Резюме

Тяжелая кожная побочная реакция (SCAR) опасна для жизни. Она состоит из синдрома Стивенса-Джонсона / токсического эпидермального некролиза (SJS / TEN), реакции лекарственного средства с эозинофилией и системных симптомов (DRESS), острого генерализованного экзантематозного пустулеза (AGEP) и генерализованных буллезных фиксированных высыпаний на лекарственные средства (GBFDE). В последние годы новые исследования дали лучшее понимание патогенеза этих заболеваний. Эти болезни имеют уникальные проявления и различные патомеханизмы. Поэтому теоретически варианты лечения могут быть разными для разных SCAR. Однако из-за редкости этих заболеваний достаточных доказательств по-прежнему не хватает, чтобы поддержать лучший выбор лечения для пациентов с SCAR. Здесь мы предоставим краткий обзор с акцентом на характеристики и методы лечения каждого SCAR. Он может служить руководством, основанным на наилучших знаниях, и может пролить свет на направления дальнейших исследований.

1. Введение

Гиперчувствительность препарата может привести к нескольким различным видам реакций. В большинстве случаев гиперчувствительность к лекарственным средствам представляет собой генерализованную пятнисто-папулезную экзантему, которая является слабой и практически исчезает после удаления причинного агента. Однако в небольшой части случаев гиперчувствительность к лекарственным средствам проявлялась как серьезная лекарственная реакция. Эти тяжелые реакции опасны для жизни и называются тяжелыми кожными побочными реакциями (SCAR).

SCAR состоят из некоторых различных заболеваний, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз (SJS / TEN), лекарственная реакция с эозинофилией и системные симптомы (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и генерализованная буллезная фиксированная лекарственнная сыпь (GBFDE ) [1]. Все они имеют значительные показатели заболеваемости и смертности. Однако каждый SCAR имеет свои характерные кожные проявления, причинный лекарственный препарат, клиническое течение, патомеханизмы и возможные методы лечения. Поэтому знакомство с SCAR и обеспечение оперативного лечения важно для управления этими заболеваниями и снижения неблагоприятных последствий. Для этого в данном обзоре мы обобщим краткие описания характеристик каждого SCAR с акцентом на варианты лечения для каждого заболевания.

2. Синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN)

2.1. Основные характеристики

SJS и TEN являются одними из самых важных и известных SCAR. Сообщается, что частота SJS / TEN составляет 1,5-1,8 / на миллион человек в год [2]. Они обычно вызваны ограниченным количеством лекарств, включая противосудорожные препараты, сульфосодержащие препараты, антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты и средства, снижающие содержание мочевой кислоты [3]. У пациентов с SJS / TEN обычно развиваются эрозия слизистой оболочки или язвы с разной степенью отслойки кожи после приема внутрь причинного фактора в течение 1-3 недель [4]. Поражения слизистой оболочки могут включать полость рта, губы, конъюнктивы и области половых органов. Поражения кожи обычно широко распространены с пристрастием к стволу и состоят из атипичных плоских мишеневидных высыпаний, которые могут сливаться или приводить к образованию пузырей [5]. Могут развиться системные симптомы: лихорадка, общее недомогание, гриппоподобные симптомы и возможная вовлеченность внутренних органов [6].

SJS и TEN считаются спектром одного и того же заболевания. Они классифицируются по размеру волдырей или отслоения по отношению к площади поверхности тела (БСА) [5]. В SJS отслойка кожи ограничена менее чем 10% BSA, а в TEN - более 30%. Для этих отделов кожи от 10 до 30% BSA по классификации они совпадают SJS / TEN. Смертность SJS / TEN довольно высока, но варьируется в зависимости от тяжести заболевания. Обычно он составляет от 1 до 5% в SJS, но может быть до 25-30% в TEN [7]. Оценка тяжести болезни для TEN (SCORTEN) широко использовалась для прогнозирования смертности пациентов с SJS / TEN [8]. SCORTEN состоит из семи переменных: (1) возраст> 40 лет, (2) отслойка кожи> 10% BSA, (3) частота сердечных сокращений> 120 в минуту, (4) наличие злокачественности, (5) уровень азота мочевины в крови > 28 мг / дл, (6) уровень глюкозы в крови> 252 мг / дл и (7) уровень бикарбоната в крови <20 мэкв / л. Каждый элемент получает один балл, если он присутствует. Более высокий балл SCORTEN коррелирует с более высокой смертностью [8].

Гистопатологическое исследование важно для подтверждения диагноза SJS / TEN. Для них характерны: многочисленные апоптозные кератиноциты или формирование сливного эпидермального некроза, вакуолизация базального слоя и редкая поверхностная кожная и периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация [9]. Было показано, что несколько медиаторов объясняют развитие апоптоза кератиноцитов и участвуют в патогенезе SJS / TEN. К ним относятся фактор некроза опухоли - (TNF-) α [10, 11], лиганд Fas / Fas [12-14], перфорин / гранзим B [15-17] и гранулизин [18]. Среди них гранулизин проявляет сильное токсическое действие на кератиноциты и считается самым важным медиатором в SJS / TEN на сегодняшний день. Гранулизин продуцируется внутриэпидермальными клетками естественного киллера (NK) и цитотоксическими CD8 + Т-клетками на ранней стадии SJS / TEN [18]. Было показано, что экспресс- тест на гранулизин помогает в диагностике [19].

В дополнение к высокой смертности, также сообщалось о нескольких краткосрочных и долгосрочных последствиях [20, 21]. Кожные и глазные проблемы были наиболее распространенными осложнениями с частотой 44% [22]. Общие проблемы с кожей включают хроническую экзему, пигментные изменения и изменения ногтей. Общими офтальмическими осложнениями являются синдром сухого глаза, хронический конъюнктивит, трихиаз, эрозия роговицы и симплефарон [20-22].

2.2. Лечение

2.2.1. Общее руководство, Правильная идентификация и быстрое выведение причинного агента, являются наиболее важными для лечения пациентов с SJS / TEN [23]. Полезный алгоритм был разработан для оценки причинности лекарств в SJS / TEN (алгоритм лекарственной причинности для эпидермального некролиза (ALDEN)) [24], что может быть очень полезно для установления виновного препарата.

Поддерживающая терапия является самым важным и основным методом лечения для пациентов с SJS / TEN (таблица 1) [25]. Поддерживающая терапия должна включать в себя оценку и лечение кожных ран, состояния жидкости и питания, электролитного баланса, функции почек и дыхательных путей и адекватного контроля боли [26]. Для ухода за раной кожи необходимо применять противотравматичную обработку, чтобы минимизировать дальнейшие повреждения кожи. Некоторые эксперты полагают, что отделяемую кожу следует оставить на месте, чтобы она действовала как биологическая повязка для защиты лежащей в основе дермы, в то время как другие утверждают, что отделяемую кожу необходимо удалить, чтобы удалить все потенциально зараженные материалы, а затем покрыть биосинтетической повязкой [25]. Оба подхода широко используются без каких-либо хороших доказательств, чтобы выделить какой лучший. Рекомендации, предложенные британскими экспертами, предполагают, что лечение может быть рассмотрено, когда нет эффекта от консервативного лечения, наличие раневой инфекции или происходит медленное заживление [27]. Адекватное покрытие обнаженной кожи может улучшить функцию кожного барьера, снизить выделение трансэпидермальной воды и уменьшить потерю белка, ограничить микробную колонизацию, улучшить контроль боли и способствовать реэпителизации. В настоящее время нет доказательств, подтверждающих, какая повязка лучше. Сохранение баланса жидкости является важным измерением для предотвращения гипоперфузии конечных органов [27]. Ежедневно он контролируется выходом мочи или, при необходимости, внутриартериальным гемодинамическим мониторингом [27]. Мочевой выход должен поддерживаться 0,5-1,0 мл / кг / час [28]. Адекватная поддержка питания является обязательной из-за гиперметаболического статуса и большого количества белков в SJS / TEN. Было предложено обеспечить до 20-25 ккал / кг / день на ранней стадии и до 25-30 ккал / кг / день в фазе восстановления SJS / TEN при пероральном введении или назогастральном кормлении [27]. Анальгезия необходима и должна быть скорректирована в зависимости от степени боли. В легких случаях ацетаминофен может быть достаточным, в то время как в тяжелых случаях можно использовать анальгетики на основе опиатов [27].

2.2.2. Специфические методы лечения. Все еще отсутствует хорошо спроектированное рандомизированное контролируемое исследование для оценки эффективности лечения в SJS / TEN из-за редкости заболевания. Однако в последнее время новые свидетельства подтверждают, что по сравнению с поддерживающей терапией некоторые методы лечения могут принести больший вклад пациентам. В следующем разделе мы обсудим эти, обычно используемые, методы лечения.

(1) Кортикостероиды. Кортикостероид является наиболее часто используется в лечении SJS / TEN, кроме поддерживающей терапии [29]. В последние годы во многих исследованиях наблюдалось неравномерность системных кортикостероидов по сравнению с поддерживающей терапией при лечении пациентов с SJS [30, 31]. Kakourou et al. даже обнаружил, что кортикостероиды в значительной степени связаны со снижением длительности лихорадки и продолжительностью поражений кожи [32]. Для пациентов с TEN существуют разногласия относительно использования кортикостероидов. Несмотря на то, что больше исследований показали преимущества выживания у пациентов с TEN, получавших системные кортикостероиды, в некоторых исследованиях отмечалось отсутствие эффективности или даже увеличение смертности [33, 34]. Показано, что высокая доза системных кортикостероидов эффективна у пациентов с TEN и рекомендована японскими специалистами [35]. Araki et al. успешно сообщила об использовании пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 500 мг/сут в течение 3 дней у 5 пациентов с TEN [36]. Все они выжили.

Hirahara et al. сообщили аналогичные результаты у 8 пациентов с TEN, используя дозу метилпреднизолона 1000 мг/сут в течение 3 дней [37]. Недавно опубликованный мета-анализ, в котором были собраны исследования с 1990 по 2012 год, показал тенденцию к выживанию с применением системных кортикостероидов по сравнению с поддерживающей терапией (соотношение шансов: 0,54, 95% ДИ: 0,29-1,01) и предположил, что системные кортикостероиды являются одним из наиболее перспективных в иммуномодулирующей терапии для SJS / TEN [38].

(2) Внутривенный иммуноглобулин. Внутривенный иммуноглобулин (IVIG) привлек большое внимание с самого первого доклада, показывающего активацию лиганда Fas-Fas в SJS / TEN и успех лечения с помощью IVIG [12]. С тех пор появилось много исследований; однако результаты были противоречивыми. В некоторых сообщениях были показаны преимущества выживания [39-42], а другие - нет [43-46]. Дозировки IVIG могут влиять на результаты лечения [47]. Для этих исследований с преимуществами выживания дозы IVIG составляли по меньшей мере 2,8 г / кг и даже до 4 г / кг. Для исследований, которые не удались, дозы IVIG были в основном 2 г / кг или даже ниже [47]. Huang et al. провели первый мета-анализ по эффективности IVIG для лечения TEN [48]. Они обнаружили значительную более низкую смертность у пациентов с высокой дозой IVIG по сравнению с пациентами с низкой дозой IVIG (18,9% против 50%, значение Р = 0,022). Однако эта тенденция не существовала после многовариантной логистической регрессии (отношение высокой и низкой доз: отношение шансов 0,494, 95% ДИ: 0,106-2,300, значение Р = 0,369). Lee et al. сообщили об ретроспективном исследовании, которое является самым большим до сих пор, анализируя 64 пациентов с совпадением SJS / TEN или TEN, получавших IVIG [49]. Они обнаружили, что использование IVIG не имеет преимуществ выживания при совпадении SJS / TEN и TEN даже при корректировке доз IVIG. Недавно опубликованный мета-анализ также подтвердил это наблюдение и не показал различий в смертности при сравнении пациентов, получавших IVIG, с теми, кто получал вспомогательную помощь [38].

(3) Циклоспорин. Циклоспорин является иммунодепрессивным средством, ингибирующим CD8 + цитотоксические Т-клетки и укрывающим антиапоптотический эффект посредством ингибирования Fas-лиганда [12] и TNF-α [10]. Все эти клетки и медиаторы играют важную роль в патогенезе SJS / TEN. Целесообразно использовать циклоспорин для лечения SJS / TEN. Valeyrie-Allanore et al. провели экспериментальное исследование, в котором приняли участие 29 пациентов с SJS / TEN [50]. Этих пациентов лечили циклоспорином 3 мг / кг в течение 10 дней с постепенным снижением в течение 1 месяца. Они обнаружили, что как коэффициент смертности, так и прогрессирование отслойки кожи были ниже, чем ожидалось, и предполагали возможную полезность циклоспорина в SJS / TEN. В последнее время Lee et al. сообщили ретроспективное исследование случай-контроль, с участием 44 пациентов с SJS / TEN [51]. Среди этих пациентов 24 пациента получали лечение циклоспорином, а другие получали поддерживающую терапию. В группе, получавшей циклоспорин, наблюдалось 3 смерти. Число наблюдаемой смерти было меньше, чем предсказанная смерть SCORTEN. По сравнению с контрольной группой стандартизованный коэффициент смертности от лечения циклоспорином составил 0,42 (95% ДИ: 0,09-1,22). Авторы предположили, что использование циклоспорина может улучшить показатель смертности от SJS / TEN. В последнее время Chen et al. провели мета-анализ эффективности циклоспорина в SJS / TEN [52]. Они обнаружили, что наблюдаемая смертность была значительно ниже, чем прогнозируемая смертность SCORTEN у пациентов, получавших циклоспорин (соотношение шансов: 0,42, 95% ДИ: 0,19-0,95), и предположил, что циклоспорин оказывает благотворное влияние на смертность. Другой мета-анализ, проведенный Zimmermann et al. также нашел аналогичный результат, свидетельствующий о значительном и благоприятном эффекте циклоспорина по сравнению с поддерживающей терапией по поводу смертности [38]. Недавно опубликованное исследование [53] использовало три разных подхода (случай-контроль, серии случаев и мета-анализ) для анализа эффективности циклоспорина на SJS / TEN. Они обнаружили, что все эти три подхода показали последовательное снижение смертности у пациентов с SJS / TEN, получавших циклоспорин. Хотя использование циклоспорина в SJS / TEN не очень популярно [4], похоже, это многообещающее лечение. Для подтверждения этого наблюдения необходимы дальнейшие крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования.

(4) Анти- ФНО-α препараты. Увеличение выраженности ФНО-α в образцах кожи [54], в пузырной жидкости и в сыворотке [17] пациентов SJS / TEN оправдали стратегию лечения анти-ФНО-α. В связи с этим талидомид был выбран в качестве одного из вариантов из-за его свойства анти-ФНО-α. Волькенштейн и соавт. было проведено двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности талидомида [55]. Однако, оно прекратилось раньше из-за непредвиденного роста смертности пациентов, получавших талидомид. Тем не менее, провал талидомида не отвергал обоснования терапии анти- ФНО-α. После запуска биологических препаратов анти-ФНО-α в нескольких случаях сообщалось о положительных результатах инфликсимаба или этанерцепта при лечении SJS / TEN [56-60]. Paradisi et al. опубликовал серию статей об использовании этанерцепта в TEN [61]. Они набрали 10 следующих пациентов с TEN (средний SCORTEN: 3, диапазон: 2-6) и обработали их одной подкожной инъекцией 50 мг этанерцепта. Все пациенты выжили и хорошо ответили полной реэпителизацией. Среднее время до заживления составляло 8,5 дней. Хотя это предварительное исследование, результат показывает, что терапия анти- ФНО-α может быть эффективным методом лечения SJS / TEN. Дальнейшие исследования абсолютно необходимы.

(5) Плазмаферез. Плазмаферез может удалять токсичные и вредные медиаторы из пациентов и, как было показано в некоторых отчетах, обеспечивает быстрое и значительное улучшение [62-65]. Narira et al. продемонстрировали полезность плазмафереза ??у пациентов, которые не поддавались традиционной терапии, и показали корреляцию между степенью тяжести заболевания и уровнями цитокинов сыворотки до и после лечения плазмаферезом [66]. У этих пациентов уровень сывороточного интерлейкина- (IL-) 6, IL-8 и TNF-α снижался после плазмафереза. Плазмаферез теперь является рекомендуемым вариантом лечения японскими специалистами для пациентов с TEN, которые невосприимчивы к высокодозным кортикостероидам [66].

3. Реакция на лекарственные препараты с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

3.1. Основные характеристики

DRESS, которая также названа) японскими специалистами синдромом лекарственной гиперчувствительности (DiHS, представляет собой опасное для жизни заболевание с лихорадкой, кожными высыпаниями и вовлечением внутренних органов [67]. Смертность DRESS составляет около 10% [68]. Поражения кожи у пациентов с DRESS имеют некоторые общие особенности, в том числе степень более 50% БСА, наличие инфильтративных папул и бляшек с заметно пурпурными изменениями, развитие отека лица и появление десквамации на стадии разрешения [67]. Поражения слизистой оболочки могут быть обнаружены у более чем 50% пациентов, наиболее распространенным местом являются рот и губы [69]. Системные симптомы обычно присутствуют с участием различных органов / систем. Среди гематологических аномалий эозинофилия является наиболее распространенной, присутствуя у 66-95% пациентов, за которой следует атипичный лимфоцитоз, который можно было обнаружить у 27-67% пациентов [69]. Кроме того, лимфаденопатию можно обнаружить у 54% пациентов путем физических обследований или исследований изображений [69]. Для внутренних вмешательств органов наиболее часто встречается печень с частотой 75-94% пациентов, за которой следует почка, легкое и сердце [67]. Продолжительность между началом действия причинного фактора и развитием болезни обычно длится в диапазоне  от 3 до 8 недель [67]. Список причинных препаратов длинный, но большинство из них ограничено несколькими категориями лекарств, включая противосудорожные средства, противоинфекционные (антибиотики, противотуберкулезные и противовирусные) средства, сульфаниламиды и препараты, снижающие мочевую кислоту [67]. Клинические проявления DRESS обычно продолжались более 15 дней со склонностью к длительному и затянувшемуся течению [67]. Иногда могут возникать волны рецидива клинических симптомов, возможно, сопровождающиеся эпизодической реактивацией вирусов герпеса человека (HHV) [70, 71]. Реактивации ВПЧ, особенно HHV-6, наблюдаются у некоторых пациентов во время острой стадии и последующих периодов вспышек. Поэтому было высказано предположение, что как противогрибковые, так и противовирусные иммунные реакции способствуют развитию болезни [67]. В дополнение к значительной смертности в острой стадии заболевания в литературе были отмечены некоторые осложнения [72]. Эти осложнения включали постоянную почечную дисфункцию с требованием диализа, молниеносного сахарного диабета 1 типа, нарушений щитовидной железы и аутоиммунных заболеваний [72, 73].

3.2. Лечение

Для лечения пациентов с DRESS все еще недостаточно клинических данных, поскольку большинство предложений получены из серии случаев или мнений экспертов [67]. Неудивительно, что непосредственное удаление причинных препаратов самое главное в лечении пациентов с DRESS. В литературе было предложено несколько вариантов системного лечения (табл. 1).

3.2.1. Вспомогательный уход. Только поддерживающий уход только можно рассматривать как вариант лечения для пациентов с DRESS. Несколько этапов серии поддержали эту идею. Uhara et al. Сообщили о 12 пациентов с DiHS, которые получали гидратацию с или без актуальных стероидов [74]. Все пациенты хорошо выздоравливали в течение 7-37 дней после удаления причинных препаратов. Ushigome et al. также представили 17 случаев с DiHS получавших только поддерживающую терапию [75]. Все они восстанавливались постепенно, за исключением пациентов с более высокой частотой обнаруживаемых аутоантител и более высокой частотой аутоиммунных долгосрочных осложнений. Тем не менее, количество пациентов с DRESS или DiHS , получавших только поддерживающий уход, по-прежнему ограничено. Для подтверждения наблюдения необходимы дальнейшие исследования, включающие большее число пациентов.

3.2.2. Кортикостероиды Системные кортикостероиды являются основным методом лечения пациентов с DRESS. По-прежнему отсутствует консенсус относительно дозировки и продолжительности системных кортикостероидов. Некоторые из экспертов предложили начальную дозу 0,5-1,0 мг / кг / сут преднизолона с постепенным снижением в течение 2-3 месяцев [67]. Такой подход может уменьшить возникновение вспышек болезни и уменьшить вероятность развития аутоиммунных осложнений [67]. Тем не менее, длительная продолжительность системного использования кортикостероидов может быть связана с более высокой частотой оппортунистических инфекций и с возможностью многих осложнений. Funck-Brentano et al. сообщили ретроспективное исследование 38 пациентов с DRESS [76]. Среди этих пациентов некоторые получали поддерживающий уход с актуальными стероидами, в то время как другие получали системные стероиды. Авторы обнаружили более высокие показатели инфекций, септицемии и потребность в интенсивной терапии у пациентов, получавших системный стероид, и предположили, что системные стероиды должны быть зарезервированы для лиц с тяжелыми проявлениями. Таким образом, индивидуальные корректировки необходимы для каждого случая на основании тяжести заболевания и основных сопутствующих заболеваний. Одна из групп Французского общества дерматологии рекомендовала рассмотреть возможность использования системных кортикостероидов, когда происходит 5-кратное повышение уровня трансаминазы в сыворотке или вовлечение любых других органов, таких как почка, легкое и сердце, [77].

3.2.3. Внутривенный иммуноглобулин. Результаты использования IVIG в лечении пациентов с DRESS противоречат друг другу. Несколько исследований сообщили об успешных результатах [78, 79]. С другой стороны, Joly et al. сообщили об их неблагоприятном опыте использования лечения IVIG у 6 пациентов с DRESS [80]. Среди них 5 пациентов имели тяжелые побочные эффекты, у 4 пациентов, нуждающихся в системных кортикостероидах, из-за неблагоприятного воздействия IVIG или неконтролируемых заболеваний. Поэтому авторы предположили, что IVIG не следует использовать в качестве монотерапии при лечении синдрома DRESS. Очевидно, что использование IVIG в лечении DRESS требует дальнейших исследований.

3.2.4. Другие исследования. В отдельных отчетах показана эффективность лечения нескольких иммунодепрессантов, отличных от эффективности лечения кортикостероидов. К ним относятся циклоспорин [81], циклофосфамид [82], мофетил микофенолята и ритуксимаб [67]. В дополнение к системным кортикостероидам или IVIG предлагается антивирусная терапия, такая как ганцикловир, для использования у пациентов с тяжелым заболеванием и подтверждения вирусной реактивации [77]. Однако, такое лечение должно быть тщательно рассмотрено со стороны пользы и вреда.

4. Острый генерализованный эксзантематозный пустулез (AGEP)

4.1. Основные отличия AGEP характеризуются внезапным возникновением, по меньшей мере, десятков и часто сотен стерильных неопухолевых пустул при отечной эритеме со склонностью к основным складкам [83]. Иногда может развиваться отек лица, волдыри или атипичные очаги поражения. Поражения слизистой оболочки редки и обычно легкие. Лихорадка и лейкоцитоз обычно сопровождаются кожными высыпаниями. Системные поражения, как сообщается, развиваются в менее чем 20% пациентов с AGEP [84]. Участие печени является наиболее распространенным, за которым следуют почка, легкие и костный мозг. Хотя AGEP может быть результатом вирусных инфекций [85], это прежде всего реакция гиперчувствительности к лекарствам. Наиболее ассоциированными препаратами являются пристинамицин, ампициллин / амоксициллин, хинолоны, гидроксихлорохин, антиинфекционные сульфаниламиды, тербинафин и дилтиазем, основанные на многонациональном исследовании EuroSCAR  по борьбе с заболеваниями [86]. Скрытые периоды между потреблением препарата и развитием болезни показали две разные модели [86]. Для тех, кто подвергался воздействию антибиотиков, средняя продолжительность была 1 день, тогда как для тех, кто употреблял другие лекарства, средняя продолжительность составила 11 дней. Объяснение этих различий в значительной степени не изучено. Прогноз AGEP, как правило, очень хорош. Большинство пациентов выздоравливали без осложнений.

4.2. Лечение

Основой лечения AGEP является идентификация и удаление возможных причинных препаратов (таблица 1) [83]. Восстановление и разрешение кожных высыпаний обычно развиваются в течение нескольких дней после изъятия причинных препаратов [83]. Сообщалось, что средняя длительность между разрешением пустул и прекращением лечения причинными лекарственными препаратами составляют 6 дней [87] и 7,6 дней [88] в двух разных исследованиях соответственно. У некоторых пациентов может потребоваться госпитализация, особенно с обширными кожными высыпаниями, изменением общего состояния и системным вмешательством. Местный кортикостероид может использоваться и коррелирован со сниженной средней продолжительностью госпитализации [89]. Системные кортикостероиды использовались у некоторых пациентов с AGEP [88]. Однако из-за доброкачественного течения у большинства пациентов с AGEP для использования системных глюкокортикостероидов необходимо дальнейшее исследование.

5. Генерализованные буллезные фиксированные высыпания на лекарственные средства (GBFDE)

5.1. Основные характеристики GBFDE - редкая и тяжелая форма фиксированного высыпания на лекарственные средства (FDE). Он характеризуется большими участками хорошо разграниченных эритематозных или гиперпигментированных пятен с пузырьками или эрозиями, резвившимися вскоре после введения причинных препаратов [90]. Такие особенности характерны для FDE, но может напоминать проявления SJS / TEN. Различать эти две болезни важно. В одном из предыдущих исследований было установлено, что пациенты с GBFDE имеют более короткий латентный период и меньшее вовлечение слизистых оболочек по сравнению с пациентами с SJS / TEN [90]. Средняя продолжительность латентного периода составляла 3,2 дня в GBFDE. Вовлечение слизистых были выявлены только у 43% пациентов. При гистопатологическом обследовании образцы кожи пациентов с GBFDE показали больше инфильтрации эозинофилов и больше дермальных меланофагов. Инъекции лектинов в GBFDE имели более дермальные CD4 + клетки, включая клетки Foxp3 +, менее внутриэпидермальные клетки CD56 + и меньшее количество внутриэпидермальных гранулизинов + клеток по сравнению с таковыми в SJS / TEN. Уровень сывороточного содержания гранулизина в GBFDE был значительно ниже, чем в SJS / TEN [90]. Эти особенности могут помочь дифференцировать два заболевания, когда поражения кожи неоднозначны. Общепризнанными препаратами в GBFDE были антибиотики, в том числе цефалоспорины, пенициллины и антибактериальные сульфаниламиды, а затем нестероидные противовоспалительные препараты [90]. Традиционно прогноз GBFDE считается лучшим, чем прогнозируется SJS / TEN. Тем не менее, большое ретроспективное исследование случай-контроль, с участием 58 пациентов с GBFDE и 170 пациентов с SJS / TEN, соответствующих возрасту и степени отслойки кожи, не поддержало эту традиционную концепцию [91]. Авторы обнаружили, что смертность была несущественно ниже для пациентов с GBFDE, в сравнении с контрольной группой (22% против 28%, отношение многовариантных шансов: 0,6, 95% ДИ: 0,3-1,4). Несмотря на то, что в этом исследовании может существовать некоторая предвзятость выбора, наблюдение подчеркивает характер GBFDE, поскольку ранее SCAR может быть упущен.

5.2. Лечение

В настоящее время по-прежнему отсутствуют сообщения о лечении пациентов с GBFDE. Точно так же, как и все другие лекарственные реакции, оперативная идентификация и удаление возможных причинных препаратов являются наиболее важными мерами по борьбе с этим заболеванием (таблица 1). Поражения кожи пациентов с GBFDE обычно восстанавливаются постепенно после отмены возбудителей, как это часто наблюдается у пациентов с обычной FDE. Однако для тех пациентов с обширными участками отслойки кожи следует применять интенсивную поддерживающую терапию, как при лечении пациентов с SJS / TEN. Системные кортикостероиды могут использоваться в качестве варианта лечения для GBFDE и могут считаться эффективными. Наши собственные неопубликованные данные, состоящие из 32 пациентов с GBFDE, показали только одну смерть, которая произошла во время острой стадии заболевания. Большинство из этих пациентов получали системные кортикостероиды. Тем не менее, из-за отсутствия достаточных доказательств в отношении лечения GBFDE необходимы дальнейшие исследования.

6. Заключение

Редкость SCAR не может ослабить важность управления этими заболеваниями. Все эти болезни, в том числе SJS / TEN, DRESS, AGEP и GBFDE, содержат значительные показатели заболеваемости и смертности, которые нельзя игнорировать. Однако, действительно, низкая частота SCAR ограничивает выполнение широкомасштабных рандомизированных исследований, что, в свою очередь, приводит к отсутствию достаточных клинических доказательств в лечении этих заболеваний. За исключением наличия некоторых мета-анализов при лечении пациентов с SJS / TEN, для пациентов с другими SCARs существует большой разрыв между клинической практикой и управлением, основанным на фактических данных. Необходимы дальнейшие усилия по этим вопросам для улучшения знаний о контроле SCAR. 

Таблица 1. Лечение тяжелых кожных побочных реакций (SCARs)