Злокачественная меланома является одной из наиболее быстрорастущих неоплазий, развивающейся во время беременности. Традиционно установлено, что беременные женщины на момент диагностики имеют менее благоприятный прогноз развития меланомы, чем не беременные.  Кроме того, считалось, что последующие беременности повышают частоту рецидивов заболевания. Имеется очень малое количество работ в этом направлении, однако некоторые авторы ретроспективных исследований показывают, что у беременных женщин риск развития меланомы выше, чем у не беременных. Другие авторы отмечают наличие рецепторов к половым гормонам в ткани меланомы, предполагая ее гормон-чувствительность. Однако существует ряд исследований, которые не подтверждают эти выводы.

В гинекологическую клинику, Медицинского колледжа Ягеллонского университета (JUMC)  , обратилась здоровая пациентка, 32-х лет на 21-ой неделе беременности с жалобой на бородавчатое образование в межлопаточной области. Пациентка была проконсультирована на кафедре дерматологии, JUMC. Был обнаружен, постоянно раздражающийся пациенткой,  меланоцитарный невус.  Невус не был сфотографирован и задокументирован, т.к. никаких данных за опухолевый процесс в тот момент не было. Пациентка больше ни на что не жаловалась и не принимала никаких лекарств. Поскольку беременность была под угрозой, пациентка решила отложить хирургическое иссечение невуса на послеродовой период. Спустя 5 месяцев пациентка вернулась в клинику с заметно увеличившейся ( сейчас 3 × 2 см) полипозной, изъязвленной опухолью. Была проведена эксцизионная биопсия образования с макроскопическим запасом 10 мм. Пациентке были назначены мазь Хлорамфеникол, повязки. Гистологически очаг был описан как злокачественная меланома, нодулярный тип с изъязвлением. Новообразование было в вертикальной фазе роста, V по  Clarke, IV по Breslow, с митотической активностью 14 фигур митоза/мм2. В основании поражения наблюдались особенности сосудистой инвазии. В дерме и подкожной клетчатке были обнаружены множественные микросаттелитные очаги, с самым крупным размером 2,2 мм. Очаг был удален с микроскопическими границами 1,2 мм и 4 мм с боков и 6,5 мм в глубину. УЗИ органов брюшной полости показало гипо- и гиперэхогенное поражение печени ( макс размер 47-29-36 мм) и гипоэхогенное поражение селезенки с одним увеличенным лимфатическим узлом около головки поджелудочной железы ( 16 ×7 мм). МРТ подтвердило гипо- и изоконтрастные очаги поражения  в Т1 с усилением после контрастности. Самый крупный 36 × 44 мм в V сегменте. Похожие поражения были обнаружены и в селезенке ( макс. 15 мм). Пациентку проверили на мутацию гена BRAF. При рентгенологическом исследовании грудной клетки патологии не выявлено.

Спустя 2 недели пациентка заметила узелковое образование на правой половине теменной части головы. Была сделана дерматоскопия образования ( рис. 1 А, В). Пациентка также предъявляла жалобы на неспецифические боли в нижних конечностях. Была проконсультирована неврологом, назначены добавки с Mg и K .

МРТ-исследование выявило многочисленные мелкие очаги метастатического поражения головного мозга: в правом полушарии мозжечка ( 3 мм), в правой и левой височных долях  ( макс. 3 мм) и в левой теменной доле ( 2 и 6 мм). Также в дополнение к этому были обнаружены метастазы в правое плечо ( больная не жаловалась на какие-либо боли в правой руке), в грудных и поясничных позвонках. УЗИ показало скопление лимфатических узлов в подмышечной области ( 69 × 32 мм),  и один узел в правой надключичной области ( 15 × 15 мм). Была рекомендована лучевая терапия головного мозга и костей. В ходе госпитализации пациентка начала жаловаться на резкую слабость, головокружение, одышку и периферические отеки. Результаты лабораторных тестов: моноцитоз 12,5% ( норма: 4-11), эозинофилия 0,8% ( норма: 1-5), микроцитарная анемия с уровнем эритроцитов 3.44 млн/мкл ( норма: 37-47), гемоглобин а 9,4 ( норма: 12-16), средний объем тромбоцитов 7,9 ( норма: 8,8-12), анизоцитоз 15% ( норма: 11,5-14,5). Пациентке была назначена трансдермальная терапия бупренорфином, трамадол, диазепам, дексаметазон, кетопрофен, омепразол, эстазолам и диклофенак. Через месяц после иссечения очага поражения, пациентка получала радиотерапию головного мозга ( 6 MV, 20 ГР). К сожалению, отмечалось прогрессирование заболевания с критически увеличенными печеночными показателями: аланин аминотрансфераза ( АЛТ) 158 ед/л ( норма: 5- 31), аспартат трансфераза ( АСТ) 223 ед/л ( норма 5-32), γ-глутаминтранспептидаза ( ГГТП) 540 ед/л ( норма: 6-42), низкий общий белок 52,7 г/л ( норма: 64-83), гипоальбумиемия 27,6/24,3 г/л ( норма: 34-48), гипербилирубинемия 25,85 мкмоль/л (< 21), С-реактивный белок ( СРБ) 97,25 мг/л ( норма: 0-5), также наблюдалась легкая гипонатриемия и гиперкальциемия.

Полный анализ крови показал: лейкоциты 23,34 × 103 мм3 ( норма: 4,3-10), прогрессирующая микроцитарная анемия с уровнем эритроцитов 3,3/3,16 ×106/мм3 ( норма: 4-5,2), гемоглобин 8,9/8,6 г/дл, гематокрит 27/27%, средний объем эритроцитов ( СОЭ) 81,8 ( 83× 103), значение клеток гемоглобина 27 ( норма: 27-34), тромбоцитопения 136/93 ×103/мм3 ( норма: 150-350), тромбокрит 0,5% ( норма: 0,2-0,4), лейкоцитоз 24,9 тыс/мкл ( норма: 4-10) и лимфоцитоз 6,9 тыс./мкл ( норма: 1,00-3,50). Несмотря на переливание крови и инфузии альбумина у пациентки развилось нарушение электролитного баланса с последующим развитием сердечно-легочной и почечной недостаточности ( уровень креатинина 155, 5 мкмоль/л, мочевины 31,76). Это и явилось причиной смерти пациентки. Позже результаты квалификационного исседования  гена BRAF показали, что пациентка имела положительный результат мутации гена BRAF, и следовательно могла получать терапию, направленную на BRAF/MEK путь роста меланомы.

Важно отметить тот факт, что лабораторные исследования на вирусы, проводившиеся между 6-ой и 8-ой неделями беременности были без диагностики. Поверхностный антигенный тест на ВИЧ и гепатит С изначально были положительными с нереактивным анти-НСV. Последующие лабораторные исследования пришлось повторить несколько раз из-за отсутствия последовательности в тестах поверхностных антигенов гепатита В, анти-НСV был отрицательным. Вестерн-блот не подтвердил присутствие ВИЧ-инфекции. Анализы крови, взятые в начале 4-го месяца беременности, исключали наличие гепатита В. На 4 месяце беременности уровень С-реактивного белка достиг 14,9 мг/л ( норма: 0-5) при нормальных значениях остальных показателей в течение всей беременности. Пренатальное исследование в I триместре беременности показало риск развития анеуплоидии за счет увеличения толщины воротникового пространства плода (  риск трисомии 21- 1:29, 18 – 1:784, 13 – 1:4190) и нормальные значения РАРР-А. УЗИ плода показало укороченную челюсть, нарушение желудочного наполнения, расширение почечных лоханок. Наблюдались некоторые пороки развития нижней части червя мозжечка. В конечном итоге у пациентки развилось многоводие и клиническая картина, соответствующая атрезии пищевода. На сроке 37 недель произошли самопроизвольные роды. Родился ребенок весом 2910 г, получил 10 баллов по шкале Апгар, с атрезией пищевода.

Злокачественная меланома – основная причина смерти от неоплазий женщин детородного возраста[1]. Заболеваемость во время беременности колеблется в пределах 0,14-2,8 на 1 тыс. беременностей, что составляет 8% от всех опухолей, развивающихся во время беременности. Различные исследования показывают, что меланома  - первая или вторая самая распространенная опухоль, диагностируемая во время беременности[1,2]. Согласно  Lambe, 5,6% неоплазий у женщин детородного возраста было диагностировано одновременно с периодом беременности и лактации. Также отмечено, что заболеваемость меланомой растет среди женщин в возрасте 15-39 лет[3].

Во время беременности наблюдается множество изменений в иммунной системе. Врожденный иммунитет подавляется, что способствует развитию аллотрансплантата. Опыты на мышах показывают, что Т-клетки становятся узнаваемыми для фетальных антигенов во время беременности. Точные механизмы данного процесса остаются неизвестными[4-7]. Общее число эффекторных клеток повреждается с увеличением числа гранулоцитов и с уменьшением числа лимфоцитов. Т-лимфоциты показывают сниженный уровень продукции интерлейкина-2 ( ИЛ2) и интерферона-γ ( ИНФ- γ ) после стимуляции. Данные процессы клинически проявляются как частые ремиссии псориаза и аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Принимая во внимание эти изменения, беременность явялется отягощяющим фактором развития меланомы[8].

В начале 1950х годов, Pack и Scharnagel сообщали о неудовлетворительных результатах у 32 женщин с диагностируемой меланомой во время беременности. Авторами рекомендовалось избегать беременности в течение 3-5 лет после окончания лечения[9]. Byrd и McGanity даже утверждали, что женщины с меланомой должны быть хирургически стерилизованы[10]. В 1981г. Houghton и соавт. сравнили 12 беременных женщин с установленным диагнозом меланома со 175 небеременными женщинами из группы контроля. После 5 лет наблюдения не было выявлено существенных различий в выживаемости  беременных и не беременных пациенток ( 55% и 58%). Однако беременные пациентки имели изначально прогностически плохие места расположения меланомы и более тяжелую стадию опухоли[11]. Исследования, проводившиеся с конца 1980х до начала 1990х годов, сравнивавшие большое количество беременных и не беременных женщин, показывают, что у беременных меланоцитарная опухоль толще, чем в контрольной группе. Авторы объясняют этот факт несвоевременной диагностикой у беременных[12]. Несколько исследований того периода также выявили разницу в выживаемости беременных и не беременных женщин с меланомой[13-15].

Khosrotehrani и соавт. показали, что беременность приводит к повышенному лимфоангиогенезу и последующим метастазам у мышей. Меланомы у беременных мышей имели увеличенную экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста А (VEGF A) в РНК и белковых уровнях[16]. Nguyen-Huu и соавт. также утверждают, что у беременных опухоли толще, чем в контрольной группе[17]. Stoica и соавт. выяснили, что меланоциты обладают способностью связывать эстроген и прогестерон[18]. Более поздние исследования на больших группах пациентов с меланомой ( 450 рожавших женщин в сравнении с 3000 не беременных ) показало отсутствие разницы в выживаемости между группами[19]. Miller и соавт. показали, что беременные женщины имели более серьезную стадию заболеванипя, чем небеременные женщины из группы контроля. Средняя толщина по Breslow была больше в группе беременных (4.28 mm), чем в группе контроля (1.69 mm). Это различие не является статистически значимым, скорее всего из-за небольшой группы исследования. Однако количество меланома-положительных узлов было гораздо больше. В группе беременных также наблюдался более высокий уровень смертности ( пограничное значение), чем в группе контроля[20-21]. Эти результаты совпадают с исследованиями Reintgen от 1985 года[22,23].

Некоторые исследования in vitro показали присутствие в меланоме рецепторов к эстрогену и прогестерону[24-26]. В противовес этим исследованиям Morvillo и соавт. сообщают об отсутствии рецепторов к эстрогену и прогестерону, но нашли доказательство чувствительности клеток меланомы к рецепторам андрогенов. Они показали, что тестостерон, эстроген и прогестерон значительно стимулировали пролиферацию клеток меланомы[27]. Другие исследования in vitro показали, что эстроген и дигидротестестерон изменяют структуру ядра в клетках меланомы. С другой стороны Kanda and Watanabe сообщают, что культуры клеток меланомы, содержащие рецепторы к гормонам подавляются 17 β- эстрадиолом, прогестероном и тестостероном. Культуры клеток, не содержащие рецепторов, не поддаются влиянию половых гормонов[28]. Miller и соавт. выявили ограниченное количество рецепторов в тканях меланомы ( 2 положительных из 69 образцов)[29]. Также в ткани меланомы были обнаружены рецепторы к релизинг-фактору лютеинизирующего гормона (LHRH) – снижение пролиферации и подавление метастатической активности в культуре клеток в ответ на агониста LHRH- рецепторов[30]. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что риск развития меланомы уменьшается с увеличением четности и увеличивается у лиц, откладывающих свою первую беременность. Французское проспективное исследование утверждает, что риск развития меланомы снижается со снижением воздействия на нее гормонов яичников[31-33]. Исследование, проведенное Ellerhorst и соавт. показывают, что клетки меланомы пролиферируют в ответ на TRH и TSH, но также и лептин может быть фактором роста меланомы[34,35]. В их исследовании на клетках меланомы было представлено большое количество рецепторов к лептину, хотя клетки невуса имели гораздо меньшую экспрессию данного рецептора. Регулируя множество процессов во время беременности, лептин взаимодействует с гестационными сывороточными антигенами и стероидными рецепторами, что связано с развитием преэклампсии, гестационного диабета, задержкой внутриутробного развития, из этого можно сделать вывод о том,  что беременность и меланома могут оказывать влияние друг на друга[36].

Меланома  - одна из немногих неоплазий ( включая лейкозы, лимфомы, рак легких и молочной железы), имеющая потенциал к метастазированию в плаценту. На самом деле меланома является самой частой неоплазией, поражающая плод и плаценту ( около 31% всез новообразований). Риск метастазирования в плаценту и плод низкий и повышается у пациентов с распространенной метастазирующей меланомой[37]. Метастазы имеют склонность к большему поражению новорожденных мальчиков ( 80% от всех детей с метастазами меланомы). Начиная с первого сообщения в 1866г. до 2003г. всего было сообщено о 87 случаях метастазирования в плаценту и плод. Многие авторы считают, что плаценты беременных с метастатической меланомой не всегда подвергались микроскопическому исследованию или период наблюдения за детьми из этих беременностей был очень коротким[37].

Гормон –заместительная терапия (ГЗТ) и контрацепция не являются факторами риска развития меланомы. MacKie и соавт. сообщают, что применение ГЗТ после лечения меланомы 1ст. не привело к негативным результатам лечения[14]. Кроме того, Tang и соавт. показали, что гормональная терапия в период менопаузы не влияет на заболеваемость меланомой и немеланоцитарными новообразованиями кожи в период постменопаузы[38].

Так как большинство случаев рецидива меланомы происходит спустя 2 года после хирургического иссечения опухоли, некоторые авторы предполагают откладывание беременности на 2-3 ( и даже 5 лет) года после проведенного лечения. Точное время зависит от толщины, наличия изъязвления опухоли и сторожевого узла метастазирования[39]. Методы лечения одинаковы для беременных и небеременных пациенток. Пациенты с поверхностными поражениями нуждаются в иссечении с широкими хирургическими краями с последующим тщательным клиническим мониторингом. Исследования показывают, что эксцизионная биопсия под местной анестезией представляет низкий риск как для матери, так и для плода. Кроме того биопсия сторожевого узла с красителем и лимфосцинтиграфия не противопоказаны во время беременности. Однако некоторые авторы рекомендуют избегать лимфосцинтиграфии до 30 недели беременности и отлокладывать биопсию сторожевого узла до родов[40].

Меланома – стремительно растущее новообразование,  при развитии во время беременности, редко дает метастазы в плаценту и плод. Ранние работы предполагали быстрое прогрессирование меланомы во время беременности, но последние исследования не подтверждают этот тезис. В случае с нашей пациенткой мы наблюдали быстрое прогрессирование заболевания, что совпадает с началом клинического случая. Уход за беременной женщиной с меланомой эмоционально трудный и сложный процесс для каждого врача. Возможно это и является причиной частого описания подобных случаев в литературе. К сожалению, ребенок нашей пациентки появился на свет с некоторыми врожденными пороками развития. К слову, еще не было проведено ни одного исследования, рассматривающего меланому, как фактор развития аномалий. Последние исследования показывают, что прогноз течения меланомы во время беременности аналогичен таковому у небеременных женщин. Несмотря на тот факт, что пигментные поражения кожи должны быть с осторожностью исследованы, должны изучаться и другие факторы развития злокачественной меланомы[41]. Кроме того плаценты женщин с установленным или подозреваемым диссеминированным процессом должны быть тщательно изучены.