Введение

Липоидный некробиоз (NL) - редкое воспалительное гранулематозное заболевание кожи, возникающее в результате дегенерации коллагена (1, 2). Показатели заболеваемости выше у женщин, чем у мужчин, и у взрослых, чем у детей (3). NL обычно появляется в возрасте 30-40 лет (4). По-видимому, существует заметная связь между NL и сахарным диабетом (СД) в многочисленных исследованиях, начиная с исследования Cohen и соавт., придерживающихся мнения, что более пятидесяти процентов пациентов с NL имеют сопутствующий диабет; однако пациенты с диабетом, также страдающие NL, составляют менее одного процента (5). Два других исследования, с другой стороны, считают, что 80 и 60% пациентов с NL являются диабетиками, соответственно (1, 6). Что касается существенной связи между NL и СД и неизвестной этиологией этого заболевания, то микроангиопатия, по-видимому, играет заметную роль в патогенезе NL (7). Он характеризуется хорошо очерченными эритематозными бляшками, в основном, как правило, поражающими большеберцовую область нижних конечностей (8, 9). Однако было заявлено и о вовлечении других участков тела (7). NL – это хроническое рецидивирующе-ремиттирующее заболевание, при котором высыпания сопровождаются изъязвлению в результате травмы (1), и его не всегда можно отличить от таковых при других воспалительных заболеваниях кожи (10). Мы проанализировали около семидесяти статей и намерены обсудить все предложенные и апробированные в литературе методы лечения NL следующим образом (краткое изложение приведено в Дополнительной таблице S1).

Кортикостероиды

Системные кортикостероиды

Танигути и соавт. тщательно изучили эффективность пероральных кортикостероидов при высыпаниях NL, что привело к их клиническому излечению (11). В исследовании 6 пациентов с NL введение системных кортикостероидов привело к полному заживлению всех язв, за исключением атрофических (12). Плюс лечение преднизолоном в дозе 6 мг/сут спровоцировало улучшение (13). Два других случая из той же категории, один из которых был описан Tan и соавт. и еще один, описанный Дуайером и Диком (14, 15), также были опубликованы. Кроме того, Буханик и соавт. представил отчет о случае, в котором комбинированная терапия местными кортикостероидами и гипербарическим кислородом привела к ремиссии NL (16). Таким образом, кортикостероиды можно рассматривать как эффективное терапевтическое средство при NL, однако их применение у диабетиков остается сомнительным, учитывая потенциальный эффект дестабилизации контроля над СД (14).

Внутриочаговое введение кортикостероидов

Эффективность инъекций ацетонида триамцинолона и физиологического раствора была изучена на пяти пациентах с NL, трое из которых получили полное разрешение поражений, а у одного наблюдалось только частичное улучшение. Несмотря на высокую частоту рецидивов, повторное введение было целесообразно (17). Астероидные тела были обнаружены в случае NL, в котором введение дипиридамола в сочетании с внутриочаговым введением триамцинолона в течение двух месяцев приводило к полному регрессу высыпаний, который сохранялся даже после прекращения терапии (18).

Топические кортикостероиды

Применение местного клобетазола пропионата в двух тематических исследованиях оказалось эффективным (19).

Внутривенное введение иммуноглобулина и метилпреднизолона

В одном исследовании внутривенный иммуноглобулин (ВИГ) показал свою эффективность в лечении плохо поддающихся терапии язв NL у пациентки, однако повторное введение ВИГ было менее эффективным. Применение внутривенного метилпреднизолона также вызывал улучшение состояния очагов поражения (20).

Пентоксифиллин

Роль Пентоксифиллина в качестве метода лечения NL была изучена на примере 20-летней пациентки, страдающей диабетом и NL, которой препарат вводили 3 раза в день в дозе 400 мг, с улучшением после одного месяца терапии. 2-летнее наблюдение не выявило рецидивов, кроме того, наблюдалось улучшение психосоматического статуса пациента. Побочных эффектов лечения отмечено не было (21). Noz и соавт. также был представлен случай изъязвления NL, который не реагировал на местную и пероральную терапию ASA, но достаточно быстро произошло разрешение при применении пентоксифиллина (22). Диагноз NL был установлен при выявлении высыпаний на головке полового члена пациента без диабета, который хорошо реагировал на пентоксифиллин (23). Терапия Тренталом (пентоксифиллином) у 17 пациентов с NL продемонстрировала положительный эффект как с точки зрения коррекции гематологических показателей (например, вязкости крови, агрегации эритроцитов и стабильности агрегатов эритроцитов), так и с точки зрения динамики кожного статуса (24). Таким образом, пентоксифиллин может быть хорошим вариантом лечения NL. Рекомендуемая дозировка составляет 400 мг трижды в день в течение не менее 6 месяцев (21).

Анти-ФНО-альфа-терапия

Инфликсимаб

Исследование, оценивающее влияние внутриочагового введения инфликсимаба на примере 3 больных NL, показало полный регресс поражений NL, однако последующее наблюдение после терапии выявило рецидив заболевания. Никаких заметных побочных эффектов, за исключением болезненных инъекций, отмечено не было (25). Кроме того, 84-летняя женщина с диабетом 1 типа с трудноизлечимым NL продемонстрировала выраженный ответ на первую внутривенную инфузию инфликсимаба, что привело к полному заживлению язв после трех инфузий (26).

Этанерцепт

Заметное улучшение было отмечено после введения подкожно этанерцепта при лечении NL (27-29). Однако введение подкожно адалимумабом не имело никакого успеха (29).

Основываясь на вышеупомянутых исследованиях, анти-ФНО-альфа-препараты (этанерцепт/инфликсимаб) могут быть эффективны при лечении плохо поддающихся лечению язвенных поражений при NL как внутриочаговым, так и внутривенным путями введения; однако необходимы дополнительные исследования для выяснения дальнейших подробностей относительно этого метода лечения (дозировка и продолжительность лечения) (27).

Пересадка кожи

В нескольких отчетах о случаях трансплантация кожи была представлена как эффективное хирургическое вмешательство при тяжелом язвенном NL, которое было выполнено с помощью расщепленных кожных трансплантатов и в сочетании с использованием ксенотрансплантата в одном случае (30-33). Кроме того, исследование, включающее 7 случаев NL в медицинском центре Стэнфордского университета, показало, что пересадка расщепленной кожи эффективно и не вызывает последующего рецидива (34).

УФА1-фототерапия

В нескольких исследованиях сообщалось, что ультрафиолетовая фототерапия А1 (UVA1) или местная терапия псораленом в сочетании с ультрафиолетовой терапией А (PUVA) эффективны при резистентных к терапии формах NL, не реагирующими на другие методы лечения, например, кортикостероиды или хирургическое вмешательство (2, 35-38). Кроме того, 68-летний пациент с диабетом и NL продемонстрировал те же результаты, проходя местную терапию PUVA (39).

Циклоспорин

Введение системного циклоспорина А в двух различных клинических исследованиях продемонстрировало обнадёживающие результаты (1, 40). В другом исследовании, изучавшем эффективность циклоспорина у 2 пациентов с NL в течение 4-месячного периода, было продемонстрировано полное заживление язв, которое также сохранялось после прекращения терапии циклоспорином (41). Кроме того, режим применения циклоспорина в дозе 2,5 мг/кг/сут при резистентных к терапии язвенных формах NL оказался очень эффективным; однако рецидив был выявлен через 3 месяца после прекращения терапии, который регрессировал после возобновления приема циклоспорина (42). Смит также предложил циклоспорин А в качестве эффективного способа лечения NL (43).

Аспирин и дипиридамол (антитромбоцитарная терапия)

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование включало 14 пациентов с NL (2 группы), получавших либо аспирин и дипиридамол, либо плацебо; ни одно из средств не показало каких-либо существенных улучшений (44). Напротив, введение ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола у 7 пациентов с NL вызвало улучшение поражений за счет снижения уровня тромбоксана (который, по мнению автора, был повышен у всех пациентов до начала терапии) (45). Кроме того, Quimby и соавт. заявлено низкое время выживаемости тромбоцитов у пациентов с NL, возвращающееся к норме в ответ на антитромбоцитарную терапию; однако реакция высыпаний NL на лечение имела широкий спектр – от разрешения до отсутствия заметного улучшения (46). Бек и Бьерринг соотнесли терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК) с заметным снижением кожного кровотока в центре очагов NL, измеренного методом лазерной допплерографии (47). Császár и соавт. доказали, что комбинированная терапия АСК и дипиридамолом эффективна в отношении проявлений NL, а также снижает агрегацию тромбоцитов (48). И последнее, но не менее важное: двойное слепое контролируемое исследование показало увеличение количества высыпаний NL как после приема низких доз АСК, так и после плацебо-терапии (49). Согласно другим выводам из этих исследований, эффективность антитромбоцитарной терапии еще предстоит выяснить.

Топический такролимус

Барт и соавт. применяли местно мазь такролимус при лечении больного с диабетом и NL, также с дефицитом протеина S и антифосфолипидным синдромом, что привело к значительному улучшению (50). Другое исследование также выявило значительное заживление высыпаний NL после применения топического токролимуса 0,1% с продолжением терапии после 1 года наблюдения (51).

Гипербарическая O2-терапия

Брюнггер исследовал воздействие 100% кислорода на примере 9 недиабетических пациентов с NL, что привело к значительному повышению давления кислорода (pCO2) в очаге поражения, хотя и заметно ниже, чем в нормальной коже, а также к резкому повышению уровня PcCO2 в границах очага поражения (52). В другом исследовании гипербарическая кислородная терапия закончилась полным очищением всех язв после 98 сеансов (53).

Пересадка поджелудочной железы

Ретроспективное исследование с участием пациентов с NL с СД оценивало эффективность трансплантации поджелудочной железы по сравнению с трансплантацией почки, определяя, может ли регресс СД привести к разрешению NL. Трансплантация поджелудочной железы с трансплантацией почки или без нее способствовала разрешению высыпаний NL, в то время как сама по себе трансплантация почки не имела никакого успеха (54). В двух отчетах о случаях также описывалось, что одновременная пересадка поджелудочной железы после пересадки почки была эффективной, соответственно, наблюдался эффект в отношении кожного процесса (8, 55).

Эфиры фумаровой кислоты

Проспективное исследование 18 пациентов с NL, оценивающее эффективность эфиров фумаровой кислоты (FAE) на течение NL, продемонстрировало заметное регрессирование заболевания на фоне повышения плотности кожи, оцененной ультразвуком 20 МГц. После периода наблюдения в течение 6 месяцев рецидивов не было обнаружено, что позволяет предположить, что FAE является эффективным препаратом для лечения NL (56). Кроме того, в другом исследовании сообщалось о регрессе очагов НЛ в результате терапии FAE (57).

Импульсный лазер на красителе

Импульсный лазер на красителе был исследован в качестве лечебного подхода при поражениях при NL до 4 см на передней поверхности голени пациента, не страдающего диабетом, получившего 3 сеанса терапии. Результаты были неубедительными, так как левая половина очага демонстрировала признаки разрешения, в то время как правый верхний квадрант поражения указывал на незначительное улучшение (58). Кроме того, исследование 23-летнего пациента с диабетом и NL, получающее импульсный лазер на красителе, показало, что этот метод лечения неэффективен как при высокой, так и при низкой интенсивности, поскольку он может быть вреден для кожи и терапевтически несущественен соответственно (59). Как видно, импульсный лазер на красителе не является безопасным и эффективным методом лечения NL.

Противомалярийные средства

Nguyen и соавт. продемонстрировали, что пероральный хлорохин полезен при лечении NL (60). Также улучшение было отмечено после введения противомалярийных препаратов у 7 из 8 пациентов (61).

Топический третиноин

Хейманн подтверждает эффективность топического третиноина в лечении атрофических проявлений NL (62). Кроме того, благоприятные результаты были достигнуты при комбинированной терапии топическими глюкокортикоидами и топическим третиноином у 58-летней женщины без диабета с 7-летним анамнезом NL (63).

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия с использованием 632 нм красного света и метиламинолевулината в качестве местного фотосенсибилизатора показала хорошие результаты в лечении 60-летней женщины с прогрессирующим NL (64). Однако он был эффективен только в 40% случаев клинических испытаний (65).

Местный гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

Ремес и Реннемаа изучили эффективность ГМ-КСФ у двух пациентов с сахарным диабетом, страдающих хроническим рефрактерным NL, и пришли к выводу, что этот метод лечения является полезным, поскольку улучшение было отмечено даже после 1-го эпизода применения ГМ-КСФ, заканчивающегося полным регрессом поражений без рецидива после 3-летнего наблюдения (66).

Клофазимин

В клиническом исследовании, включавшем 10 пациентов, страдающих NL, оценивалась эффективность клофазимина, вводимого в суточной дозе 200 мг PO. Исследование было безрезультатным, поскольку клинический ответ на клофазимин варьировал у пациентов от отсутствия улучшения до полной ремиссии. Побочные эффекты были как незначительными, так и выраженными (67).

ПРОМОГРАН

Изучение клинической эффективности ПРОМОГРАНА (нового протеазного модулирующего матриксного комплекса) выявило полное рассасывание язв при NL через 8 недель терапии (68).

Бензоилпероксид

Нанесение 20% местного бензоилпероксида на язвы при NL вызвало быстрое улучшение состояния очагов поражения (69).

Никотинамид

Лечение высокими дозами никотинамида доказало свою эффективность в борьбе с NL (70).

Бычий коллаген

Лечение топическим бычьим коллагеном привело к значительному улучшению поражений при NL (71).

Талидомид

Лечение талидомидом 51-летней женщины с NL привело к регрессу высыпаний после 4 месяцев терапии (72).

Обсуждение и выводы

Поскольку NL является редким заболеванием, существует недостаточно случаев для проведения эффективных проспективных клинических испытаний, поэтому большинство исследований, проведенных на сегодняшний день, являются отчетами о случаях заболевания и маломасштабными клиническими испытаниями. Кроме того, существует несколько сравнительных исследований между различными методами лечения NL, которые приводят нас к выводу, что, несмотря на введение всех этих методов лечения NL, терапия выбора остается постоянной дискуссией, требующей дальнейших крупномасштабных исследований. Но подводя итог, мы можем назвать применение кортикостероидов различными путями введения (системным, внутриочаговым и местным) приоритетным в лечении NL, несмотря на возможность дестабилизации контроля уровня сахара в крови у больных сахарным диабетом.