные шванномы неразличимы; однако, подобно NF2, шванномы при шванноматозе, как правило, имеют интраневральный характер роста, перитуморальный отек, миксоидные изменения и мозаичный рисунок окрашивания INI1 с помощью иммуногистохимии (26, 45).

Ведение – это клиническое наблюдение за бессимптомными пациентами. В случаях компрессии спинного мозга или беспокоящих симптомов проводится хирургическое вмешательство для улучшения качества жизни.