Введение

Гомеостаз и защита от микробов в коже и кишечнике зависят от различных факторов и механизмов.  Компоненты, необходимые для формирования правильного гомеостаза между внешней средой и кожей или кишечником, включают физический барьер, образованный эпителиальными клетками, химический барьер, наличие полезной комменсальной микробиоты и, наконец, резидентные и инфильтрирующие иммунные клетки. Барьерные поверхности кожи и кишечника являются не только средой обитания комменсальной микробиоты, но и потенциальными местами проникновения патогенных микроорганизмов, в том числе бактерий, вирусов, грибов и паразитов. Прямой контакт между эпителиальным тканевым барьером и микробиотой создает некую проблему, которая заключается в том, что выстилающим поверхность кишечника и кожи клетка необходимо отличать опасные патогены от комменсалов и реагировать соответствующим образом. Поэтому, существуют различные сложные регуляторные механизмы для обеспечения координации между тканями организма человека и их резидентными микробами. В этом обзоре мы даем обзор анатомии кожи и кишечника, взаимодействия между макроорганизмом и микробиотой на этих поверхностях. Мы сосредоточены на роли микробиоты и врожденной иммунной системы в гомеостазе, защите от инфекций и в восстановлении тканей кожи и кишечника.

Структура защитного барьера

Большие площади поверхности кожи и кишечника - не менее 30 м2 кожи у взрослых и около 400 м2 кишечного эпителия - обеспечивают обширный контакт для взаимодействия с внешней средой и повышают риск проникновения патогенных микроорганизмов (1–3).

Учитывая их обширные площади поверхности, кожа и кишечник не только содержат миллионы комменсальной микробиоты, но они также должны иметь многочисленные защитные механизмы для предотвращения проникновения патогенных микроорганизмов. В результате кожа и кишечник выработали специфические для конкретного места физические, химические, микробные и иммунологические барьеры для защиты макроорганизма и уничтожения патогенных бактерий.

Физический барьер

Физический барьер кожи и кишечника обеспечивает первую линию защиты от внешних воздействий в данных местах. Физический барьер кожи формируется многочисленными слоями эпидермальных и дермальных клеток (рис. 1).

Самым внешним слоем эпидермиса является роговой слой, состоящий из 100 слоев оболочек ороговевших клеток (корнеоцитов), которые образуют защитный барьер (5). Барьерные липиды, полученные из пластинчатых тел, образуют окклюзионную матрицу между корнеоцитами (6). Более глубокие слои эпидермиса, в том числе шиповатый и зернистый, являются основными производителями кератина, который образует структурную опору для эпидермиса (5).

Наконец, базальный слой эпидермиса содержит стволовые клетки, которые пролиферируют в гомеостатических условиях и в ответ на повреждение, чтобы восстановить физический эпидермальный барьер. Эпидермальные кератиноциты поддерживают плотный физический контакт через плотные соединения, которые образуют защитный слой, практически непроницаемый для микробов. Помимо обеспечения физической защиты на кожном барьере, белки с плотным соединением, такие как белки zona occludins, играют роль в пролиферации и дифференцировке кератиноцитов в коже, обеспечивая восстановление барьера против микробов после повреждения кожи (7).

В отличие от многослойного плоского эпителия кожи, кишечный барьер состоит из одного слоя столбчатых эпителиальных клеток (рис. 2) (11). Однако этот единственный слой кишечных эпителиальных клеток (EIC) состоит из клеток разных типов с абсорбционной, секреторной и иммунной функцией (2).

Он включает в себя не только абсорбционные энтероциты, большинство EIC, но также и секреторные клетки, клетки Пенета и энтероэндокринные клетки. Все клетки, которые составляют кишечный барьер, постоянно обновляются кишечными эпителиальными стволовыми клетками, расположенными в основаниях крипт слизистой оболочки (рис. 2).

Как и в коже, EIC связаны через плотные соединения, которые образуют физический барьер, препятствующий попаданию патогенных микробов или токсинов.

Химический барьер

Химический барьер кожи формируется многочисленными секретируемыми липидами и кислотами. Как упоминалось ранее, липидный слой, секретируемый пластинчатыми телами, важен для поддержания окклюзионного матрикса между клетками и слоями рогового слоя (12, 13). Сайт-специфическое содержание липидов также влияет на микробный состав различных участков кожи (4, 14). Фактически, микробный состав относительно однороден среди многих участков жирной кожи (сальной), но сильно различается между участками жирной и сухой кожи (4).

Патогенные микробы также непосредственно ингибируются некоторыми липидами или свободными жирными кислотами. Например, сапиеновая кислота (от англ. sapienic acid) может эффективно ингибировать патогенный Staphylococcus aureus (S. aureus), но не обладает достаточной активностью в отношении Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) (15). В целом, химический барьер, образованный эпидермальными липидами и жирными кислотами, важен для снижения выживаемости микробов на поверхности кожи.

Кроме того, роговой слой эпидермиса поддерживает кислый рН в гомеостатических условиях. Термин «кислотная мантия» использовался для описания кислотного состояния рогового слоя (16). Этот кислотный рН важен для барьерной функции кожи и защиты микроорганизмов, обеспечивая неблагоприятную среду для определенных микроорганизмов (12). Кроме того, существует ряд рН-зависимых ферментов, которые имеют решающее значение для синтеза и поддержания липидного состава в коже. Липиды, такие как триглицериды и холестерин, гидролизуются кожными бактериями и дрожжами в свободные жирные кислоты. Свободные жирные кислоты поддерживают низкий уровень pH, который ингибирует рост патогенных видов, таких как Staphylococcus aureus (S. aureus), и в то же время обеспечивает устойчивость комменсальных бактерий, таких как коагулазонегативный Staphylococcus и Corynebacterium (1, 17).

Кишечник «защищается» бокаловидными клетками, которые секретируют толстый слой желеобразной слизи из гликопротеинов, разделяющий бактерии в просвете кишечника и эпителиальные клетки, таким образом создавая защищенную зону (рис. 2) (18). Муцины создают как химический, так и физический барьер между просветом кишечника и EIC, а также могут напрямую влиять на экспрессию воспалительных цитокинов (19). Помимо обеспечения физической защиты, муциновый слой также богат секреторным IgA и антимикробными белками (AMP), которые обеспечивают химическую иммунную защиту от потенциальных патогенных микроорганизмов (20, 21).

Синтез муцина увеличивается за счет короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), продукта ферментации бактериального метаболизма (22). Кроме того, продуцирование муцина снижалось у мышей, не имеющих микробной флоры. Тем не менее продуцирование муцина может быть запущено активацией чувствительных к микробам рецепторов, что позволяет предположить, что комменсальные микробы усиливают кишечный барьер (2, 23). Состав муцинового слоя отличается у тонкой и толстой кишки. Слизистая оболочка тонкой кишки является физически проницаемой для бактерий, а эпителиальные клетки защищены секретируемыми AMP (24). Напротив, толстая кишка содержит проницаемый внешний слой и непроницаемый внутренний слой (25).

Разнообразие комменсальной микробиоты

С появлением новых методов, таких как 16S и метагеномное секвенирование всего генома, мы начали более детально понимать разнообразие и функции микробиоты, которая колонизирует кожу и кишечник (14, 26). Кожа и кишечник содержит огромное разнообразие и количество микробиоты. Как в коже, так и в кишечнике, комменсальная микробиота важна для поддержания эпителиального гомеостаза и общего состояния здоровья ткани (4, 27).

Сайт-специфический дифференциальный состав микробиоты

Несмотря на многочисленные различие, кожа и кишечник сходны в том, что микробный состав варьируется между участками этих тканей. Недавние исследования с использованием секвенирования показали, что разные микробиоты заселяют участки кожи или тела в зависимости от среды ткани (влажная, сухая кожа или сальные участки) (рис. 1) (14, 28). Отдельные участки кожи содержат уникальное распределение бактерий, частично определяемое липидным составом кожи (14).

Например, зоны, богатые сальными железами, такие как глабелла и спина, колонизируются в основном видами Cutibacterium (ранее известными как Propionibacterium), которые тесно связаны с общим состоянием acne vulgaris (14). Влажные участки, такие как подмышечная впадина и межпальцевые промежутки, в основном колонизированы видами Corynebacteria и Staphylococci (14).

В дополнение к бактериям, которые являются наиболее многочисленным царством организмов, обнаруженных на коже, в коже обитают также разнообразные грибы и вирусы (14). В отличие от бактерий, которые обнаруживаются практически во всех участках тела и чей видовой состав определяется физиологическими условиями, распределение грибов варьируется в зависимости от отдельных участков тела, а не от физиологических условий (29). Тело и руки имеют относительно однородный состав грибов и преимущественно колонизированы видами Malassezia, в то время как на ногах обитает гораздо большее грибковое разнообразие (29).

Вирусный состав, преимущественно Polyomaviridae и Papillomaviridae, показывает наибольшее разнообразие между индивидуумами и не зависит от участка тела или состава кожного покрова (28).

В отличие от кожи, которая населена аэробными бактериями, аэротолерантными анаэробами или факультативными анаэробами, кишечник в основном колонизируется анаэробами, такими как бактерии типа Bacteroidetes и Firmicutes (рис. 2) (8, 14). Принимая во внимание, что микробный состав кожи в значительной степени определяется факторами окружающей среды, такими как наличие или отсутствие кожного сала, кишечная микробиота зависит от местоположения, ниши и внешних факторов, таких как диета (14, 30). Толстая кишка обладает большим микробным разнообразием и количеством, чем тонкая кишка (31, 32).

Тем не менее, данные свидетельствуют о том, что микробный состав тонкой кишки является более динамичным, чем у толстой кишки. Особенно изменчив микробиом у подвздошной кишки, даже в течение одного дня (33). В других исследованиях изучался микробный состав тонкой кишки по сравнению с толстой кишкой. В одном исследовании проводилось секвенирование 16srRNA для изучения бактериального состава тощей, подвздошной, слепой, сигмовидной и прямой кишки (32).  

Факультативные анаэробные бактерии присутствовали во всех местах желудочно-кишечного тракта. Лактобактерии, стрептококки и энтерококки были обнаружены с высокой частотой в тощей и подвздошной кишках. В дополнение к факультативным анаэробам, которые являлись основными как в тонкой, так и в толстой кишке, было также обнаружено, что в толстой кишке содержатся облигатные анаэробные бактерии (32).

Внутри тонкой или толстой кишки имеются различные «ниши». Это может быть просвет кишечника, слизистая оболочка, эпителиальные или лимфоидные ткани (30). Какие типы бактерий обитают в определенной кишечной нише, зависит в значительной степени от характеристик как бактерий, так и самой ниши. Бактерии в просвете кишечника в основном принадлежат к типам Bacteroidetes и Firmicutes и представляют самый большой процент кишечной биомассы (8). Недавние исследования выявили, что внешний слой слизистой оболочки толстой кишки образует уникальную микробную нишу, с четко выраженными бактериальными сообществами (9).

В частности, бактерии этой ниши приспособлены к тому, чтобы размножаться при высоком уровне биодоступного железа и углерода, что обусловлено их кодирующей геном метаболической и муколитической активностями. Например, Helicobacter pylori секретирует уреазу, повышая рН муцинового слоя, и тем самым разрушает прочные гликопротеиновые связи, что позволяет ей проникать в слизистую оболочку желудка (34).

Ассоциированные с эпителием бактерии составляют меньшую долю кишечных бактерий, поскольку меньшее количество бактерий способны проникать через слизистый слой (30). Эпителиально-ассоциированные бактерии экспрессируют различные гены, которые позволяют им колонизировать эпителиальные клетки. Например, экспрессия генов комменсального фактора колонизации (от англ. commensal colonization factor, Ccf) позволяет Bacillus fragilis метаболизировать углеводы, присутствующие в просвете кишечника, и, следовательно, это способствует колонизации кишечного эпителия. Данный факт свидетельствует о важности специфических питательных факторов для микробиома при определении микробного состава (35).

Кроме того, хотя B. fragilis является анаэробной бактерией и обидает преимущественно в просвете кишечника, она также хорошо размножается и при концентрациях наномолярного кислорода (nanomolar oxygen), например в кишечных криптах (36). Эпителиально-ассоциированные бактерии также важны для правильного функционирования кишечной иммунной системы. Например, сегментированные нитчатые бактерии плотно прилипают к EICs и индуцируют ответ Th17, обеспечивая защиту от патогенных бактерий на слизистой оболочке (30). Ассоциированные с кишечником лимфоидные ткани, включая пейеровы бляшки и лимфоидные фолликулы, в основном колонизированы видами Alcaligenes (10).

Однако следует отметить, что в гомеостатических условиях эти бактерии не влияют на селезенку и не вызывают системного ответа IgG. Колонизация кишечно-ассоциированных лимфоидных тканей этими бактериями приводит только к локальной продукции специфических IgA, что подчеркивает толерогенный ответ на бактерии, обитающие в лимфоидной ткани (10). В целом, распределение кишечных бактерий зависит от специфических для каждой ниши факторов, таких как доступность питательных веществ или специфические взаимодействия микробов и макроорганизма.

Временные изменения комменсального микробиома

Комменсальные виды, которые могут варьироваться в зависимости от анатомической зоны и среды, также претерпевают временные изменения с течением времени. Ранее считалось, что плод внутриутробно находятся в свободной от микробов среде. Однако данные показали, что бактерии могут культивироваться из пуповины и мекония здоровых доношенных детей (37, 38).

Секвенирование гена 16srRNA недавно подтвердило наличие микробиоты в меконии новорожденных и околоплодных водах (39). Образцы мекония содержали бактериальную ДНК, большая часть которой была сопоставлена ??с Pelomonas puraquae. И наоборот, бактериальная ДНК околоплодных вод, картированная на комменсальные виды бактерий кожи, такие как Cutibacterium и Staphylococcus (39). Кожа новорожденного сначала заселяется микробами, присутствующими в родовом канале. Впоследствии микробиом ребенка формируется при контакте с внешней средой. Исследования показали, что флора кожи ребенка в значительной степени определяется микробиомом матери при рождении и что существуют заметные различия как в кожной, так и в кишечной микробиоте между младенцами, родившимися естественным путем или с помощью кесарева сечения (40).

Младенец также может подвергаться воздействию вирусов, таких как вирус простого герпеса типа 2, присутствующих во влагалищном тракте матери (41). В течение первого года жизни микробиом кожи у ребенка формируется и начинает напоминать микробиом взрослых (42).

В кишечнике также наблюдаются временные изменения в микробной флоре, когда ребенок переходит от исключительно молочной диеты к твердой пище (42). Первоначальная диета грудным молоком приводит к высоким уровням факультативных и облигатных анаэробов, таких как виды Escherichia coli, Streptococcus и Bifidobacterium (43). Грудное молоко является источником олигосахаридов и гликоконъюгатов, которые потребляются видами Bifidobacterium (44). Виды Bacteroides и Clostridia преобладают, когда детей отнимают от груди и они потребляют более сложные углеводы (43). Виды Clostridia особенно специализируются на разложении растительных полисахаридов и, следовательно, способны развиваться в кишечнике после поступления сложных углеводов в рацион ребенка (45).

С возрастом микробиом кожи и кишечника становится более стабильным, и вариабельность микробных сообществ с течением времени у отдельных людей значительно меньше. (28, 46, 47). Несмотря на относительную стабильность микробиома кожи, он менее стабилен во времени, чем кишечный микробиом (48).

Кроме того, уровень микробной стабильности со временем значительно различается среди людей. Некоторые люди имеют очень стабильный микробиом кожи, а другие нет. Участки кожи, которые имеют большой контакт с окружающей средой, такие как ладонь, проявляют наименьшую стабильность в составе микробов. Интересно, что индивидуумы с более разнообразным кишечным микробиомом (с точки зрения количества видов бактерий) также имеют более стабильный микробиом с течением времени, тогда как индивидуумы с более разнообразным микробиомом кожи имеют менее стабильный микробиом во времени (48).

Микробное разнообразие уменьшается у пожилых людей, что совпадает со снижением иммунокомпетентности (49).

Влияние окружающей среды на состав микробиома

Как в коже, так и в кишечнике на микробное разнообразие влияет множество внешних факторов, включая диету, использование антибиотиков и ожирение (50–52). На коже лечение местными или системными антибиотиками было связано с изменениями в микробиоме кожи. Например, использование местных антибиотиков, таких как бацитрацин, неомицин и полимиксин Б (встречается в комбинированных трехкомпонентных мазях), приводит к снижению комменсального штамма стафилококка у мышей (53).

Пероральное лечение изотретиноином или тетрациклином приводит к уменьшению количества Cutibacterium на коже, а микробиом сальных областей смещается в сторону увеличения сухих участков, содержащих большую долю видов Staphylococcus и Streptococcus (54).

Диета является сильной движущей силой микробного состава в кишечнике. Диета с потреблением животных продуктов увеличивает количество бактерий, устойчивых к воздействию желчью, таких как Alistipes, Bilophila, and Bacteroides (50). Напротив, веганская или вегетарианская диета связана с повышенной распространенностью молочнокислых бактерий, включая Ruminococcus, Eubacterium rectale и Roseburia (55).

Виды Prevotella преобладают у людей, в рационе которых много углеводов и простых сахаров (56). Диеты с высоким содержанием клетчатки приводят к большему количеству бактерий, которые ферментируют клетчатку в SCFA, которые оказывают широкий спектр полезных эффектов, включая иммуномодулирующие свойства (57). Диета может даже влиять на циркадную динамику кишечной микробиоты: алиментарное ожирение вызывает ослабление суточных изменений микробного состава (58).

Поддержание гомеостаза комменсальной флоры через врожденный иммунитет

Кожа и кишечник имеют симбиотические взаимоотношения с комменсальными микробами и создают гомеостаз, который балансирует влияние комменсальных микробов при защите от патогенов.

Микробиота комменсала помогает поддерживать гомеостаз кожи и кишечника

В коже присутствие комменсальных бактерий имеет решающее значение для поддержания здоровой среды. В процессе развития иммунная толерантность кожи начинает развиваться в постнатальном периоде, когда T reg клетки начинают экспрессировать патоген-специфический транскрипционный фактор FOXP3, что совпадает с комменсальной колонизацией (59).

Позже в развитии продолжающееся присутствие комменсальных бактерий кожи модулирует производство многочисленных цитокинов и AMP, которые помогают защитить кожу от патогенов. Например, комменсальные бактерии, такие как S. epidermidis, могут индуцировать продукцию различных цитокинов Т-клетками IL-17 + CD8 + (60). S. epidermidis также может продуцировать лиганды, которые подавляют неадекватную иммунную активацию путем ингибирования продукции фактора некроза опухоли-α и IL-6 (61).

Недавняя работа продемонстрировала, что у «свободных» от микробов мышей снижена экспрессия Toll-подобных рецепторов (TLR), AMP, комплемента и передача сигналов цитокинов IL-1 в коже по сравнению со контрольной группой (62).

Также хорошо известно, что бактериальная колонизация необходима для созревания врожденной иммунной системы кишечника и, как и в коже, комменсальная микробиота работает в тандеме с иммунной системой для защиты макроорганизма от патогенов (63, 64). Например, Bacteroides fragilis (B. fragilis) и комменсальный кластер Clostridium, такие как IV и XIVa, могут накапливать Foxp3 + Treg-клетки у мышей и помогать создавать иммунную толерантность к комменсальному микробиому (65, 66).

Кроме того, собственная пластинка слизистой оболочки содержит макрофаги, функцией которых является фагоцитоз патогенов. Однако макрофаги, ассоциированные с собственной пластинкой слизистой оболочки, не проявляют таких сильных провоспалительных фагоцитарных реакций, как макрофаги в других местах (67). Это предполагает адаптацию макроорганизма в ответ на большое количество комменсальной микробиоты, что сводит к минимуму «ненужное» воспаление (34).

Врожденные иммунные реакции при травме модулируются комменсальной микробиотой

Физические и химические барьеры, обсуждаемые выше, имеют решающее значение для предотвращения проникновения в ткани микробов путем уменьшения прямого контакта между ними. Тем не менее, патогенные микробы могут получить доступ к ткани при нарушении этих барьеров. Нарушение кожного барьера может произойти в результате пореза или химического воздействия токсичных веществ. Разрушение барьера также связано с хроническими кишечными заболеваниями, такими как воспалительные заболевания кишечника, ожирение и диабет, которые могут увеличить проницаемость кишечника (68).

В следующем разделе мы обсуждаем врожденные иммунные механизмы при нарушении барьера и как они модулируются комменсальными бактериями.

Быстрое распознавание и уничтожение патогенных микроорганизмов необходимо для предотвращения инфекции. Врожденная иммунная система обеспечивает первую линию защиты от патогенов при нарушении барьера. Недавние данные выявили роль комменсальных микробов в усилении врожденной иммунной защиты от патогенов (69).

Паттерн-распознающие рецепторы (от англ. Pattern recognition receptors, PRR) взаимодействуют с ассоциированными с микробами или патогенами молекулярными структурами (MAMP или PAMP), такими как липополисахарид (LPS) и пептидогликан (PG), в бактериях (70).

После активации PRR передача сигналов приводит к высвобождению воспалительных цитокинов или активации иммунных клеток. В коже PRR присутствуют на иммунных клетках и кератиноцитах. Активация TLR может опосредовать прямое антимикробное действие посредством стимуляции макрофагов к фагоцитозу, а также может индуцировать синтез цитокинов, которые опосредуют дифференцировку моноцитов в макрофаги и дендритные клетки (70, 71).

Комменсальные микробы секретируют молекулы, которые могут действовать непосредственно как лиганды TLR. S. epidermidis секретирует множество небольших молекул, которые действуют как агонисты TLR2 и EGFR, стимулируя выработку AMP, обладающих активностью против Streptococcus группы A и S. aureus (72–74).

AMP играют важную роль во врожденном иммунитете, действуя в гомеостатических условиях и уничтожая патогенные микробы с помощью различных механизмов (75).

Кератиноциты, основной тип клеток кожи, продуцируют различные AMP (рис. 1) (49, 76). Человеческий β-дефензин-1 (hBD-1) конститутивно экспрессируется кератиноцитами, тогда как hBD-2 и -3 активируются в ответ на воспаление (77–79). Человеческий кателицидин (hCAP-18) расщепляется и перерабатывается в активную форму антимикробного пептида LL-37, который затем разрушает микробные мембраны (80).

Некоторые специализированные кератиноциты, которые располагаются в придатках кожи,например, волосяные фолликулы, потовые железы и сальные железы, имеют различные AMP. (Рисунок 1). Например, дермцидин традиционно считается специфичным для потовых желез, однако появляются свидетельства того, что он также вырабатывается сальной железой у людей и мышей (81, 82). Сальные железы также продуцируют кателицидин и hBD-2 (83, 84). Было показано, что комменсальные бактерии секретируют AMP. S. epidermidis секретирует фенолрастворимые модулины γ и δ, которые оказывают антибиотическое действие на S. aureus (85).

Комменсальные бактерии могут также воздействовать на липиды, выделяемые сальными железами, и гидролизовать их до свободных жирных кислот (FFA) (86). FFA обладают антибактериальным действием против различных грамположительных бактерий. Сапиеновая кислота обладает активностью против метициллин-резистентного S. aureus (MRSA) (87). Кроме того, FFA могут индуцировать себоциты для усиления экспрессии hBD-2 (88).

Как известно, внешние воздействия окружающей среды влияют на микробный состав кожи. Факторы окружающей среды также регулируют распознавание микробов и выработку AMP в коже. Лиганд-зависимая активация рецептора витамина D (VDR) необходима для привлечения макрофагов в место повреждения после ранения (89, 90).

Гены, кодирующие TLR2, индуцируются присутствием 1,25-дигидрокси-витамина D3, который частично регулируется ультрафиолетовым светом (83). Кроме того, индуцированная витамином D3 экспрессия TLR2 приводит к выработке кателицидина при воздействии микробных компонентов. И наоборот, активация TLR2 может привести к усилению экспрессии VDR, который может активироваться витамином D3 с образованием кателицидина (91).

Подобно эпидермальным кератиноцитам, IEC экспрессируют PRR, такие как TLRS, NOD-подобные рецепторы (NLR) и RIG-I-подобные рецепторы (RLR) (93).

Передача сигналов PRR важна как в поддержании гомеостаза, так и при ответе на патогенные бактерии, подчеркивая разнообразные функции врожденного иммунитета в обычных условиях и при болезнях (94–96). PRR также реагируют по-разному в гомеостатических и воспалительных условиях, частично из-за присутствия связанных с повреждением молекулярных паттернов (от англ. damage-associated molecular patterns, DAMP), которые высвобождаются поврежденными эпителиальными клетками (97).

Интересно, что выраженная активация TLR комменсальной кишечной микробиоты также важна для должного кишечного гомеостаза. Например, у мышей, дефицитных по TLR, была выявлена большая заболеваемость и смертность после разрушения эпителия кишечника (95).

Кроме того, активация TLR комменсальными бактериями может усилить защитную функцию плотных соединений против патогенов за счет усиления белка zonula occludens-1 (94). Активированные макрофаги также сигнализируют о необходимости восстановления, что способствует быстрой пролиферации энтероцитов для восстановления дефекта ткани путем выработки факторов роста (34, 43).

Это подчеркивает важность синергетической активности комменсальной микробиоты и врожденного иммунитета хозяина в поддержании здорового эпителия.

В дополнение к формированию барьерных защитных муцинов, EIC также являются богатым источником AMP (Figure 2) (2). Энтероциты продуцируют AMP, включая регенерирующий островковой белок IIIγ (от англ. regenerating islet-derived protein IIIγ REGIIIγ) и многочисленные β-дефензины, которые выполняют различные антимикробные функции, включая пространственную сегрегацию бактерий (98, 99).

Помимо своей роли в формировании барьера и продукции AMP, энтероциты также способствуют транслокации секреторных иммуноглобулинов, особенно IgA, через кишечную стенку (100). Клетки Пенета, присутствующие в кишечных криптах, продуцируют дополнительные AMP, включая α-дефензины, лизоцим и фосфолипазу A2 (98, 101, 102).

Кишечные комменсалы способны индуцировать выработку AMP в кишечнике. Штаммы Lactobacillus и пробиотики E. coli способны индуцировать секрецию hBD-2 из энтероцитов (103, 104).

Микробиом комменсалов в кишечнике также способен продуцировать молекулы, защищающие макроорганизм от хронических воспалительных заболеваний. Например, полисахарид А, продуцируемый B. fragilis, предотвращает воспалительное заболевание кишечника (IBD) с помощью IL-10-продуцирующего CD4 + Т-клеточного механизма (105). SCFA, продуцируемые комменсалами родов Bifidobacterium и Bacteroides, взаимодействуют с рецептором, связанным с G-белком 43 (GPCR43) (106).

Как и витамин D3-зависимая регуляция AMP в коже, бутират регулирует выработку AMP в кишечнике. Бутират представляет собой SCFA, который вырабатывается путем ферментации углеводов в просвете кишечными бактериями (107). Бутират сильно индуцирует выработку кателицидина в эпителиальных клетках толстой кишки и умеренно индуцирует h-BD1 и h-BD2 (108).

Факторы, вызываемые комменсальными бактериями в кишечнике, могут также предотвратить повреждение EIC или способствовать восстановлению кишечника. Многочисленные комменсальные бактерии производят соединения, которые предотвращают повреждение вредными раздражителями. Фактор компетентности и споруляции (от англ. Competence and sporulation factor, CSF), продуцируемый Bacillus subtilis, активирует путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) для защиты эпителиальных клеток от окислительного стресса (109).

Точно так же Lactobacillus rhamnosus продуцирует два соединения, p75 и p40, которые предотвращают цитокин-индуцированный апоптоз IECs посредством передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который активирует антиапоптотическую Akt / протеинкиназу B (110-112).

Вывод

Кожа и кишечник являются важными органами иммунной системы, которые находятся под постоянным воздействием окружающей среды. Следовательно, формируются сложные регуляторные механизмы для поддержания гомеостаза. В дополнение к действию в качестве физических барьеров, эпителиальные клетки кожи и кишечника продуцируют AMP, которые действуют как эндогенные антибиотики для защиты от патогенов. Иммунные клетки также находятся и в коже, и в кишечнике.

Совсем недавно стало понятно, что комменсальная микробиота может вызывать полезные толерогенные иммунные реакции при гомеостазе или стимулировать иммунную систему для борьбы с патогенами при нарушении барьера. Некоторые комменсальные бактерии могут даже производить AMP самостоятельно. Лучшее понимание полезных микробно-иммунных взаимодействий проложило путь для новых исследований, включающих экзогенные добавки для кожи и кишечника. Например, местное применение грамотрицательных видов бактерий, полученных от здоровых людей-добровольцев, улучшило течение атопического дерматита у мышей (116).

Влияние на кишечную микробиоту может быть перспективным терапевтическим методом для лечения многочисленных заболеваний, включая ожирение, IBD, колоректальный рак и заболевания печени (117). Хотя для подтверждения безопасности и эффективности терапевтического подхода на основе микробиотов необходимы дальнейшие исследования, ясно, что микробиом кожи и кишечника имеет решающее значение для здорового эпителиального гомеостаза и иммунитета.