Введение

Псориаз – это хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание, которое нередко наблюдается в клинической практике. Распространенность его составляет 0,6 – 4,8%. Среди факторов, которые могут стать триггером псориаза, выделяют курение, употребление алкоголя, повышенный индекс массы тела, травмы, инфекции, эндокринные расстройства, лекарства и острая отмена системных и топических глюкокортикоидов. При обследовании 1203 больных псориазом, которые проходили лечение по поводу разных заболеваний, выявлено, что 23,2% принимали более трех препаратов, из них 11,1% - более 10 препаратов. Дальнейший анализ эти пациентов показал, что среди них широко распространены сопутствующие сердечные и метаболические расстройства, причем наиболее часто встречаются артериальная гипертензия (28,2%), сахарный диабет (10,5%) и дислипидемии (12,5%). В связи с таким количеством нозологий пациенты могут принимать много препаратов, поэтому бывает сложно провести точный анализ того, какие именно из лекарственных средств могут вызывать характерные высыпания. Поиск препаратов, которые ассоциируются с обострением и/или индукцией псориаза, базируется в основном на отдельных сообщениях, без выделения каких-либо окончательных причинно-следственных связей между этими препаратами и началом псориаза. Есть несколько вариантов того, как лекарства могут влиять на псориаз: 1) начало заболевания de novo у предрасположенных и не предрасположенных пациентов; 2) обострение уже существующей болезни; 3) индукция высыпаний на нормальной коже у пациентов с псориазом; 4) развитие резистентного к лечению псориаза. Наиболее частыми клиническими проявлениями медикаментозно спровоцированного псориаза являются распространенный вульгарный псориаз, ладонно-подошвенный пустулез и эритродермия. Ногтевые пластинки и волосистая часть головы также могут быть вовлечены в процесс, что делает тяжелым дифференциальную диагностику лекарственного псориаза. Механизм действия препаратов включает как иммунологические, так и не иммунологические пути. Лекарственные средства также могут быть классифицированы как имеющие причинно-следственную связь с псориазом, так и случайную ассоциацию. К лекарствам, которые имеют сильную причинно-следственную связь с псориазом, относятся бета-блокаторы, литий, синтетические противомалярийные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и тетрациклины, которые и будут обсуждаться в этом обзоре.

Псориазоформная токсидермия и медикаментозно спровоцированный псориаз

Псориазоформная токсидермия – это широко используемый термин для обозначения группы заболеваний кожи, которые клинически и/или гистологически имитируют псориаз. Псориазоформная токсидермия также используется для описания гистологической реакции, которая представлена клеточной инфильтрацией, папилломатозом и эпидермальной гиперплазией с удлинением кожных сосочков. Гипергранулез и паракератоз также могут наблюдаться в отдельных случаях. Эту токсидермию можно наблюдать с себорейным дерматитом, красным волосяным лишаем, вторичным сифилисом, розовым лишаем, грибовидным микозом и некоторыми злокачественными образованиями. Псориазоформные реакции вызываются воспалением, причиной которого является нарушение регуляции цитокинов и факторов роста, а также ненормальная пролиферация кератиноцитов. В зависимости от причины, очаги могут различаться по размеру, форме, протяженности, типу шелушения и анатомическому расположению. Медикаментозно спровоцированный псориаз можно разделить на две категории. К первой категории относится медикаментозно индуцированный псориаз, при котором прекращение приема причинного препарата приводит к исчезновению высыпания. Ко второй категории относится медикаментозно аггравированный псориаз, при котором болезнь прогрессирует даже после прекращения приема лекарства. Истинный медикаментозно-индуцированный псориаз, как правило, появляется de novo среди пациентов, у которых не отягощен семейный анамнез и ранее никогда не было этой болезни. Клинически в этой ситуации выявляется пустулезный псориаз, часто без вовлечения ногтевых пластинок и без артрита. Кроме того, гистологически здесь отсутствуют микроабсцессы Мунро, присутствует немного макрофагов, и имеются незначительные сосудистые изменения. Медикаментозно аггравированный псориаз встречается среди пациентов с предшествовавшим псориазом или с генетической предрасположенностью к этому заболеванию. У пациентов обостряются уже имеющиеся очаги или развиваются новые на неизмененной до этого коже. Гистологическое исследование выявляет все характерные особенности псориаза.

Бета-блокаторы и медикаментозно спровоцированный псориаз

Бета-блокаторы являются очень популярным классом препаратов, используемых для лечения таких заболеваний, как гипертония, ишемическая болезнь сердца, аритмия, сердечная недостаточность, гипертироз, глаукома, а также тревожные расстройства. Они оказывают свое действие благодаря блокаде бета1-рецепторов (кардиоселективных) или бета2-рецепторов (некардиоселекивных). Бета2-адренергические рецепторы находятся преимущественно на эпидермальных кератиноцитах и на поверхности макрофагов. Несколько теорий было предложено для объяснения патогенеза псориаза при применении бета-блокаторов. Среди них реакция гиперчувствительности замедленного типа, иммунологические механизмы, включая нарушения трансформации лимфоцитов, и уменьшение образования цАМФ. цАМФ является внутриклеточным мессенджером, который отвечает за синтез белков для клеточной дифференцировки и ингибирования пролиферации. Блокада эпидермальных бета2-рецепторов приводит к снижению внутриклеточного уровня цАМФ, что вызывает гиперпролиферацию кератиноцитов. В биоптатах с псориатических высыпаний, вызванных бета1адреноблокаторами (метопролол и атенолол) определяется чрезмерная дегрануляция нейтрофилов. Неселективные бета-блокаторы (пропранолол, надолол и соталол) были отмечены избыточным высвобождением протеолитических ферментов из макрофагов. Обе группы бета-блокаторов приводят к чрезмерному высвобождению ферментов из лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, что приводит к гиперпролиферации и появлению псориазоформных изменений. Кроме того, было сообщено, что бета-блокаторы увеличивают фосфорилирование в Т-клетках при псориазе, что может иметь отношение к внутриклеточному уровню кальция. Обе группы бета-блокаторов участвуют в патогенезе псориаза.

Клинические проявления псориаза, спровоцированного бета-блокаторами

Уже давно известно, что бета-блокаторы вызывают лекарственно индуцированный псориаз, псориазоформный дерматит, экзематозные высыпания и лихеноидные изменения. Псориазоформные высыпания являются наиболее частым последствием применения бета-блокаторов, особенно среди тех, у кого в семейном анамнезе отсутствует псориаз и ранее ни разу не было псориаза. Клиническое улучшение, возникающее после отмены препарата, является отличительной чертой медикаментозно индуцированного псориаза. При госпитализации пациентов с резко выраженной клиникой псориаза, бета-блокаторы в большинстве случаев рассматриваются как основной фактор, который утяжеляет течение заболевания или является его триггером. Такой препарат, как проктолол, который является прототипом кардиоселективных бета-блокаторов, больше не доступен из-за того, что крайне часто вызывал кожные побочные эффекты, особенно псориазоформные высыпания и обострение псориаза. Пиндолол нередко переводил обычный бляшечный псориаз в пустулез. Атенолол также ускорял появление псориазоформного пустулеза. Такой местный препарат, как тимолол, используемый для лечения глаукомы, вызывает псориаз, а при дальнейшем применении приводит к эритродермии, за счет того, что всасывается в системный кровоток через конъюнктиву. И псориазиформная токсидермия, и медикаментозный псориаз появляются через 1 – 18 месяцев после начала терапии. Сыпь при псориазиформной токсидермии исчезает через несколько недель после отмены лечения. При повторном приеме препаратов рецидив наступает в течение нескольких дней. Многие считают, что псориазоформная токсидермия, обусловленная бета-блокаторами, не является истинным проявлением псориаза, отчасти из-за гистологических особенностей и частично из-за клинических проявлений, при которых бляшки менее красные, менее толстые и меньше шелушатся, чем при классическом псориазе, и, как правило, без поражения коленных и локтевых участков. В отличие от этого, медикаментозно спровоцированный псориаз улучшается после прекращения лечения, но, как правило, проходит не полностью. Причины этих изменений продолжают оставаться загадкой. Считают, что они могут быть связаны с генетическими, экологическими или расовыми факторами.

Лечение псориаза, спровоцированного бета-блокаторами.

Перекрестная реактивность между обеими группами бета-блокаторов привели многих исследователей к выводу, что механизм их действия осуществляется непосредственно через кожу. Это было продемонстрировано тем, что при переходе от одного бета-блокатора на другой возникают аналогичные изменения кожи. Исследователи также обнаружили, что кумулятивное воздействие лекарств не является существенным фактором риска для развития псориазиформных изменений. При псориазиформной токсидермии простая отмена препарата ведет к полному регрессу сыпи. Если сыпь имеется на небольших участках, то могут оказаться полезными эмоленты. Обострение псориаза из-за бета-блокаторов может быть персистирующим и устойчивым к терапии, несмотря на то, что препарат отменен. Лечение медикаментозно спровоцированного псориаза требует использования традиционных препаратов, которые включают в себя местные и системные средства, применяемые при лечении псориаза. Лечение эритродермии, обусловленной бета-блокаторами, должно быть направлено на снижение потерь трансэпидермальной жидкости. Госпитализация требуется, чтобы контролировать гиповолемию и гемодинамическую нестабильность, путем активной инфузионной терапии. Во всех этих случаях требуется активное лечение с прекращением приема бета-блокаторов.

Литий и медикаментозно спровоцированный псориаз

Литий широко используется в лечении маниакально-депрессивного расстройства с 1970 года. Несмотря на то, что литий уже не так широко используется, тем не менее его иногда применяют в практике. О первой взаимосвязи между литием и псориазом обратили внимание в 1972 году, и с тех пор было уже несколько сообщений литий индуцированном псориазе среди пациентов, у которых ранее не было псориаза и не отягощен генетический анамнез. Также сообщалось о токсическом эффекте лития на щитовидную железу, почки, центральную нервную систему, и желудочно-кишечный тракт. Псориазоформные высыпания являются наиболее распространенным кожным побочным эффектом, который встречается от 3,4 до 45% всех пациентов, получавших литий.

Патогенез литий спровоцированного псориаза

Есть несколько теорий, объясняющих патогенез литий-спровоцированного псориаза. Индукция и осложнение псориаза через цАМФ в настоящее время опровергается. В прошлом, исследователи предполагали, что снижение цАМФ при лечении литием приводило к снижению внутриклеточного уровня кальция и к недостаточной дифференциации. Как следствие усиливались пролиферации кератиноцитов, а также хемотаксис и фагоцитарная активность полиморфно-ядерных лейкоцитов. Последние исследования показали, что кратковременное применение лития действительно приводит к уменьшению внутриклеточного цАМФ, но долгосрочный прием лития приводит только к обратному эффекту через компенсаторный механизм. В настоящее время считается, что литий вызывает истощение инозитол монофосфатазы в результате нарушения гомеостаза кальция и серотонинергической функции. Инозитол является внутриклеточным вторичным мессенджером, связанным с медиаторами, влияющими на клеточную функцию, рост и дифференцировку. Взаимосвязь между инозитолом и литий спровоцированным псориазом осуществляется через истощение внутриклеточного кальция. Снижение внутриклеточного уровня кальция вызывают повышенную пролиферацию кератиноцитов и влияют на их конечную дифференцировку. Литий ингибирует инозитол монофосфатазу, необходимую для рециркуляции инозитола. Ингибирование внутриклеточного высвобождения кальция и является основой того механизма, при котором литий провоцирует развитие псориазоформной сыпи. Эта гипотеза подтверждается клиническими наблюдениями, при которых было обнаружено, что восполнение инозитола может нивелировать псориазиформные высыпания. Кроме того, исследования показали, что литий увеличивает уровень интерлейкина-2, фактора некроза опухоли-альфа и гамма-интерферона. Нарушение регуляции этих цитокинов приводит к индукции псориатических высыпаний. Литий также увеличивает внутриклеточное фосфорилирование тирозина в Т-клетках, что также влияет на развитие псориаза.

Клинические проявления литий спровоцированного псориаза

Литий приводит к пустулезному псориазу, ладонно-подошвенному пустулезу, эритродермии, псоориазиформному дерматиту, псориатической артропатии и псориазу ногтей и волосистой част головы. Самым частым проявлением является классический бляшечный псориаз. Клинически и гистологически есть еле заметная разница между вульгарным псориазом и литий спровоцированным псориазом. Кроме того, повышенные концентрации лития в плазме были обнаружены у пациентов с псориазом, которые никогда не принимали лития, что свидетельствует о возможном экологическом факторе риска. Также могут иметь место наследственный факторы, влияющие на индукцию или усугубление псориаза от лития. Было замечено, что обострение ранее существовавшего псориаза является более распространенным, чем провоцирование появления новых псориатических высыпаний. У некоторых пациентов, есть определенная взаимосвязь между обострением псориаза с началом приема лития и улучшением после прекращения его приема, однако это наблюдается не во всех случаях. Рефрактерный период для развития псориатических высыпаний после начала лечения литием является переменным и колеблется от нескольких недель до нескольких месяцев.

Лечение литий спровоцированного псориаза

Добавление к диете инозитола вызывает интерес в лечении псориаза, связанного с литиевой терапии. Инозитол, полученный в виде диетической добавки, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не изменяет эффект лития на стабилизацию настроения. Исследования показали, что у пациентов с псориазом существенное улучшение наступало после 6 г ежедневного приема инозитола внутрь с резким улучшением через 48- 72 часа. В двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях было показано, что добавки инозитола значительно улучшают течение псориаза. В других исследованиях было показано, что прием от 4 до 6 г в день омега-3 жирных кислот очень полезно в купировании обострения литий спровоцированного псориаза. Кроме того, показано существенное улучшение при использовании ингибиторов ФНО-альфа, например, этанерцепта, в лечении тяжелых форм литий спровоцированного псориаза. Литий спровоцированный псориаз можно лечить традиционными препаратами: местные кортикостероиды, кератолитики, аналоги витамина D, ретиноиды, псоралена с ПУВА-терапией и метотрексат. Псориатические высыпания обычно исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения лечения литием. В некоторых случаях, у пациентов может развиться резистентный к терапии псориаз, что может послужить основанием для прекращения приема лития с переходом на другой препарат (под тщательным наблюдением психиатра). Снижение дозы лития является дополнительной опцией для лечения резистентных случаев. Не у всех пациентов с псориазом будет обострение, поэтому псориаз для лечения литием не считается противопоказанием.

Противомалярийные препараты и медикаментозно спровоцированный псориаз

Синтетические противомалярийные препараты, производные 4-аминохинолина, широко используются в профилактике и лечении малярии и некоторых кожных заболеваний. Наиболее часто применяют хлорохин и гидроксихлорохин. Обострение и индукция псориаза во время лечения этими препаратами широко известны. Один из механизмов побочного действия противомалярийных препаратов является ингибирование трансглутаминазы кожи, которая влияет на клеточную пролиферацию. Блокирование этого фермента может вызвать пустулезный псориаз de novo. Было показано, что у пациентов с псориазом обострение возникало в 31% случаев. В одном из исследований было продемонстрировано, что у 42% американских солдат с псориазом при проведении профилактики малярии было обострение псориаза, который был резистентен к лечению. Псориатическая сыпь появляется через 2 – 12 недель (в среднем, 3 недели) после начала приема противомалярийных препаратов, а у некоторых проходит более 40 недель приема препаратов, прежде чем появиться сыпь. Клиницисты могут столкнуться с принятием трудного решения у пациентов с коллагенозами и псориазом. Разрешение псориатической сыпи обычно происходит в течение одного месяца со дня прекращения препарата. Применение хлорохина и гидроксихлорохина у пациентов с псориазом должно рассматриваться как противопоказание.

Антибиотики и медикаментозно спровоцированный псориаз

Взаимоотношение между системными антибиотиками и медикаментозно спровоцированным псориазом остается противоречивым. Тетрацклины - это одна из групп антибиотиков, которые могут быть связаны с псориазом и у которых нет определенного латентного периода для его возникновения. Теоретически, тетрациклины могут вызвать псориаз за счет снижения внутриклеточного цАМФ и взаимодействия с арахидоновой кислотой и ее метаболитами. Было показано, что тетрациклины накапливаться в более высоких концентрациях в псориатических высыпаниях, чем в свободной от сыпи коже. Некоторые тетрациклины могут вызывать фотосенсибилизацию, что может привести у предрасположенных к псориазу пациентов к феномену Кебнера вторичному по отношению к фоточувствительности. В одном из исследований было выявлено, что у 4,11% (19/462) пациентов возникло обострение псориаза на фоне приема тетрациклинов. Также существует положение, что лучше избегать назначения тетрациклинов у пациентов с клиническими признаками псориаза, а также у здоровых с генетической предрасположенностью к псориазу или при наличии следующих генотипов: HLA-B13, B17 и B27. Однако действенность, практичность и клиническая значимость этого положения остается неопределенной. Исследования показывают, что обострение псориаза от производных пенициллина встречается редко и, возможно, на самом деле представляет собой генерализованный пустулез, а не истинный медикаментозно спровоцированный псориаз. В одном исследовании была показана взаимосвязь между макролидами и производными пенициллина у пациентов моложе 50 лет. Однако до сих пор остается неопределенным, что именно провоцирует псориаз: прием антибиотиков или сама инфекция.

Нестероидные противовоспалительные препараты и медикаментозно спровоцированный псориаз

НПВП класс препаратов, используемых для лечения боли и артритов. Соответственно, НПВП часто используются у пациентов как с псориазом, так и с псориатическим артритом. НПВП ингибируют метаболизм арахидоновой кислоты через циклооксигеназу (ЦОГ), что ведет к накоплению лейкотриенов, которые, как раз, и могут приводить к обострению псориаза. По данным одного исследования, как местные, так и системные НПВП могут быть причиной псориаза. Из этой группы препаратов, Напроксен является наиболее частым виновником псориаза. наиболее часто напроксен был наиболее распространенной причиной. Шесть пациентов имели обострение псориаза после приема НПВП в большом исследовании (462 пациента). 68 В другом исследовании, местное применение 1% Индометацина усугубило заболевание у 14 из 20 пациентов с псориазом. В контролируемых исследованиях, неблагоприятные побочные эффекты НПВП встречались среди пациентов с псориазом, в частности, при приеме производных пропионовой кислоты. Начало побочного действия НПВС имеет короткий период задержки (в среднем, 1,6 недели) без значительных вариаций среди множества лекарств этой группы. Учитывая, что у пациентов с псориазом могут быть артропатии, важно, чтобы врачи знали, что НПВС могут усугублять псориаз. Тем не менее, не следует забывать, что у некоторых больных обострения псориаза и артрита могут происходить синхронно с использованием НПВП.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и медикаментозно-спровоцированный псориаз

Ингибиторы АПФ широко используются для лечения гипертензии. При анализе контролируемых исследований, ингибиторы АПФ нередко были связаны с началом псориаза у пациентов старше 50 лет. Пока нет никаких исследований, однозначно подтверждающих причинную связь между ингибиторами АПФ и псориазом, тем не менее, эти препараты рассматриваются как возможные триггеры псориаза. Недавние исследования показали, что пациенты положительным генетическим анамнезом и определенным генотипом, более восприимчивы к развитию псориаза после начала терапии ингибиторами АПФ.

Другие препараты и медикаментозно спровоцированный псориаз

К препаратам, которые также могут вызвать индукцию или обострение псориаза, относятся интерфероны, тербинафин и бензодиазепины. К другим препаратам, при приеме которых возникал псориаз, относятся дигоксин, клонидин , амиодарон, хинидин, препараты золота, ФНО-альфа ингибиторы, имиквимод, флуоксетин, циметидин и гемфиброзил. В связи с постоянно расширяющимся списком лекарств, исследователи предложили использовать Шкалу вероятностей побочных реакций для оценки взаимосвязи между препаратами и побочными реакциями, в том случае, если врач сталкивается с трудным решением среди больных с повышенным риском псориаза при их приеме.

Вывод

Некоторые препараты четко связаны с медикаментозно спровоцированным псориазом (бета-блокаторы, литий и противомалярийные препараты). Понимание патогенеза такого псориаза помогает не только достичь более широкого понимания процесса болезни, но также полезно в методологии лечения. В некоторых случаях при медикаментозно спровоцированном псориазе изменения могут стать устойчивыми к лечению и, следовательно, раннее их выявление и лечение может помочь избежать дальнейших проблем. В общем, большинство препаратов, как правило, приводят к обострению псориаза, а не вызывают его. В тех случаях, когда псориаз индуцирован, возникает вопрос: этот псориаз возник впервые или ранее он оказался незамеченным. Вопрос о том, почему провокация псориаза происходит среди определенных пациентов, а не других, которые также принимают эти препараты, остается неясным. В каждом конкретном случае, отсутствие дополнительных пусковых факторов всегда следует исключать в первую очередь. Пациентам следует избегать алкоголя, длительно пребывать на солнце, курить и ограничивать стрессовые факторы, которые могут повлиять на клиническое течение заболевания. Лечение медикаментозно спровоцированного псориаза включает в себя подробный сбор анамнеза (личного, социального и семейного). Провокации препаратами также можно использовать, если окончательное решение все еще не может быть принято. Препараты, которые определены для конкретного пациента как лекарства провоцирующие псориаз, следует избегать. К счастью, многие препараты могут быть взаимозаменяемы, что облегчает подбор терапии сопутствующих заболеваний среди больных псориазом.