Введение

Мастоцитоз представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся пролиферацией и накоплением неопластических тучных клеток (MCs) в 1 или более системах органов (1-4).

У пациентов с системным мастоцитозом (SM) неопластические MCs образуют очаговые и/или диффузные инфильтраты в различных внутренних органах, включая костный мозг (BM), селезенку, печень и желудочно-кишечный тракт (1-4). Независимо от типа SM, BM вовлечён практически у всех пациентов (4, 5).

Поражение кожи обычно обнаруживается у пациентов с вялотекущим SM (ISM), реже выявляется при агрессивном SM (АSМ) и редко наблюдается при MCs-лейкозе (MCL) (1, 2).

Основываясь на предыдущих классификациях и классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), мастоцитоз можно разделить на субварианты кожного мастоцитоза (СМ), в которых не обнаружено системного поражения, системные варианты (SM) и локализованные MCs-опухоли (1, 6-11).

Исторически мастоцитоз был впервые описан как кожное заболевание Nettleship и Tay в 1869 году (12).

Семьдесят лет спустя, в 1949 году, был зарегистрирован первый случай СМ (13), и в течение следующих десятилетий были описаны различные субварианты SM и СМ, отражающие различные клинические проявления и исходы.

В то время как прогноз при СМ благоприятен (14), прогноз у пациентов с SМ вариабелен, варьируя от благоприятного с нормальной продолжительностью жизни до быстро ухудшающегося течения (1-3, 7-11, 15-17).

На основании этих наблюдений пациенты с SM были разделены на отдельные прогностические подгруппы, что, в свою очередь, послужило основой для первых предложений по классификации заболевания (1, 2, 6, 7).

В период с 1991 по 2000 год было установлено несколько дополнительных клинических и лабораторных параметров с очевидным диагностическим и/или прогностическим значением, которые были использованы для разработки специфичных для подгрупп критериев (18-25).

Эти критерии легли в основу первой классификации ВОЗ, которая была опубликована в 2001 году (8, 9).

Основная концепция этой классификации и связанные с ней критерии остаются актуальными. Однако в последующие годы были выявлены дополнительные, специфические для болезни критерии (10, 11).

Кроме того, были установлены новые прогностические параметры и разработаны более эффективные методы лечения. На основе этих разработок недавно была уточнена и обновлена классификация мастоцитоза ВОЗ (26, 27).

В настоящей статье мы представляем обзор новых исследований в области мастоцитоза с акцентом на обновленную классификацию ВОЗ 2016 года, уточнения критериев и терминологии, основные терапевтические цели и новые концепции лечения.

Обновленная классификация ВОЗ 2016

Основная концепция предыдущей классификации ВОЗ и связанное с ней разделение на CM, SM и локализованные опухоли MC (8-10) остается в силе и также была реализована в обновленной версии классификации ВОЗ в 2016 году (26, 27).

Кожная форма заболевания (СМ) делится на пятнисто-папулёзную СМ, также называемую пигментной крапивницей, диффузный кожный мастоцитоз и локализованную мастоцитому кожи (см. дополнительную таблицу 1, доступную на сайте Blood Web) (8-10, 27).

СМ обычно диагностируется в детском возрасте и имеет благоприятный прогноз (14, 28).

Во многих случаях кожные проявления регрессируют в период полового созревания. Критерии диагностики кожных проявлений при СМ и дифференцировки этого заболевания от других кожных заболеваний и от SM были опубликованы консенсусной группой ЕС-США (дополнительная таблица 2) (11, 28).

В отличие от СМ, SM обычно развивается у взрослых. Патогномоничным признаком при SM является мультифокальная инфильтрация MCs в различных внутренних органах, в том числе и в BM (1-5).

Критерии диагностики SM представлены в таблице 1. Основным критерием SM является мультифокальная кластеризация MCs (не менее 15 МКС/кластер) в 1 или более висцеральных органах (обычно обнаруживается в BM) (8-10, 27).

Дополнительные критерии SM включают аномальную морфологию MCs (незрелые формы, веретенообразные, децентрализованные овальные ядра или би- или многодольчатые ядра, гипогранулированную цитоплазму), экспрессию CD2 и/или CD25 в MCs, активирующую мутацию в кодоне 816 KIT (чаще всего KIT D816V) во внекожных тканях и стойкую концентрацию триптазы в сыворотке крови >20 нг/мл (табл. 1) (8-10).

Критерии SM

При выявлении основного и по крайней мере 1 дополнительного критерия SM или 3 второстепенных критерия SM устанавливается диагноз SM (8-10).

В обновленной классификации ВОЗ SM делится на ISM, вялотекущий SM (SSM), SM с ассоциированным гематологическим (не-MC) новообразованием (SM-AHN), АSМ и MCL (табл. 2) (26, 27).

SSM – это новая категория SM в классификации ВОЗ. В первоначальном варианте ВОЗ от 2001 года SSM был упомянут в качестве временного субварианта ISM (8-10).

Позже, в 2007 году, наша консенсусная группа ЕС-США предложила SSM в качестве отдельной категории SM (11). Прогноз пациентов с SSM менее благоприятен по сравнению с ISM, но благоприятен по сравнению с ASM или MCL.

Еще одним условным подтипом SM является BM-мастоцитоз, субвариант, характеризующийся отсутствием кожных поражений, низким уровнем MCs и благоприятным прогнозом (8, 11).

Несмотря на свою клиническую значимость, этот тип остается условным типом SM в обновленной классификации ВОЗ (27).

AHN – это новая аббревиатура, которая может быть использована вместо (или синонимично) предыдущего термина “ассоциированное гематологическое заболевание, не связанное с тучными клетками" (26, 27).

Диагностические критерии для определения SSM (B-значимость) и ASM (C-значимость) остаются неизменными в обновленной классификации ВОЗ 2016 года (27). Эти критерии представлены в дополнительной таблице 3.

Дополнительные уточнения были также внесены в обновленную классификацию мастоцитоза ВОЗ (27).

Таким образом, из-за своей исключительной редкости внекожная мастоцитома была исключена из обновленной классификации. ASM теперь делится на нетрансформированный вариант и вариант “трансформированный в MCL” (ASM-t). Это разграничение было предложено консенсусной группой ЕС-США в 2014 году (29). У пациентов с ASM-t процент MCs в биоптатах BM составляет ≥5%, но менее 20% (29). Когда процент MCs в биоптате BM достигает 20%, диагноз меняется с ASM-t на MCL по определению. Следует отметить, что основным критерием MCL остается процентное содержание MCs в биоптате BM, составляющее не менее 20% по обновленной классификации ВОЗ (27).

Традиционно MCL делится на (менее частый) классический вариант, в котором MCs составляют не менее 10% всех циркулирующих лейкоцитов, и алейкемический вариант MCL, в котором MCs в периферической крови составляют менее 10% (8-10).

Это разграничение также применяется в обновленной классификации ВОЗ (27). Совсем недавно MCL был разделен на хроническую форму без явного поражения органов (отсутствие С-критериев) и более агрессивный (острый) вариант, называемый острым MCL, где присутствует повреждение органов (С-критерии) (дополнительная таблица 4) (29).

Разграничение на острый и хронический MCL также упоминается в обновленной классификации ВОЗ (27). Наконец, MCL можно разделить на первичный и вторичный (дополнительная таблица 4). Примечательно, что у пациентов саркома ASM-t и MC часто прогрессируют в (острый) MCL.

Несколько более ранних, а также более поздних исследований подтвердили прогностическую ценность классификации ВОЗ, относящейся к выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (30-33).

Примечательно, что пациенты с ISM имеют благоприятный прогноз с нормальной или почти нормальной ожидаемой продолжительностью жизни, в то время как прогноз и выживаемость менее благоприятны при прогрессирующем SM. Во всех исследованиях, опубликованных на сегодняшний день, прогноз MCL довольно неблагоприятный (30-34).

У большинства пациентов с MCL обнаруживается первичная лекарственная устойчивость, а медиана выживаемости составляет <1 года. Пациенты с хроническим MCL встречаются очень редко и могут иметь несколько лучший прогноз (29, 35).

Однако в целом прогноз у пациентов с MCL остается неблагоприятным независимо от подтипа заболевания. Вариант с таким же плохим прогнозом – саркома MC, редкая местная опухоль, которая состоит из незрелых MCs и показывает саркомоподобный рост в местных тканях.

Как уже упоминалось, MCs обычно трансформируется в MCL в течение короткого времени.

Терапевтические мишени, выявленные при неопластических MCs при прогрессирующем SM

В последние годы было выявлено несколько различных терапевтических мишеней для неопластических MCs и их инициирующих заболевание стволовых и прогениторных клеток.

Некоторые из этих таргетных антигенов, такие как мутантные варианты KIT, были в центре внимания клинических исследований с весьма обнадеживающими результатами.

Другие цели были определены совсем недавно и в настоящее время подтверждаются в доклинических исследованиях или в текущих клинических исследованиях. В следующем разделе обсуждаются наиболее важные терапевтические цели.

KIT и онкогенные мутантные формы KIT

Онкогенная мутация KIT D816V обнаруживается у >80% всех пациентов с SM и в >90% всех случаев с типичным ISM (18-20, 36).

KIT D816V считается относительно слабым стимулом, который способствует дифференцировке и созреванию MC, а не пролиферации MC (37, 38).

Соответственно, MCs при ISM являются непролиферирующими клетками, и прогрессирование до ASM происходит редко (7-10, 30).

Кроме того, KIT D816V редко обнаруживается у пациентов без явного SM: когда эти пациенты также страдают синдромом активации MC (MCAS), окончательный диагноз – первичный (клональный) MCAS (11).

Когда критерии MCAS не удовлетворяются, опубликованное предложение состоит в том, чтобы назвать это условие моноклональным MCs неопределенной значимости (11).

В то время как пациенты с моноклональными MCs неопределенной значимости наблюдаются без специфической терапии с определением уровня сывороточной триптазы в качестве основного параметра, связанного с заболеванием, пациенты с MCAS лечатся препаратами анти-медиаторной группы.

У пациентов с установленным SM KIT D816V может служить “кофактором” выживания и пролиферации клеток в неопластических MCs и их предшественниках в ASM и MCL; поэтому KIT D816V считается основной терапевтической мишенью при прогрессирующем SM, и в доклинических исследованиях было разработано несколько препаратов, нацеленных на мутантный клон.

Однако KIT D816V обеспечивает устойчивость к иматинибу, маситинибу и нескольким другим препаратам, нацеленным на KIT (39, 40). Ряд других онкогенных вариантов KIT также был выявлен у пациентов с SM, особенно в детском возрасте, но также и при MCL (41-43).

Хотя некоторые из этих мутаций (например, в кодоне 816) также опосредуют резистентность к иматинибу, другие мутантные формы, такие как K509I или F522C, чувствительны к иматинибу (табл. 3) (44, 45).

Более того, в небольшой подгруппе пациентов с прогрессирующим SM неопластические MCs экспрессируют KIT дикого типа (WT). Эти пациенты также могут реагировать на иматиниб, если другие онкогенные механизмы не вызывают резистентности (44).

KIT-нисходящие сигналы молекул трансдукции

Ряд нисходящих молекул и путей трансдукции сигналов вовлечен в KIT-зависимый онкогенез. Эти потенциальные молекулы-мишени включают, среди прочего, фосфатидил-инозитид-3-киназу (46, 47), механистическую (ранее млекопитающих) мишень рапамицина (48), STAT5 (49) и тирозин-протеинкиназу FES (50, 51).

Некоторые из этих мишеней являются клинически значимыми, и были разработаны таргетные препараты, направленные против этих молекул.

Однако точное значение этих мишеней при прогрессирующем SM в настоящее время остается неизвестным, поскольку более масштабных исследований не проводилось, а первые клинические пилотные исследования не показали терапевтически значимых эффектов (52).

KIT-независимые онкогенные факторы и пути

Поскольку KIT D816V сам по себе не может трансформировать клон стволовых клеток в полноценную злокачественную опухоль (37, 38), усилия были сосредоточены на дополнительных, независимых от KIT мишенях и таргетных путях.

Действительно, при прогрессирующем SM и особенно у пациентов с SM-AHN было выявлено несколько дополнительных факторов, мутаций и сигнальных путей (53-57).

Иногда эти пути также или даже исключительно экспрессированы при AHN. Считается, что другие сигнальные каскады взаимодействуют с молекулами KIT D816V и/или D816V KIT-нисходящими молекулами для запуска онкогенного роста неопластических MCs.

Соматические дефекты генов, часто обнаруживаемые при прогрессирующем SM и SM-AHN, включают мутации в TET2, SRSF2, ASXL1, CBL, RUNX1, NRAS и KRAS (53-56).

Кроме того, мутация JAK2 V617F была описана у пациентов с SM-AHN (58, 59).

Другие проонкогенные ключевые мутантые клоны, обнаруженные в неродственных (не MC-линии) миелоидных новообразованиях, такие как мутации CALR, PDGFRA и PDGFRB или BCR/ABL1, обычно не обнаруживаются при вялотекущем или прогессирующем SM, включая SM-AHN.

Эпигенетические мишени и другие молекулы, ассоциированные с выживанием

До сих пор мало что известно об эпигенетических факторах и реакциях, участвующих в эволюции и/или прогрессировании SM.

Предыдущие исследования, показали, что гиперметилирование FAS и других молекул-супрессоров опухоли играет потенциальную роль в онкогенезе при MCL (60).

Также сообщалось, что неопластические MCS в SM экспрессируют молекулу BET бромодомена BRD4, хорошо известного регулятора MYC (61).

Поэтому BRD4 недавно обсуждался как потенциальная мишень терапии при прогрессирующем SM. Существует также несколько молекул, связанных с выживанием, которые могут служить потенциальными мишенями терапии.

Среди них члены семейства BCL-2 (62) и белки теплового шока (HSPs), такие как HSP32, также известные как гемооксигеназа 1 или HSP90 (63, 64).

Иммуногенные клеточные поверхностные мишени

За последние 15 лет на опухолевых клетках BM было идентифицировано несколько клинически значимых мишеней клеточной поверхности и разработаны эффективные препараты на основе антител, действующие через эти антигены.

Некоторые из этих таргетных антигенов также экспрессируются на неопластических MCs при прогрессирующем SM (рис. 1). Эти молекулы включают, среди прочего, брентуксимаб-мишень CD30, гемтузумаб-озогамицин-мишень CD33, алемтузумаб-мишень CD52 и α-цепь рецептора интерлейкина-3 CD123 (65-71).

Препараты на основе антител, направленные против этих мишеней, могут индуцировать лизис клеток или апоптоз в неопластических MCs (66, 69, 70).

Кроме того, первоначальные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что препараты на основе антител оказывают противоопухолевое действие у пациентов с прогрессирующим SM (72, 73).

Краткое описание поверхностных маркеров и потенциальных мишеней, экспрессируемых неопластическими MCs, показано на рис. 1 и дополнительной таблице 5.

Еще одним новым подходом является воздействие на антигены клеточной поверхности, участвующие в лекарственной устойчивости. Эти антигены включают, среди прочего, рецептор “don’t eat me” IAP-1 (CD47), белок множественной лекарственной устойчивости 1 (CD243) и иммунологическую мишень PD-L1 (CD274).

Последний антиген недавно был обнаружен в неопластических MCs при SM (74). Вопрос о том, играют ли эти антигены роль в лекарственной устойчивости при прогрессирующем SM, находится в стадии исследования.

LSCs

Концепция лейкозных стволовых клеток (LSCs) определяет, что подходы к противоопухолевой терапии являются эффективными только при устранении большинства или всех инициирующих болезнь клеток (то есть LSCs).

На самом деле, в отличие от более зрелых клональных клеток, LSCs обладают самообновляющейся и, следовательно, неограниченной способностью к инициации заболевания (75, 76); поэтому LSCs представляют собой ключевую мишень в концепциях антилейкемического лечения.

Однако, хотя считается, что MCs происходят из гемопоэтических стволовых клеток, мало что известно о LSCs при прогрессирующем SM и MCL. Совсем недавно был установлен фенотип мышей NSG, репопулирующих MCL LSCs (77). Эти LSCs находятся в очень небольшой популяции CD34+/CD38 злокачественного клона (77).

Кроме того, сообщалось, что эти клетки экспрессируют несколько клеточных поверхностных и цитоплазматических таргетных антигенов, включая CD44, CD47 и KIT, а также часто CD33, CD52 и CD123 (рис. 1) (77).

Будущие исследования будут посвящены вопросу о том, можно ли и как наиболее эффективно устранить LSCs MCL с целью создания основы для разработки лечебных методов.

Важной проблемой в этом отношении является внутренняя (естественная) резистентность стволовых клеток, которая часто связана с покоем стволовых клеток, а также с взаимодействиями стволовых клеток с кластерами и экспрессией антигенов, связанных с резистентностью, таких как PD–L1.

В то время как циклические LSCs могут быть доступны для ингибиторов низкомолекулярного типа, таких как мидостаурин, (более частые) спящие или медленные циклические LSCs могут быть менее чувствительными или даже устойчивыми. Для уничтожения этих клеток могут потребоваться препараты на основе антител. Антигены клеточной поверхности, обнаруживаемые на LSCs и MCs у пациентов с SM, показаны на рис.1.

Действительно ли препараты на основе антител, направленные против CD30, CD33, CD52 или CD123, способны уничтожать MCL LSCs in vivo у мышей NSG или даже у пациентов с прогрессирующим SM (или MCL), в настоящее время неизвестно.

Терапевтические возможности для пациентов с прогрессирующим SM

В настоящее время не существует общепринятой стандартной терапии первой линии для пациентов с прогрессирующим SM.

До недавнего времени эти пациенты лечились более или менее эффективными (паллиативными) противоопухолевыми препаратами или интерфероном-α (ИФН-α) (78-80).

Кладрибин (2CdA), однако, является довольно эффективным средством. Этот препарат вызывает клинически значимые реакции примерно у 50% всех пациентов с прогрессирующим SM (80-82); однако даже при лечении кладрибином или полихимиотерапией (поли-CT) у многих пациентов развивается резистентность.

Поэтому в последние годы были разработаны и апробированы в клинических испытаниях и клинической практике новые концепции лечения.

В следующих параграфах обсуждаются 2 важных новых подхода к лечению и представлен предполагаемый стандартный терапевтический алгоритм для пациентов с SM.

HSCT

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), по-видимому, является важным подходом для терапии пациентов с прогрессирующим SM, включая MCL. Эффект этой терапии недавно был обобщен и обсужден на основе имеющихся данных (83).

HSCT следует рассматривать для молодых и практически здоровых пациентов, при наличии подходящего донора трансплантата. Исход трансплантации (общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования), по-видимому, благоприятен у пациентов с ASM без трансформации и SM-AHN по сравнению с теми, у кого есть манифестный MCL (83).

Кроме того, было сообщено, что миелоаблятивное воздействие связано с лучшим исходом по сравнению с результатами, полученными при немиелоаблятивном воздействии (83).

До сих пор остается неизвестным, требуется ли и какая-либо инициирующая терапия перед HSCT у этих пациентов (83, 84).

Одним из разумных подходов может быть индуцирование клинического ответа с помощью кладрибина или поли-CT перед проведением HSCT.

Следование такой стратегии может помочь определить, действительно ли заболевание имеет ответ на терапию и может ли пациент переносить интенсивную терапию.

Еще один нерешенный вопрос заключается в том, следует ли после HSCT проводить поддерживающую терапию с использованием специфических препаратов, таких как мидостаурин.

Наконец, остается открытым вопрос о том, будут ли все пациенты с быстро прогрессирующим ASM и MCL получать результат от HSCT (83, 84).

В частности, риск связанной с трансплантацией смертности у пожилых пациентов (>60 лет) довольно высок, и то же самое справедливо для пациентов, страдающих определенными сопутствующими заболеваниями (например, сердечно-сосудистыми, метаболическими).

Поэтому у многих пациентов HSCT может и не являться методом выбора.

Ингибиторы тирозинкиназы KIT

Наиболее перспективным ингибитором KIT, разработанным на сегодняшний день для пациентов с прогрессирующим SM, по-видимому, является мидостаурин (85-89).

Этот препарат, ранее названный PKC412, блокирует киназную активность WT KIT, а также киназную активность различных мутантных форм, включая KIT D816V (86-88).

Кроме того, мидостаурин противодействует иммуноглобулин Е (IgE)-зависимому высвобождению гистамина в MCs и базофилах (51, 90).

Первые данные многоцентрового исследования фазы 2 с использованием мидостаурина при прогрессирующем SM обнадеживают и предполагают, что препарат вызывает клинически значимый ответ у большинства пациентов, при этом общая частота ответов составляет 60%, а значимый ответ наблюдается у 45% всех пациентов (91).

Хотя более высокие показатели ответа наблюдались при ASM, пациенты с MCL также реагировали на мидостаурин (91).

Ответ, наблюдаемый при ASM и MCL, часто был длительным и приводил к улучшению выживаемости по сравнению с контролем (92).

В частности, медиана общей выживаемости в основной группе составила 28,7 месяца, а выживаемость без прогрессирования – 14,1 месяца (91).

Наконец, несмотря на тошноту и рвоту, было обнаружено, что мидостаурин улучшает качество жизни и симптомы заболевания у этих пациентов (91, 93).

Препарат недавно был представлен в органы здравоохранения и, как только он будет одобрен, будет считаться передовой стандартной терапией у пациентов с (нелеченным или резистентным) прогрессирующим SM.

Кроме того, мидостаурин можно считать стандартной терапией у лекарственно-устойчивых пациентов с прогрессирующим SM, независимо от экспрессии или отсутствия KIT D816V.

Однако важно признать, что мидостаурин не способен излечить прогрессирующий SM и что рецидивы наблюдаются довольно часто (91, 93); поэтому были предложены комбинированные стратегии.

Например, мидостаурин может быть полезен в контексте HSCT, либо для ведения пациентов, нуждающихся в поддерживающей терапии после HSCT.

Другой стратегией может быть сочетание мидостаурина с другими противоопухолевыми препаратами, которые оказывают воздействие на неопластические клетки при прогрессирующем SM, такими как кладрибин.

Действительно, сильные синергические противоопухолевые эффекты были получены при лечении неопластического сочетания D816V+ MCs in vitro лекарственной комбинацией мидостаурин + кладрибин (57, 88).

Другим вариантом может быть сочетание мидостаурина с химиотерапией или с таргетными антителами, которые, как известно, уничтожают неопластические стволовые клетки при прогрессирующем SM.

В настоящее время разрабатывается несколько других новых ингибиторов тирозинкиназы, способных блокировать киназную активность мутантного клона D816V; однако эти препараты до сих пор не были протестированы в клинических исследованиях.

Другие ингибиторы тирозинкиназы направлены против WT KIT, но не способны (или менее способны) ингибировать киназную активность KIT D816V.

Эти препараты включают иматиниб, нилотиниб и мазитиниб. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований, показали, что эти препараты оказывают некоторое благотворное влияние на симптомы, связанные с медиаторами, и иногда вызывают снижение MCs у пациентов с SM (80, 94-97).

Однако основные терапевтические эффекты в значительной степени ограничены теми пациентами, у которых опухолевые клетки экспрессируют чувствительный таргетный рецептор, такой как WT KIT, чувствительный к иматинибу и/или чувствительный к маситинибу мутантный клон KIT (кроме KIT D816V) или чувствительный мутантный клон PDGFRA или PDGFRB (80, 94-97).

На пути к персонализированной медицине в лечении SM: современные алгоритмы лечения

У пациентов с ISM и SSM противоопухолевая терапия обычно не требуется, и ее следует избегать (2, 11, 15, 98-100).

У некоторых пациентов с (прогрессирующим) SSM противоопухолевая терапия может быть показана для снижения риска тяжелой угрожающей жизни анафилаксии (сравнимой с циторедукцией у пациентов с мутацией JAK2 для минимизации риска фатальной тромбоэмболии).

Для этих пациентов следует рассматривать кладрибин, поскольку этот препарат был описан для снижения нагрузки MC и снижения риска тяжелых осложнений, связанных с лечением, у таких пациентов (101).

Оказывает ли мидостаурин аналогичное действие при SSM, остается неизвестным.

Однако известно, что при SSM пролиферация MC в значительной степени зависит от KIT D816V, а активация MC часто инициируется IgE-зависимыми механизмами, поэтому мидостаурин может быть оптимальным таргетным препаратом для лечения SSM.

У нетрансплантируемых пациентов с медленно прогрессирующим ASM или хроническим MCL мидостаурин является будущим стандартом терапии (91-93).

Однако на данный момент большинство пациентов получают начальное лечение кладрибином. Основные ответы получены в подмножестве этих пациентов, и ответы на терапию часто долгосрочные (80-82). Если это не так или у пациента наблюдается быстро прогрессирующий ASM или острый MCL, обычно требуется более интенсивная терапия (11, 80, 100).

Эти пациенты являются кандидатами на поли-CT и HSCT (83, 84, 100). Если HSCT не может быть выполнена, можно рассмотреть только поли-CT, кладрибин или мидостаурин.

Одним из разумных подходов было бы вызвать хороший ответ с помощью поли-CT или кладрибина и поддерживать этот ответ с помощью мидостаурина. Точно так же мидостаурин можно рассматривать как поддерживающее средство после HSCT, особенно когда обнаруживается KIT D816V+.

В случаях лекарственной устойчивости гидроксимочевина обычно рекомендуется в качестве паллиативного препарата (11).

У всех пациентов следует применять дополнительные блокаторы гистаминовых рецепторов и, в зависимости от симптомов, связанных с медиаторами, могут потребоваться глюкокортикостероиды (2, 11, 98-100).

Для тех, кто страдает остеопенией, остеопорозом или остеолизом, следует рассмотреть вопрос о бисфосфонатной терапии (11).

Особая ситуация – SM-АНN. У этих пациентов с SM следует придерживаться той же тактики, как если бы АНN не был обнаружен, а с АНТ следует обращаться так, как если бы SM не был обнаружен, с учётом того, что в контексте SM любой АНТ считается вторичным (11, 100).

Например, у пациента с ISM-AML AML должен рассматриваться как вторичный (высокий риск) AML, и пациент должен рассматриваться как имеющий высокий риск AML. Краткое описание текущих вариантов лечения пациентов с ISM, SSM и прогрессирующим SM приведено в таблице 4.

Критерии ответа на лечение для вялотекущего и прогрессирующего SM также приведены. Для получения более подробной информации об этих критериях стоит обратиться к литературе (11, 102, 103).

Заключение

За последние несколько лет накопились новые представления о патогенезе SM и его вариантах. Кроме того, были достигнуты значительные успехи в диагностике, прогнозировании и терапии этих пациентов.

Сегодня SM рассматривается как гематологическое новообразование, происходящее из стволовых клеток, которое проявляется в различных формах, включая вялотекущие варианты и прогрессирующие образования.

В зависимости от классификационной группы ВОЗ, SM имеет различное клиническое течение, варьирующее от бессимптомного с нормальной ожидаемой продолжительностью жизни до быстро прогрессирующего со смертельным исходом.

За последние несколько лет было идентифицировано несколько новых мишеней в опухолевых MCs и разработано несколько новых концепций лечения с использованием более или менее специфических таргетных препаратов.

Эти препараты включают, среди прочего, кладрибин, мультикиназный блокатор мидостаурин и CD30-таргетный антитело-конъюгат брентуксимаб. Первые клинические исследования показали благоприятный эффект мидостаурина при прогрессирующем SM.

Однако у многих пациентов рецидивы случаются после лечения кладрибином и/или мидостаурином. У пациентов с лекарственно-устойчивым или быстро прогрессирующим SM поли-CT по-прежнему считается стандартом терапии.

А для тех, кто реагирует на начальную терапию, HSCT является разумным вариантом, который следует рассматривать у всех подходящих пациентов.