Введение

Недержание пигмента (OMIM 308300), редкая нейроэктодермальная дисплазия (1, 2), является Х-сцепленным доминантным заболеванием, вызванным мутациями в гене IKBKG/NEMO (GenBankNM_003639.3, OMIM 300248), ранее известном как NEMO.

Ген расположен на Xq28 и кодирует легкий полипептидный энхансер гена kappa в В-клетках, киназу гамма, которая играет ключевую роль в модуляции ядерного фактора транскрипции kappa B (NF-kB) (1, 3-7).

Недержание пигмента было описано Блохом в 1926 году и Сульцбергером в 1928 (4) году и поэтому также известно, как синдром Блоха–Сульцбергера (6, 8).

Ответственный за развитие заболевания ген обладает высокой пенетрантностью и переменной экспрессивностью (4).

Делеция 11,7 кb, охватывающая экзоны от 4 до 10, является основной причиной недержания пигмента и встречается примерно в 80% случаев (3, 6, 9, 10).

Это вызвано рекомбинацией между двумя повторами MER67B в интронах 3 и 10 гена, что приводит к потере функции белка. Также были описаны небольшие инсерционно-делеционные и нонсенс-мутации.

Некоторые гипоморфные мутации IKBKG/NEMO вызывают отчетливые изменения: гипогидротическую эктодермальную дисплазию с иммунодефицитом (OMIM 300291) (6, 11).

Эпидемиология

По оценкам, частота встречаемости недержания пигмента составляет 0,7 случая на 100 000 родов (10) и 27,6 новых случаев ежегодно. От 65% до 75% случаев обусловлены спорадическими мутациями, а остальные случаи являются семейными (2).

Это состояние обычно приводит к летальному исходу у гемизиготных мужских эмбрионов (2-4, 12-13).

Пациенты женского пола могут выжить благодаря функциональному мозаицизму, возникающему в результате инактивации Х-хромосомы (2, 4, 9). Клинические проявления в таких случаях весьма разнообразны (3).

Таким образом, недержание пигмента преобладает у женщин, причем соотношение женщин и мужчин составляет 37:1. Пациенты мужского пола с клиническими признаками недержания пгмента также могут иметь синдром Клайнфельтера (47, XXY).

Выживаемость в таких случаях возможна за счет второй хромосомы Х или соматического мозаицизма для упомянутой выше общей делеции (4, 5, 8).

Клинические особенности и ведение пациентов

Недержание пигмента – это мультисистемное заболевание (4, 5, 8), поражающее как эктодермальные, так и мезодермальные ткани. Кожа всегда вовлечена и её поражение является основным диагностическим критерием (9).

Дополнительные изменения затрагивают центральную нервную систему, глаза, зубы (3, 4, 10, 12), молочные железы, волосы, ногти и скелет. Сердечно-легочные изменения также наблюдаются, хотя и реже (12).

Лэнди и Доннаи (14) установили первые диагностические критерии недержания пигмента в 1993 году, еще до открытия ответственного гена (10).

В 2014 году Mini? и соавт. (15) предложили ряд обновленных критериев, а в 2018 году, с разрешения авторов, Россер (3) модифицировал эти критерии для улучшения фенотипической характеристики заболевания и дальнейшего обновления диагностических критериев.

Основными предложенными критериями были типичные дерматологические проявления, наблюдаемые при недержании пигмента, которые используются для установления клинического диагноза (3, 5), в то время как второстепенные критерии соответствовали другим возможным проявлениям.

Дополнительные диагностические критерии включают положительный семейный анамнез (у родственника первой степени родства) и мутацию в гене IKBKG/NEMO.

Они описаны в таблице 1 (2-20) вместе с другими критериями, описанными Россером (3), и соответствующими частотами встречаемости, описанными в литературе.

Таблица 1.Предложенные диагностические критерии недержания пигмента и распространенность некоторых соответствующих состояний, о которых сообщается в литературе

Поражения кожи являются наиболее ярким проявлением. Они появляются при рождении или в первые 2 недели жизни, прогрессируют в течение нескольких лет и распределяются по линиям Блашко.

Существует 4 классические стадии: везикобуллезная стадия (рис. 1), веррукозная/гиперкератотическая стадия, гиперпигментированная стадия (рис. 2) и атрофическая/гипопигментированная стадия (19, 20). Не все пациенты имеют 4 стадии (19), первые 3 могут появиться одновременно (20).

Эти поражения более подробно описаны в таблице 1 (2-20). Термин «недержание пигмента» связан с гистологическими характеристиками поражений на 3-й стадии заболевания (гиперпигментация) и, в частности, с недержанием меланина меланоцитов в базальном слое эпидермиса и отложений в поверхностной дерме (4).

Эти проявления, как правило, не требуют специального лечения (3). Лечение топическими кортикостероидами или такролимусом может замедлить прогрессирование пузырно-буллезной стадии, хотя поражения регрессируют спонтанно (18).

Недержание пигмента в значительной степени становится серьезным при наличии неврологических изменений (9, 10), так как это может привести к смерти (19).

Неврологические нарушения разнообразны по своей природе, но наиболее частыми являются припадки (9, 21), которые, как правило, тонические (22) или фокально-клонические, длятся недолго и вызывают потерю сознания.

Они чаще встречаются в неонатальном периоде (9), устойчивы к лечению и имеют плохой прогноз.

Другие нарушения включают микроцефалию, ишемический инсульт, мозжечковую атаксию и задержку психомоторного развития. Острые проявления энцефалита в основном появляются в первые 4 дня жизни и включают пищевую непереносимость, вялость и судорожные движения.

Таким образом, магнитно-резонансная томография головного мозга с ангиографией имеет важное значение у новорожденных с характерными кожными проявлениями недержания пигмента. Последующие исследования также необходимы для предотвращения последствий (3, 9, 22).

Нарушение зрения наблюдается у 50-77% пациентов. Наиболее серьезные изменения затрагивают сетчатку, и такие заболевания сетчатки (16), как отслойка и аваскулярная сетчатка, являются наиболее опасными осложнениями.

Их можно лечить с помощью лазерной фотокоагуляции, направленной на неоваскуляризацию сетчатки. Криотерапия может быть также рекомендована; хорошие результаты наблюдаются при применении ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста (18).

Кадры оптической когерентной томографии показывают истончение внутреннего и внешнего слоев сетчатки. Аномалии глаз, сходные с ретинобластомой, были описаны в некоторых случаях недержания и включают лейкокорию, косоглазие, внутриглазную кальцификацию и, как уже упоминалось, отслойку сетчатки.

Поэтому очень важен дифференциальный диагноз (16). Пациенты должны проходить обследование глаз каждый месяц в течение первые 4 месяца жизни, каждые 3 месяца до 1 года, каждые 6 месяцев до 3 лет и каждые 12 месяцев последующие периоды (18).

Этиология и патогенез

NF-kB активируется белковым продуктом IKBKG/NEMO, который играет ключевую модулирующую роль в различных физиологических функциях, таких как иммунный ответ и стресс, воспалительные реакции, эктодермальное развитие, клеточная адгезия и защита клеток от апоптоза, индуцированного фактором некроза опухоли (3, 4, 6, 22).

Мутация IKBKG/NEMO приводит к снижению активности NF-kB, тем самым повышая восприимчивость к апоптозу (4). Обширный апоптоз у мужчин ответственен за раннюю гибель плода (10) и нарушения функции печени (2).

Воспалительные реакции и эпидермальный рекрутинг эозинофилов, возникающие на первой стадии заболевания, как правило, играют важную патогенетическую роль (4).

Это, вероятно, связано с эозинофильным селективным хемокином (эотаксином) (4, 16), который продуцируется специфическими лейкоцитами, такими как эозинофилы, макрофаги и Т-клетки, а также структурными клетками, такими как эндотелиальные клетки, фибробласты и эпителиальные клетки (4).

Дифференциальная диагностика

Признаки, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике, различаются в зависимости от стадии заболевания. На первой стадии недержание пигмента можно спутать с инфекциями новорожденного, такими как врожденный простой герпес, ветряная оспа, буллезный эпидермолиз и буллезный пемфигоид (18, 23).

Поскольку неонатальный герпес и недержание пигмента могут сосуществовать, лечение ацикловиром необходимо начинать сразу же после подтверждения вирусной инфекции. Дифференциальная диагностика на втором этапе ограничена и должна включать линейный эпидермальный невус (23).

Третья стадия является характерной стадией недержания пигмента и должна быть дифференцирована от линейного и невоидного гипермеланоза. Четвертая стадия, если она присутствует, может быть ошибочно принята за гипомеланоз Ито или витилиго. Эти состояния, однако, не имеют начальной воспалительной фазы и, как правило, не влияют на придатки кожи (18).

Выводы и генетическое консультирование

Диагноз недержания пигмента основывается на клинических данных (18).

Тем не менее, учитывая огромную вариабельность клинических признаков и широкий спектр молекулярных изменений, трудно выделить однородную группу пациентов и стандартизировать лечение.

Несмотря на прогресс, достигнутый в нашем понимании причин недержания пигмента и в клинических исследованиях, нехватка пациентов, наблюдаемых в диагностических центрах, затрудняет получение глобальной эпидемиологической картины.

Интеграция этих данных может внести важный вклад в будущие научные усилия (10).

Когда речь идет о мультисистемном заболевании, необходимо длительное, индивидуальное, мультидисциплинарное наблюдение с оценкой состояния дерматологами, неврологами, офтальмологами и стоматологами, среди прочих (3, 24).

Врожденный гипотиреоз, миастения и опухоль Вильмса были описаны в некоторых случаях недержания пигмента, и одна группа авторов, которая недавно наблюдала заболевание печени у пациента с недержанием пигмента, предложила включить оценку печени в эти условия, хотя они не смогли установить связь между этими двумя заболеваниями (1).

Это может означать, что пациентам с недержанием пигмента может потребоваться еще более широкое обследование.

Кроме того, обновленные диагностические критерии, предложенные Россером, не включают в себя скелетные изменения (например, низкий рост, гемивертебра, кифоз, сколиоз, лишние ребра, дисплазия тазобедренного сустава, гемиатрофия, косолапость (4) или синдактилия пальцев ног (4, 10)) или сердечно-легочные нарушения (например, дефект межпредсердной перегородки (4), эндомиокардиальный фиброз левого желудочка, трикуспидальная недостаточность, тетрада Фалло (4, 17) или легочная гипертензия, даже при отсутствии сердечно-сосудистых изменений) (2, 4).

Риск рецидива инфекции также в настоящее время не рассматривается (10). Будущие обновления, вероятно, будут включать многие из этих заболеваний, чтобы охватить основные клинические проявления этого заболевания.

Генетические исследования необходимы для углубления нашего понимания недержания пигмента и подтверждения диагноза с помощью молекулярных методов диагностики, особенно в сомнительных случаях (18).

Прогноз в целом хороший, но, как уже упоминалось, важно регулярное иеждисциплинарное наблюдение. Генетическое семейное консультирование также важно для пациентов с Х-сцепленным доминантным заболеванием (18, 23), которое обычно приводит к летальному исходу у пациентов мужского пола.

Пациенты женского пола в этом случае имеют 50%-ный риск родить дочь с недержанием пигмента. Выкидыш происходит примерно в 50% случаев плодов мужского пола. Выжившие мальчики должны быть направлены на цитогенетическое исследование.