1. Введение

Кожа является сложным многофункциональным саморегулирующимся органом. Ее функции имеют решающее значение для жизни человека. Кожа является не только барьером, который защищает организм от вредных воздействий внешней среды, но также играет важную роль в терморегуляции, а также поддержании баланса электролитов и жидкости. Кроме того, кожа также реагирует на изменения окружающей среды при воздействии биологических, химических и физических факторов, таким образом регулируя кожный гомеостаз и гомеостаз организма в целом [1–3].

Хорошо известно, что в коже существует такая важная, но сложная регуляторная сеть, соединяющая нервные окончания в коже и местную нейроэндокринную и иммунную системы. Центральная нервная система напрямую (через эфферентные нервы) или косвенно (через надпочечники или иммунные клетки) регулирует функционирование кожи. Нейрокожная коммуникация состоит из афферентных и эфферентных нервов, которые высвобождают медиаторы, действующие на соответствующие рецепторы и экспрессирующиеся на клетках кожи [1,4].

Кроме того, как орган чувств с нейроэндокринной активностью, кожа может передавать гуморальные или нейрональные сигналы в центральную нервную, эндокринную и иммунную системы. Помимо этого, факторы окружающей среды или патологические процессы вызывают изменения кожи, которые могут запечатлеть циркулирующие иммунные клетки, выступающие в качестве клеточных мессенджеров реакции кожи на изменения в местном гомеостазе [1,2].

Кожа также функционирует как биофабрика для синтеза, переработки и метаболизма широкого спектра структурных белков, гликанов, липидов и сигнальных молекул [5], а также в качестве полнофункционального нейроэндокринного органа [6,7]. Кожа человека вырабатывает различные гормоны, нейропептиды и нейротрансмиттеры [1–3,8] в дополнение к синтезу витамина D3 [9–11]. Кожа реагирует на различные триггеры (например, ультрафиолетовое излучение) локальным синтезом всех гормонов классической гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (jт англ. hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA) [12].

В частности, клетки кожи способны продуцировать кортикотропин-рилизинг-гормон (corticotropin-releasing hormone, CRH) [13–21], а также связанные с CRH пептиды, включая урокортин 1 и 2 [3,22], проопиомеланокортин (POMC), полученный из АКТГ, α-MSH, β- эндорфин [3,13,23–28] и глюкокортикоиды [29,30].

Данные молекулы также экспрессируют соответствующие рецепторы. Кроме того, существует много других гормонов, синтезированных или активированных / инактивированных в коже, включая тиреолиберин (thyroid releasing hormone,TRH), тиреотропный гормон (от англ. thyroid stimulating hormone, TSH), и гормоны щитовидной железы [31–34]; половые гормоны и их предшественники, а также стероиды Δ7 и различные секостероидные продукты [7,29,35–38].

Кожа экспрессирует фермент цитохром P450scc (CYP11A1), который инициирует синтез стероидов путем преобразования холестерина в прегненолон аналогично другим стероидогенным тканям [36,38–45]. Кроме того, клетки кожи могут продуцировать катехоламины [46,47], серотонин [48–51] и мелатонин [48,50,52–55].

Мелатонин и его биологически активные метаболиты необходимы для функционирования кожи и защиты от факторов окружающей среды [48,54–58].

2. Старение кожи

Старение – это естественный процесс, приводящий к накоплению повреждений и прогрессирующему ухудшению биохимических, физиологических и морфологических функций на системном или органном уровнях [59, 60]. Хронобиологическое старение происходит в основном из-за дисбаланса эндокринного циркадного ритма, что связано с многочисленными осложнениями и патологиями у пожилого населении. Многие факторы могут вызывать или усугублять дефицит гормонов (например, питание, диета, образ жизни, поведение, экологический дефицит и т.д.) [61,62].

Эти гормональные изменения вызывают морфологические и функциональные изменения всех органов и систем, включая центральную нервную систему (ЦНС) и кожу. Кроме того, физиологический процесс старения приводит к большинству фенотипических изменений, наблюдаемых в коже. Существуют возрастные изменения, затрагивающие все эндокринные железы, которые тесто взаимодействуют друг с другом настолько, что сниженная функция одной железы влияет на другую [2,7,63].

Старение влияет на экспрессию POMC и выработку производных POMC пептидов, особенно агонистов рецептора 1 меланокортина (MC1R) и MC2R, которые имеют решающее значение для биологических систем кожи [2,64].

Нельзя недооценивать регуляцию кожи стероидогенными системами, поскольку они могут регулировать функции эпидермиса и кожный иммунитет [7,38]. Нарушение этой стероидогенной активности может привести к патологическим изменениям кожи и заболеваниям. Аномальный синтез холестерина в коже, включающий резкое снижение стероидов, связан с подавлением дифференцировки эпидермиса [7,38,65].

Кроме того, было обнаружено, что уровни мРНК стероидогенного острого регуляторного белка (от англ. steroidogenic acute regulatory protein, StAR) постепенно снижаются в тканях кожи пожилых людей, в отличие от более молодых [66].

С возрастом способность кожи вырабатывать витамин D3 снижается, поэтому снижаются и защитные свойства кожи [67,68]. Несколько факторов способствуют состоянию дефицита витамина D, такие как факторы поведения (ограниченное пребывание на солнце, недоедание и т.д.), а также снижение синтезирующей способности организма [69].

3. Факторы, влияющие на старение кожи

В коже, как и во всех органах, старение происходит по пути, сопровождаемого постепенной потерей клеточных функций и физиологической целостности. Эти изменения являются зеркалом первых признаков старения [70]. Старение кожи является сложным биологическим процессом, на который влияют внутренние (конститутивные) и внешние (окружающие) факторы, приводящие к кумулятивным изменениям структуры, функции и внешнего вида кожи [71].

Старение кожи можно классифицировать как физиологическое (хронологическое) старение и вызванное окружающей средой, включая фотостарение.
Внутренние факторы, влияющие на хронологическое старение, влияют на все участки кожи и включают генетические (изменения в экспрессии генов), изменения в нейроэндокринной системе (например, физиологическое снижение гормонов), развитие кожных нарушений, нарушающих барьерные функции кожи, или влияют лишь на участки кожи (например, при заболеваниях соединительной ткани). Скорость старения может варьироваться среди разных популяций, определяемых различиями в анатомии и физиологии, а также среди разных анатомических областей даже у одного и того же человека [72].

Высокие уровни пигментации образуют естественный защитный экран от ультрафиолетового излучения. Уровень пигментации кожи генетически определяется типом, распределением и плотностью меланинового пигмента, который может преобразовывать поглощенное ультрафиолетовое излучение в тепло, тем самым уменьшая вызванное ультрафиолетом повреждение клеток и последующее старение кожи [73].

Интересно, что есть доказательства того, что связанный с пигментацией ген MC1R, кодирующий соответствующий рецептор MC1R, является ключевым регулятором эумеланогенеза. Снижение активности MC1R из-за потери функции приводит к выработке феомеланина, который обладает более слабой защитной способностью, чем эумеланин [74].

Варианты ДНК в MC1R в значительной степени связаны с возрастом человека и несут новую молекулярную основу молодости [75].
Кроме того, некоторые факторы окружающей среды ускоряют начало старения кожи, что приводит к преждевременному старению кожи (рис. 1).

Внешние факторы влияют на участки тела, особенно подверженные воздействию окружающей среды, такие как лицо, голова, шея и руки. Основными внешними факторами являются ультрафиолетовое излучение (от англ. ultraviolet radiation, UVR) [71,76], курение табака [77,78] различные загрязнители окружающей среды и токсины [79,80].

UVR может регулировать общий гомеостаз после поглощения и преобразования его электромагнитной энергии в химические, гормональные и нейрональные сигналы [81].

Эта гомеостатическая активность включает активацию центральных нейроэндокринных путей [81]. Воздействие солнца имеет не только положительное влияние, но и определенные риски. Хроническое воздействие ультрафиолетового излучения является наиболее вредным фактором окружающей среды, влияющим на биологические процессы в коже в зависимости от анатомического расположения и типа кожи. Это приводит к преждевременному старению кожи, процессу, также известному как фотостарение [82].

Солнечное UVR, достигающее поверхности Земли, имеет длины волн от 280 до 400 нм, разделенные на UVA (320–400 нм) и UVB (280–320 нм). Воздействие UVB оказывает большее биологическое воздействие на кожу, чем воздействие UVA при аналогичных дозах облучения. UVB не проникает глубоко в кожу и в значительной степени ответственен за развитие солнечных ожогов. UVA лучше проникает и достигает ретикулярной дермы, но в 1000 раз менее эффективно индуцирует биологические эффекты по сравнению с UVB [83].

Несколько исследований показали, что длительное воздействие UVA может повредить дерму более значительно, чем UVB, что приводит к фотостарению и образованию свободных радикалов. Отношение UVA / UVB составляет приблизительно 10/1 в солнечных лучах в полдень. Интенсивность излучения как UVA, так и UVB зависит от многих параметров, включая широту, время года, время суток, метеорологические условия и озоновый слой [84].

Доза излучения, представленная в Дж / м2, представляет собой интенсивность излучения, умноженную на время воздействия. Это определяет величину UVR-индуцированного повреждения кожи. По сравнению с людьми, работающими в помещении, работники на улице накапливают более высокую общую дозу ультрафиолета, поэтому подвержены более высокому риску развития преждевременного старения кожи и раковых заболеваний кожи, таких как базальноклеточный и плоскоклеточный рак [85,86], однако они подвергаются меньшему риску развития меланомы. Меланома наблюдается в основном у работающих в помещении и связано это с интенсивным прерывистым воздействием и с развитием солнечных ожогов [86].

Большинство биологически значимых хромофоров поглощают UVB и UVC (из искусственных источников UVC). Напротив, UVA слабо поглощается ДНК и отдельными клеточными хромофорами, но сильнее вызывает окислительные повреждения [81].

Хотя ультрафиолетовое излучение вызывает фотостарение, «загрязнители» окружающей среды также могут повредить кожу. Загрязнители воздуха, такие как вредные газы, вместе с UVA, могут действовать синергически в возникновении рака кожи. Кроме того, загрязняющие частицы (ЗЧ) вызывают старение кожи путем проникновения в эпидермальный слой и через придатки кожи [80,87]. Кроме того, новые данные свидетельствуют о том, что загрязнение окружающей среды, особенно стойкими органическими загрязнителями (СОЗ), может влиять на эндокринную систему, ведя себя как химические вещества, разрушающие эндокринную систему (от англ. endocrine-disrupting chemicals, EDC). EDC могут влиять на биосинтетические пути стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы, а также на их системные уровни [88,89].

Загрязнители воздуха, особенно озон и ЗЧ, могут непосредственно влиять на выработку витамина D в коже. Кроме того, EDC могут ингибировать активность и экспрессию цитохрома P450 (CYP) и косвенно могут вызывать дефицит витамина D через нарушение регуляции гормонов щитовидной железы, паращитовидных желез и гомеостаза кальция. Помимо этого, курение может привести к снижению сывороточных уровней 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 [79]. Различные аспекты образа жизни, такие как диета, сон и общее состояние здоровья, также влияют на состояние кожи [72].

4. Структура кожи и морфологические изменения в пожилом возрасте

Как многослойный орган, человеческая кожа состоит из наружного, многослойного, не васкуляризированного эпидермиса, нижележащей соединительной ткани (дермы), подкожной жировой ткани, определяемой как гиподерма, и придатков [90].

Эпидермис преимущественно состоит из самообновляющихся кератиноцитов, которые в процессе дифференцировки генерируют твердые богатые липидами ороговевшие слои [91]. Стволовые клетки (СК), расположенные в базальном слое, и транзиентно-амплифицирующие (ТА) клетки важны для регенерации эпидермиса. Нарушение регуляции СК кератиноцитов может привести к старению кожи [92,93]. Эпидермальные меланоциты продуцируют и переносят в кератиноциты пигмент меланин, который является важным элементом защиты кожи от повреждения ультрафиолетом [94].

Базальная мембрана отделяет эпидермис от дермы, ограничивая связь между этими компонентами.

Дерма состоит в основном из фибробластов / фиброцитов, которые представляют собой мезенхимальные типы клеток, продуцирующие волокнистые и эластические компоненты, отвечающие за прочность и эластичность кожи, а также протеогликаны (PG), гликопротеины, воду, гиалуроновую кислоту (HA) и другие биологически активные молекулы, вместе называется внеклеточный матрикс (от англ. extracellular matrix, ECM) [90].

Гиалуроновая кислота как один из гликозаминогликанов (GAG) образует агрегаты протеогликанов, которые сшиваются с другими матриксными белками, такими как коллагеновая сеть, что приводит к увеличению прочности ткани [95]. В отличие от кератиноцитов, резидентные клетки и волокна дермы обладают меньшей регенеративной способностью. Более того, исследования in vitro показывают, что человеческие фибробласты более восприимчивы к воздействию ультрафиолета, чем эпидермальные кератиноциты [96].

Это может иметь значение in vivo только для солнечного излучения с длинами волн, способных проходить сквозь эпидермис и достигать фибробластов, то есть> 310 нм для фототипа I или> 340 нм для фототипа V [97,98].

Дополнительными компонентами кожи являются иммунные клетки, в том числе лимфоциты, макрофаги, тучные и дендритные клетки. Они преимущественно находятся в дерме, но иногда они также присутствуют в гиподерме. Гиподерма важна для накопления энергии. Придатки кожи расположены в дерме и подкожной клетчатке в зависимости от их функций. Придатки кожи человека включают волосяные фолликулы, сальные железы, эккринные железы и апокринные железы. Все структуры кожи снабжаются сетью соматосенсорных и вегетативных нервных волокон, а также сосудистыми и лимфатическими сетями [1].

С возрастом функции кожи ухудшаются из-за структурных и морфологических изменений. Кроме того, кожный регенераторный потенциал снижается с возрастом. СК и фибробласты кератиноцитов также претерпевают «старение», и накопление таких «стареющих» клеток со временем снижает возможности регенерации кожи, способствуя ее старению [93,99].

Эндогенное старение кожи в основном зависит от генетических и метаболических факторов, действующих в зависимости от возраста. Кожа в пожилом возрасте характеризуется 10–50% истончением эпидермиса, ломкостью, образованием мелких морщин и потерей эластичности [71]. Истончение эпидермиса зависит от прогрессирующей дисфункции кератиноцитов, от СК-подобных свойств, от эпидермального цикла (сменяемости), которые связаны со снижением барьерных функций кожи и способностью заживления ран [70,71].

Предполагается, что хронологически состаренная кожа по своей природе менее увлажнена, менее эластична, более проницаема и подвержена раздражению. Хронологическое ремоделирование кожи, главным образом, связано с дисфункцией фиброцитов, которые постоянно подвергаются накоплению повреждений [100]. Стареющие фибробласты теряют способность организовывать ЕСМ за счет уменьшения синтеза коллагена и эластина.

Гистологическими признаками состарившейся кожи являются атрофия эпидермиса (атрофия stratum spinosum), уплощение дермоэпидермального соединения, уменьшение толщины кожи и атрофия ECM, уменьшение количества придаточных структур и снижение их функций, истончение подкожной жировой клетчатки и уменьшение количества нервных окончаний и мелких сосудов кожи. Наблюдается также повышенная гетерогенность размеров базальных клеток, которые часто проявляют пониженную митотическую активность. Наблюдается уменьшение количества меланоцитов и клеток Лангерганса, а также количества дермальных фибробластов. Коллагеновые и эластические волокна тонкие, рыхлые и распадающиеся [70].

5. Морфологические изменения в преждевременно состаренной коже

Повреждение кожи из-за хронического воздействия солнечного света составляет до 90% видимых признаков старения кожи, особенно на лице людей со светлой кожей (типы кожи I и II) [72]. Фотостарение – это наложение повреждений от УФ на нормальный процесс старения.  Все это приводит к преждевременному старению кожи. Клинические признаки фотостарения включают глубокие морщины, дряблость кожи, раннее появление лентигинозных проявлений и дисхромий, желтоватый цвет, потерю нормальной полупрозрачности и постепенное появление телеангиэктазий (рис. 2). В то время как первичные эффекты фотоповреждения включают утолщение эпидермиса, дополнительное фотоповреждение может привести к значительному истончению кожи [72, 101].

Атрофия и хроническая ломкость кожи, старческая пурпура и псевдорубцы являются морфологическими признаками дерматопороза [102], наблюдаемого в основном в возрасте около 70 лет [103,104].

Другим важным внешним фактором, приводящим к преждевременному старению кожи, является курение. Курение увеличивает кератиноцитарную дисплазию и неоднородность кожи, а также была обнаружена дозозависимая связь между морщинами и курением [72,78]. По мнению некоторых авторов, курение считается большей причиной морщин на лице, чем воздействие солнца [105].

Гистологические особенности, характеризующие преждевременно состарившуюся кожу, включают неоднородность толщины эпидермиса (утолщение вначале, затем истончение), плеоморфные корнеоциты в зонах, подверженных воздействию солнца, уплощение дермоэпидермального соединения, увеличение числа тучных клеток и нейтрофилов, звездчатую форму фибробластов и обширное повреждение дермальной соединительной ткани (солнечный эластоз), который является отличительной чертой фотостаренной кожи. Основные изменения происходят, главным образом, в дерме, что приводит к дегенерации коллагена, отложению аномально эластина, повышению уровня дисфункциональных GAG и протеогликанов и расширеннию сосудов, утолщению их стенок [70].

Синергетическое воздействие факторов окружающей среды и внутреннего старения на протяжении жизни человека ухудшает барьерную функцию кожи во много раз [101].

Состаренная кожа подвержена распространенной сухости и зуду, кожным инфекционным заболеваниям, аутоиммунным кожным заболеваниям, сосудистым осложнениям (телеангиэктазия, старческая пурпура и т.д.), старческим лентиго и другим пигментным изменениям. Другие возрастные изменения кожи включают доброкачественные изменения кожи, такие как себорейный кератоз, предраковые изменения в виде солнечного кератоза, а также лентиго-меланому, меланому и немеланомный рак кожи [70,72].

6. Молекулярные механизмы старения кожи

Понимание молекулярных механизмов старения кожи имеет большое значение для создания антивозрастной стратегии, для отсрочки начала старения и уменьшения возрастных повреждений и заболеваний кожи. Изменения в экспрессии генов, образование активных форм кислорода (АФК) путем окислительного метаболизма, снижение антиоксидантной защиты, истощение теломер и дефекты репарации клеточной ДНК образуют основу для хронологического старения. Репликативные способности кератиноцитов, фибробластов и меланоцитов со временем снижаются, что приводит к образованию стареющих неделящихся клеток.

Молекулы p16INK4a и p63 (белок, связанный с p53) являются медиаторами старения кератиноцитов. В частности, экспрессия p16INK4a коррелирует с хронологическим старением кожи человека in vivo. Более того, количество p16INK4a-позитивных клеток как в эпидермисе, так и в дерме увеличивается с возрастом [106]. Напротив, у «стареющих» кератиноцитов наблюдается пониженная экспрессия p63 [107].

В частности, дефицит p63 у взрослых мышей вызывает остановку роста клеток и вызывает появление признаков старения [108].
Кроме того, в дермальных фибробластах человека имеется сиртуин (SIRT) -1 (от англ. sirtuin), экспрессия которого значительно снижается в пожилом возрасте [100].

SIRT 1–7 относятся к семейству никотинамид-адениндинуклеотид (NAD) -зависимых гистоновых деацетилаз. SIRT1, SIRT3 и SIRT5 могут защищать клетку от АФК, в то время как SIRT2, SIRT6 и SIRT7 могут модулировать важнейшие механизмы ответа на окислительный стресс [109,110,111,112]. Повышение или понижение SIRT1 приводит к замедленному или ускоренному старению фибробластов, соответственно [113].

Подобно SIRT1, SIRT6 участвует в старении, но он модулирует доступность белков репарации ДНК к хроматину [114]. Эпигенетические механизмы также влияют на старение клеток, а модификации эпигенома способствуют процессу старения [93].
Накопленные данные подтверждают тесную связь между митохондриальной дисфункцией и старением [115,116].

Во многих статьях учеными предполагается снижение содержания мтДНК и числа митохондрий с возрастом [117,118].
В коже приблизительно 1,5–5% поглощаемого кислорода превращается в АФК в результате внутренних процессов [119].

Эти АФК могут вызвать деградацию кожного ECM. Фотостарение является первичным из-за хронического воздействия ультрафиолетового излучения, которое, повреждая многочисленные клеточные структуры, ускоряет процесс старения. Воздействие УФА увеличивает экспрессию протеолитических ферментов (таких как матричные металлопротеиназы), что приводит к дезорганизации и прогрессирующей дегенерации ЕСМ [120].

Хроническое облучение УФА ингибирует синтез гиалуроновой кислоты, посредством подавления образования синтаз гиалуроновой кислоты (HAS) -1, -2, -3, изменяя таким образом состав протеогликанов [100].

Кроме того, фибробласты, подверженные фотостарению, усиливают транскрипцию меланогенных генов, вызывая гиперпигментацию и появление «старческого лентиго» [121].
УФ-излучение, поглощаемое в основном эпидермальной ДНК и РНК, может привести к различным мутациям, включая так называемую «солнечную УФ-сигнатуру» (от англ. solar UV signature ) и выработку дисфункциональных белков. Первым хромофором UVB, с которым сталкивается UVB-излучение, проникающее через кожу, является трансурокановая кислота (UCA), которая является эндогенным солнцезащитным веществом с низким уровнем защиты от повреждения ДНК и апоптоза [122].

Однако транс-UCA подвергается цис-транс-изомеризации в цис-UCA, которая, как полагают, опосредует, по крайней мере частично, иммуносупрессию, вызванную UVB [123]. Накопление нескорректированнных мутаций может вызвать остановку цикла или апоптоз или привести к канцерогенезу [76].

Хотя некоторые механизмы старения имеют несколько общих черт, фотосостаренная кожа и хронологически состаренная кожа демонстрируют различные изменения в ECM. Фотосостаренная кожа характеризуется поврежденным коллагеном и накопленными аберрантными волокнами эластина и GAG, тогда как эндогенно состаренная кожа демонстрирует атрофию дермальных структур [124].

Как правило, старение кожи в основном инициируется окислительными явлениями. В частности, экстенсивное продуцирование АФК из-за недостаточной активности или измененной функции митохондрий имеет решающее значение для вызванного окислительным стрессом старения кожи [125].

Как следствие окислительного стресса, высокий уровень АФК приводит к окислительному повреждению липидов, белков, геномной ДНК, митохондриальной ДНК (мтДНК), а также может истощать и разрушать неферментативные и ферментативные антиоксидантные защитные системы кожи. Важной мишенью для АФК является мтДНК, а ее повреждение и снижение функции приводят к порочным циклоподобным эффектам, что приводит к увеличению продукции АФК (см. Рис. 3) [125].

Накопление АФК нарушает регуляцию клеточных сигнальных путей, изменяет высвобождение цитокинов и приводит к воспалительным реакциям [126].

Процесс старения включает активацию ядерного фактора -kβ (NF-κβ) и активатора-белка-1 (AP-1), которые являются окислительно-восстановительными факторами транскрипции, участвующими в воспалении и образовании морщин. [127].

Оба комплекса транскрипционных факторов повышаются в течение нескольких часов после облучения кожи низкими дозами ультрафиолета. Повышенные уровни АФК индуцируют активацию митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), таких как внеклеточные сигнальные киназы (ERK), MAPK p38 и транскрипционный фактор c-Jun-N-терминальная киназа (JNK) в пути AP-1. Кроме того, активируются ферменты (ингибитор κBα, AKT-протеинкиназа B и др.)  восходящего сигнального пути NF-κβ. Обычно ERK опосредуют клеточные ответы на факторы роста, тогда как JNK и p38 опосредуют клеточные ответы, связанные с цитокинами и физическим стрессом [127,128,129].

Активация ERK и p38 приводит к деградации ECM и подавлению неоколлагенеза [129].
Передача сигналов NF-κβ является хорошо известным регулятором гомеостаза ткани. Недавно была подчеркнута его центральная роль в старении кожи [130]. NF-κβ обладал повышенной экспрессией у мышей, с истощенной мтДНК, и после восстановления мтДНК экспрессия NF-κβ снижалась. Эти данные подтверждают, что передача сигналов NF-κβ является ключевым механизмом, способствующим патологиям кожи и волосяных фолликулов [131].

Активированный NF-κβ в дермальных фибробластах дополнительно стимулирует инфильтрацию «вовоспалительных» клеток, таких как нейтрофилы, путем стимуляции продукции провоспалительных IL-1, IL-6, VEGF и TNF-α. Эти цитокины стимулируют нейтрофилы к высвобождению нейтрофильной коллагеназы (MMP 8), что приводит к деградации матрикса и ускоренному старению кожи в поврежденных зонах [132].

АФК могут дополнительно повредить кожу, стимулируя синтез металлопротеиназ протеолитического матрикса (ММР) посредством индукции МАРК. Вместе ММP могут полностью разрушать коллаген [133], тем самым снижая эластичность кожи. Для поддержания содержания коллагеновых волокон в коже тканеспецифический ингибитор (TIMP1) необходим для ингибирования ММР [134], особенно ММР-1 (коллагеназа). Потеря баланса между TIMP1 и MMPs может способствовать развитию морщин [131,134].

Кроме того, у мышей, с высоким гранзимом B, наблюдалось снижение образования морщин после хронического воздействия ультрафиолета [135], что позволило предположить, что ингибирующая регуляция MMP-1, гранзима B и других протеогликан-деградирующих протеаз может служить одним из механизмов, направленных против старения.

АФК могут оказывать вредное воздействие, воздействуя на ядерный фактор 2-подобный эритроид 2 (от англ. nuclear factor erythroid 2-like 2, Nrf2), который является основным регулятором антиоксидантных реакций. Nrf2 имеет решающее значение для активации антиоксидантной системы и предотвращения дальнейшего образования АФК во всех типах клеток кожи. Многие цитопротективные белки, включая гемоксигеназу (HO-1), пероксиредоксины, NAPD (H) дегидрогеназу, хинон 1 (NQO1) и ферменты биосинтеза глутатиона, слабее Nrf2 регулируют антиоксидантную систему [136]. Следовательно, Nrf2 является ключевым фактором транскрипции, регулирующим окислительно-восстановительный баланс при старении кожи.

7. Антивозрастные стратегии

Хотя старение как естественное явление определяется генетически, преждевременное фотостарение можно предотвратить. Морщины и пигментация напрямую связаны с преждевременным старением кожи и считаются наиболее явными кожными явлениями [137]. Фотозащита, имеющая физические и химические УФ-фильтры, является основной профилактической мерой против фотоповреждений кожи. Использование нутрицевтиков (термин происходит от «питания» и «фармацевтика» [138]) представляет многообещающую стратегию для предотвращения, задержки или минимизации признаков преждевременного старения кожи и возрастных заболеваний, включая онкологические заболевания кожи [139].

Среди нутрицевтиков имеются растительные полифенолы, биоактивные пептиды и олигосахариды, каротиноиды, витамины и полиненасыщенные жирные кислоты. Хотя в некоторых исследованиях сообщалось, что полифенолы могут оказывать цитотоксическое действие, полифенольные соединения (куркумин; полифенолы из зеленого чая, винограда, соевых бобов, граната и т.д.) относятся к наиболее часто используемым ингредиентам в современных косметических и дерматологических препаратах [125, 140, 141, 142, 143].

Многочисленные исследования показывают, что полифенолы модулируют клеточный воспалительный ответ пути NF-κβ [144,145] и оказывают косвенное антиоксидантное действие посредством активации Nrf2 [146].

Топические препараты никотинамида (ниацинамид, витамин B3) улучшают внешний вид кожи и обеспечивают предотвращение потери кожного коллагена [147, 148, 149]. Витамин B3, предшественник никотинамид-адениндинуклеотида (NAD), также может предотвращать вызванное ультрафиолетом истощение АТФ в кератиноцитах, что приводит к ускорению энергозависимых процессов репарации ДНК [150].

Когда повреждение ДНК невозможно исправить, активация поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP-1) индуцирует апоптоз путем активации пути NF-κβ [151]. Следовательно, УФ-защитное действие витамина В3 на кожу включает регуляцию клеточного метаболизма [152,153]. Способность никотинамида усиливать PARP-1 и регулировать механизмы репарации ДНК используют при его включении в обычные солнцезащитные средства [154,155].

Мощные антиоксидантные свойства витаминов С и Е хорошо известны и задокументированы. Они широко используются при уходе за кожей и для фотозащиты, как нутрицевтики или в виде препаратов местного применения [70]. Включение феруловой кислоты улучшает химическую стабильность витаминов (С + Е) и повышает фотозащиту облученной кожи [156,157,158].

Другая профилактическая мера, направленная на борьбу с преждевременным старением кожи, использование производных витамина D3. Сообщалось, что активные формы витамина D3 защищают, снижают или даже устраняют повреждение клеток и ДНК, вызванное ультрафиолетом, в клетках кожи [67,159,160,161,162,163,164,165].

К сожалению, постоянное использование витамина D3 в терапевтических дозах в его классических активных формах, включая 1,25(OH)2D3, строго ограничено из-за его кальцимического (токсического) действия. Однако открытие альтернативного пути активации витамина D, инициированного CYP11A1 [36,37,38], который производит биологически активные, но не кальцемические производные, обнаруживаемые in vivo [166,167,168,169], способствовало разработке многообещающих терапевтических методов против фотостарения и ультрафиолетового излучения, индуцирующего различные патологии кожи [170].

Аналоги витамина D могут усиливать способность к репарации ДНК в кератиноцитах и ??меланоцитах за счет усиления экспрессии белка-супрессора опухолей p53, фосфорилированного в Ser-15, но не в Ser-46 [171]. Фосфорилирование в Ser-15 и Ser-20 p53 активирует p53 и способствует репарации ДНК, при этом фосфорилирование p53 в Ser-46 отвечает за регуляцию апоптоза после повреждения ДНК [172]. Кроме того, новые производные витамина D, продуцируемые CYP11A1, подавляют образование мутагенных и генотоксичных димеров циклобутан-пиримидина (CPD), образующихся после воздействия ультрафиолета.
Таким образом, как классические 1,25 (OH)2D3 [160,161], так и новые производные CYP11A1 20(OH)D3 и 20,23(OH)2D3, а также другие производные витамина D3 могут защищать эпидермис человека от УФ-излучения, индуцирующего окислительное повреждение не только в кератиноцитах, но и в меланоцитах [171].

Витамин D3, выработка которого в коже индуцируется солнечным излучением, очень важен в качестве «защитника» гомеостаза кожи [173].

Он может ослаблять повреждения ДНК, восстанавливать метаболические процессы, снижая уровни H2O2 и NO, повышая уровни глутатиона и улучшая репарацию ДНК. В пожилом возрасте способность кожи вырабатывать витамин D, который может быть частью этого внутреннего защитного механизма от ультрафиолетового излучения, снижается. Поэтому употребление витамина D имеет большое значение для пожилого населения.
Наиболее перспективным средством для замедления старения кожи и лечения нескольких дерматозов, связанных с окислительным повреждением, является мелатонин. Мелатонин является основным секреторным гормональным продуктом гипофиза и регулятором хронобиологической активности. Мелатонин также синтезируется в многочисленных экстрапинеальных участках, включая кожные и волосяные фолликулы [54, 58, 174, 175], где он может действовать на функциональные рецепторы мелатонина типа 1 и 2 (MT1 и MT2) [48, 53, 176, 177, 177, 177, 180].

Удивительно, но было обнаружено, что кожа вырабатывает гораздо большее количество мелатонина для своего функционирования, чем для системного (в сыворотке обнаруживается меньшее количество мелатонина) [54,175]. Кожный мелатонин выполняет различные функции [179,180]. В дополнение к опосредованному рецептором действию мелатонин и его метаболиты действуют как соответствующие прямые антиоксиданты, как показано на рисунке 3. Кроме того, мелатонин является одним из наиболее эффективных нейтрализаторов свободных радикалов [181, 182, 183], даже сильнее, чем витамины С и Е [184].

Несколько исследований in vitro подтвердили, что мелатонин и его метаболиты могут защищать кератиноциты и меланоциты от повреждений, вызванных ультрафиолетом. Механизм этой защиты включает активацию Nrf2 и активацию пути, связанного с Nrf2 [185,186].

Точно так же мелатонин защищает дермальные фибробласты от солнечного облучения путем увеличения экспрессии HO-1 и восстановления физиологической экспрессии белков ЕСМ [187, 188]. Мелатонин снижает окислительный стресс не только как прямой поглотитель АФК, но и косвенно посредством стимуляции антиоксидантных ферментов и ингибирования прооксидантных ферментов [183, 189].

Действительно, мелатонин может усиливать экспрессию антиоксидантных генов [55,185,186,190]. Мелатонин и его метаболиты могут также защищать ДНК от окислительных повреждений и снижать уровни СPD или пиримидина (6-4PP) [185, 191, 192]. Мелатонин, как эндогенный регулятор, подобно витамину D3, стимулирует фосфорилирование p53 в Ser-15 и усиливает восстановление эксцизии нуклеотидов (от англ. nucleotide excision repair, NER), тем самым предотвращая накопление поврежденной ДНК и стимулируя противоопухолевую активность [177,186,193].

Помимо своих антиоксидантных свойств, мелатонин также проявляет и митохондриальные функции. Как мы ранее предполагали, фотозащитные функции мелатонина и его метаболитов прямо или косвенно зависят от митохондрий, которые, по-видимому, являются центром метаболизма мелатонина в клетках кожи [56]. Мелатонин защищает митохондрии не только напрямую, путем удаления АФК, но и посредством поддержания потенциала митохондриальной мембраны и митохондриального гомеостаза в кератиноцитах, подвергающихся воздействию ультрафиолета [56,194].

Кроме того, мелатонин и его метаболиты улучшают вызванный ультрафиолетовым излучением митохондриальный окислительный стресс в клетках меланомы человека MNT-1 [195]. Эти данные подтверждают разработку новых митохондриально-направленных антиоксидантов на основе мелатонина.

Кроме того, осветляющий эффект мелатонина и некоторых его метаболитов обусловлен ингибированием пролиферации и активности тирозиназы в эпидермальных меланоцитах [175]. Поскольку мелатонин и его метаболиты на протяжении многих лет доказывали свои цитопротекторные и антивозрастные свойства, местное применение экзогенного мелатонина и / или метаболитов было бы полезно при борьбе со старением кожи. [196, 197].

Для усиления защитных эффектов и предотвращения образования морщин притфотостарении солнцезащитные кремы и антиоксиданты (местные и системные, включая витамин С) часто сочетаются с ретиноидами. Использование ретиноидов может способствовать выработке коллагена [137]. Ретиноиды, особенно ретиноевые кислоты (РК), усиливают стероидогенный потенциал во многих стероидогенных тканях, который снижается из-за гормонального дисбаланса при старении [7,29,198].

Местная регуляция стероидогенной активности в кератиноцитах эпидермиса важна для физиологии кожи и гомеостаза. РК улучшают внешний вид, делая меньше заметными морщины, снижают поствоспалительную гиперпигментацию и подавляют дифференцировку кератиноцитов как у мышей, так и у людей [30]. Однако они часто приводят к раздражению.