ВВЕДЕНИЕ 

Планирование беременности у женщин с воспалительными заболеваниями требует подбора препаратов, способных сдерживать болезнь и не нарушать развития плода. Отмена всех препаратов до зачатия может привести к ухудшению симптомов, что не менее вредно для беременности и  способно нанести вред развитию ребенка.  Псориаз является хроническим заболеванием с распространенностью среди населения примерно 2-3%, что составляет около 5% от всех кожных заболеваний.  Большинство исследований не обнаружили  различий в распространенности псориаза между полами, так что почти 50% пациентов составляют женщины, многие из которых находятся в детородном возрасте, так как средний возраст женщин с псориазом составляет 28 лет и почти 75% случаев его наблюдаются в возрасте до 40 лет. Целью этой статьи является обзор влияния лекарственных средств, применяемых при лечении псориаза и псориатического артрита во время беременности и в период лактации.

Псориаз и беременность

Беременность может влиять на тяжесть псориаза. Течение псориаза во время беременности примерно у 55% пациентов улучшается, у 21% не изменяется и у 23% ухудшается. Кроме того, ухудшение симптомов в послеродовом периоде наблюдается примерно у 40-90% больных. Псориатический артрит возникает у 10-30% пациентов, страдающих псориазом. Беременность может выступать в качестве инициирующего фактора заболевания суставов и у 30-40% женщин псориатический артрит развивается в послеродовом периоде.  Риски для плода зависят от активности заболевания у матери и лекарств, используемых для ее лечения. Неконтролируемое воспаление и избыток цитокинов, присущих псориазу, может повлиять на ход беременности, однако, сообщений по этой теме мало.  Псориаз аутоиммунное воспаление с дисфункциональными Т-хелперами с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, главным образом TNF-α IL-1 и IL-6.  Избыток цитокинов вызывает дисфункцию эндотелия с развитием системной и плацентарной васкулопатии из-за  агрегации тромбоцитов и активации системы свертывания крови.  Васкулопатия плаценты может приводить к задержке внутриутробного роста и низкому весу плода при  рождении.  Напряжение, связанное с хроническим  рецидивирующим заболеванием, отрицательно влияет на психическое здоровье, увеличивая риск злоупотребления алкоголем, склонность к депрессии, способствуя увеличению веса и курению.  Псориаз также часто сочетается с сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, ожирением и метаболическим синдромом, которые также могут привести к осложнениям во время беременности и увеличивают риск развития пороков.  Исследования показывают, что у беременных женщин с псориазом часто наблюдается избыточный вес / ожирение, депрессия и привычка курения, что в первом триместре снижает эффект от  приема витаминов и добавок у беременных женщин.  

Антипсориатические препараты во время беременности 

Исследования по оценке влияния антипсориатических препаратов на плод все еще ??ограничены.  Одна из причин этого связана с затруднением исследований у беременных женщин по этическим соображениям. Обычно, имеющаяся информация относительно использования этих препаратов во время беременности опирается на данные исследований случай-контроль или ретроспективных исследований с женщинами, которые случайно использовали эти препараты.  Тем не менее, без контрольной группы необработанных беременных риск тератогенного действия не может быть оценен должным образом.  Для определения степени тератогенности могут быть полезными исследования на животных, но не всегда возможно обобщить эти результаты для беременности у человека. В конце концов, неопределенность приводит к ненужному прерыванию беременности или неадекватному лечению матери и плода.  При рассмотрении и оценке тератогенного влияния важно также признать имеющуюся информацию о развитии пороков плода.  Серьезные врожденные дефекты внутриутробно или при рождении встречаются примерно в 2% всех беременностей. Кроме того, 3% детей имеют диагноз врожденных пороков развития в течение первого года жизни.  Эти риски могут возрастать в зависимости от возраста матери, семейного анамнеза.

Местное лечение 

Местное лечение, за исключением некоторых лекарств, является первой линии лечения псориаза у беременных и кормящих женщин. Из-за отсутствия побочных эффектов в первую очередь следует использовать смягчающие средства, а затем топические кортикостероиды низких и средней потенции. Высокопотентные кортикостероиды должны использоваться по строгим показаниям и только во втором и третьем триместрах беременности, т.к. некоторые исследования показали связь их использования с низкой массой тела при рождении.  Безопасность и абсорбция топических кортикостероидов зависят от основы препарата, количества наносимого на кожу препарата, использования окклюзии и места применения. Следует информировать пациента избегать чрезмерного нанесения на кожу,  на большие площади и под окклюзию топических стероидов для предотвращения чрезмерного поглощения и возможного риска низкого веса у ребенка при рождении.  В области кожных складок был использован такролимус, хотя он не утвержден для лечения псориаза.  Отсутствуют исследования  по использованию местного такролимуса в период беременности, хотя есть значительные данные о его пероральном применении. Его системное применение было связано с рождением недоношенных и с низкой массой тела детей при рождении, хотя, скорее всего, местное воздействие будет иметь более низкую корреляцию с этим.  Как правило, топические ингибиторы кальциневрина менее опасны, чем топические кортикостероидов в плане развития резорбтивных эффектов воздействия на плод.  Повторное  и длительное использование на больших площадях  не было связано с системными эффектами топических ингибиторов кальциневрина в большинстве исследований. Некоторые исследования изучали возможность системной абсорбции при использовании топического такролимуса у пациентов с болезнью Крона,  орофациальным, эрозивным красным плоским лишаем, гангренозной пиодермией и пластинчатым ??ихтиозом. Тем не менее, неблагоприятные события, связанные с системной абсорбции не выявлены ни в одном из этих случаев.  Лечение топической салициловой кислотой является спорным. Данные о влиянии местного применения ее во время беременности ограничены, и хотя некоторые авторы выступают за ее использование на ограниченных площадях,  другие утверждают, что резорбция  может быть существенной.  Были зарегистрированы отдельные случаи отравления при местном использовании салициловой кислоты в концентрации 1 -40%. Клинические проявления включают боль в животе, рвоту, вялость, галлюцинации, спутанность сознания, гипогликемию, глухоту, шум в ушах, тахипноэ, раздражительность, метаболический ацидоз, кому и смерть.  Риски других топических агентов, таких как антралин и кальципотриол у человека не исследованы и, следовательно, большинство авторов считают их противопоказанными. Кальципотриол, производное витамина D3, часто используется в сочетании с топическими кортикостероидами с целью повышения их эффективности и уменьшения  раздражения.  Тем не менее, исследования свидетельствуют о его слонности к системной абсорбции после нанесения на псориатические  бляшки с развитием витамин D-индуцированной токсичности, увеличивающей тератогенный риск.  Хотя число случаев ограничено, каменноугольный деготь был связан со спонтанными абортами и врожденными заболеваниями  и считается тератогенным по результатам исследований на животных. Следовательно, он не рекомендуется во время беременности.  Основные тематические процедуры, используемые при псориазе и их последствия во время беременности приведены в таблице 1 ,  в соответствии с имеющимися данными, собранными из библиографических ссылок, проанализированных в рамках подготовки к этому обзору.

Диаграмма 1  Последствия основных топических лекарственных препаратов, используемых при псориазе во время беременности

Лечение

Неблагоприятные события при беременности

Неблагоприятные события у животных

Вывод

Топические препараты

Антралин

Данные отсутствуют

Данные отсутствуют

Противопоказан из-за отсутствия доступной информации

Кальципотриол

Данные отсутствуют

Увеличение числа случаев скелетных аномалий и неполное окостенение лобковых костей

Противопоказан из-за отсутствия доступной информации

Кортикоиды

Задержка внутриутробного роста

Задержка роста плода

Использование в больших количествах и на обширных площадях может быть связано с низким весом новорожденного при рождении

Пупочная грыжа

Каменноугольный деготь

Трисомия 13, спонтанные выкидыши

Гибель плода, задержка роста, волчья пасть, тератогенен

Противопоказан из-за отсутствия доступной информации

Салициловая кислота

Оральное использование вызывает у матери и плода нарушения гемостаза

Развитие аортального порока сердца при системном лечении

Противопоказана

Реверсивный стеноз аортального протока

Отравление салициловой кислотой

Циклоспорин

Низкий вес при рождении, недоношенность и гиперкалиемия при системном применении

Пороки развития, задержка роста плода, смерть плода при системном лечении

Возможно безопасен для местного применения, однако, недостаточно данных

Тазаротен

Мало данных об исследованиях на  людях

Тератогенные эффекты и гибель плода при системном применении

Противопоказан

UVB фототерапия

UVB фототерапия относится к методам лечения второй линии.  Данные ограничены, поэтому нет упоминаний о повышенном риске патологии плода или преждевременных родов.  Вероятно при обширных поражениях это  самый безопасный вид терапии. Однако во время лечения следует избегать перегрева, особенно в течение первых 28 дней беременности, в связи с повышенным риском дефектов нервной трубки.  О безопасности ПУВА с системным псораленом информации недостаточно.  В исследованиях на крысах был продемонстрирован мутагенный потенциал. У беременных женщин были зарегистрированы несколько случаев недоношенности и аномалии развития плода.  Таким образом, это лечение не рекомендуется в качестве первой или второй линии в период беременности.  Диаграмма 2  описывает эффекты различных форм фототерапии во время беременности, в соответствии с данными, собранными из библиографических ссылок, проанализированных в рамках подготовки к этому обзору.

ДИАГРАММА 2  Условия фототерапии и их последствия во время беременности 

Лечение

Неблагоприятные события у беременных

Неблагоприятные события у животных

Вывод

Светолечение

Топическая ПУВА

Данные отсутствуют

Данные отсутствуют

Возможно безопасна, однако, недостаточно данных

Системная ПУВА

Повышенный риск низкого веса при рождении после фототерапии с метоксаленом у матери, недоношенность, аномалии плода

Увеличение риска смерти плода, задержка роста, увеличение желудочков головного мозга, скелетные аномалии

Противопоказана

UVB

Отдельные данные о рождении нормального ребенка

Данные отсутствуют

Видимо безопасно

Системная лекарственная терапия 

Третья линия лечения псориаза у беременных женщин включает системные препараты, такие как кортикостероиды и циклоспорин. 

Системные кортикостероиды

Системные кортикостероиды обычно не используются в лечении псориаза, т.к. не смотря на  быстрый регресс высыпаний, для его достижения в последующем требуются более высокие дозы. При этом наблюдается синдром отмены, учащение обострений и развитие резистентных форм псориаза. Кроме того, их использование может ускорить развитие эритродермии или генерализованного пустулезного псориаза.  Они могут быть использованы при  лечении стойкой  эритродермии, не реагирующей на другие методы лечения, которые могут быть причиной метаболических осложнений, а также для лечения молниеносного генерализованного пустулезного псориаза Цумбуша, когда другие препараты неэффективны или противопоказаны.  Использование системных кортикостероидов во время беременности связано с низким весом при рождении и задержкой внутриутробного роста.  Связь в первом триместре воздействия кортикостероидов со значительным риском орофациальных расщелин является спорной. По мере развития плаценты все стероиды инактивируются 11-β-гидроксилазой плаценты, что создает относительную защиту плода.  Длительное применение кортикостероидов повышает риск преждевременных родов, замедляет внутриутробный рост плода и повышает частоту гипертензии, сахарного диабета и остеопороза у беременных.  Тем не менее, они представляют собой один из рекомендуемых способов лечения герпетиформного импетиго, тяжелого пустулезного псориаза, развивающегося  обычно на более поздних стадиях беременности, и могут быть использованы для лечения псориатического артрита. 

Циклоспорин 

Использование циклоспорина А при ЭКО у беременных женщин не показало повышенного риска для плода и может быть вариантом лечения  при псориазе.  Его использование было связано с низким весом при рождении и недоношенностью детей. Информации о его влиянии на беременных женщин, страдающих псориазом, мало,  тем не менее отсутствие тератогенных эффектов большинству авторов позволяет рекомендовать его использование у больных с тяжелыми формами псориаза.

Другие системные препараты

Другие системные препараты, обычно используемые при псориазе, такие как метотрексат и ацитретин, противопоказаны во время беременности.  Метотрексат обладает тератогенным и мутагенным действием и должен быть отменен по крайней мере за 3 месяца до зачатия.  Исследования показывают, что для метотрексата в дозах выше, чем 10 мг / неделю,  наиболее опасным для развития пороков у плода является период между 6-8 неделями после зачатия.  Использование метотрексата может привести к абортам, микрогнатии, задержке развития , cаномалиям черепа, низко посаженным ушным раковинам, аномалиям конечностей и задержке внутриутробного роста.  Системные ретиноиды являются тератогенными и вызвают сердечные, черепно-лицевые пороки, аномалии тимуса и пороки центральной нервной системы.  Основные эффекты системных препаратов, используемых при псориазе и псориатическом артрите во время беременности приведены в таблице 3 ,  в соответствии с данными, собранными из библиографических ссылок, проанализированных в рамках подготовки к этому обзору.

ДИАГРАММА 3  Системные препараты, используемые при псориазе и псориатическом артрите и оценка их влияния во время беременности

Лечение

Неблагоприятные события у беременных

Неблагоприятные события у животных

Вывод

Системные препараты

Ацитретин

Классическая ретиноидная эибриопатия (черепно-лицевые, сердечные, тимусные, центральной нервной системы пороки)

Увеличение частоты пороков черепа, конечностей и других видов пороков

Противопоказан, высокий риск развития пороков

Кортикоиды

Скорее всего, связаны с задержкой внутриутробного роста и низким весом при рождении, повышенным риском орофациальных расщелин

Задержка роста плода, стеноз артериального протока, черепно-лицевые, сердца, половые и скелетные аномалии, дефекты брюшной стенки, нервной трубки и ЦНС, поведенческие расстройства

Минимальный риск орофациальных расщелин; следует избегать во время первого триместра беременности

Циклоспорин

Повышенный риск замедления роста, недоношенность

Изменения иммунологических функций, замедление роста плода, его гибель

Риск пороков развития, недоношенности, замедление внутриутробного роста Использование показано у пациентов с тяжелыми формами псориаза.

Метотрексат

Зависимые от дозы аномалии ЦНС, черепно-лицевые аномалии, конечностей и роста (при использовании между 6 и 8 неделями беременности)

Увеличение риска гибели плода, дозозависимые пороки развития конечностей, черепно-лицевой области, глаз, нервной трубки и других

Противопоказан во время беременности

Сульфасалазин

Отсутствие врожденных пороков развития

Данные отсутствуют

Лефлуномид

Врожденные дефекты

Тератогенный

Ограниченные данные о противопоказании к его использованию, но, по-видимому низкий риск тератогенности у человека

Азатиоприн

Преждевременные роды

Отсутствие данных о врожденных дефектах или низком весе при рождении

Иммунобиологические методы лечения

Опыт работы с биологическими препаратами во время беременности по-прежнему ограничен. Теоретически предполагается, что ФНО-α играет важную роль в развитии эмбриона и плода и его истощение у мышей приводит к увеличению гибели плода и структурным дефектам.  Плацента человека, как представляется, непроницаема для почти всех основных классов антител, за исключением IgG, который состоит из четырех подклассов (IgG1-IgG4). Большинство IgG у плода материнского происхождения.  Существует вариабельность в активности  транспорта каждого препарата. Например, цертолизумаб не способен преодолевать трансплацентарный барьер.  Исследования, опубликованные в период между 2010г. и 2012г. подтвердило ранее публиковавшиеся данные о том, что использование инфликсимаба и адалимумаба во время беременности не увеличивает риск врожденных пороков развития. С целью профилактики туберкулеза детям, родившимся от матерей, получавших в период беременности инфликсимаб при болезни Крона рекомендуется вакцинация БЦЖ в течение первых 3 месяцев жизни, т.к. известны случаи туберкулеза, возникшего у детей на 4-5 месяце жизни. Имеются сообщения о развитии у новорожденных тетрады Фалло после лечения матери инфликсимабом. В систематическом обзоре литературы 2011 года представлено 156 беременностей с использованием при псориазе инфликсимаба и 106 беременностей с использованием адалимумаба, из которых соответственно 70% и 90% были пролечены в течение первого триместра. Врожденные пороки развития у плода были выявлены у 8 беременных, получавших инфликсимаб и 8 получавших адалимумаб. Отклонения обычно происходили в отдельных случаях.  Несмотря на благоприятные результаты, регулярное использование этих препаратов во время беременности до сих пор ставится под сомнение.  Этанерцепт и цертолизумаб отличаются от других ингибиторов ФНО-α.  Концентрация этанерцепта в пуповине составляет около 4-7% от концентрации, обнаруженной в материнской крови, а цетролизумаба – 3,9% (средняя концентрация),  в то время как у инфликсимаба этот показатель составляет 160%. Американские авторы сообщили о развитии односторонней паховой грыжи и врожденного гипотиреоза у  ребенка одной из 17 беременных женщин, подвергшихся лечению этанерцептом. Однако беременная страдала тиреоидитом  Хашимото.  Среди с псориазом, подвергавшихся терапии анти-ФНО-α препаратами в момент зачатия, выкидыши наблюдались у 24%. Среди  женщин, получавших терапию анти-TNF-α препаратами в прошлом, выкидыши наблюдались у 17% беременных. Основываясь на теории низкой трансплацентарной проницаемости этих молекул в первом триместре, многие специалисты советуют прекращение лечения при зачатии или когда беременность подтверждена.  Тем не менее, для тех пациентов, у которых симптомы имеют тенденцию к ухудшению во время беременности или у которых прекращение лечения не рекомендуется, некоторые авторы выступают за сохранение лечения во время беременности.   Большинство доступных исследований по устекинумабу проводились только на животных, так что большая часть авторов не рекомендовала использовать его во время беременности.   

ДИАГРАММА 4  Биологические препараты, используемые при псориазе и псориатическом артрите и оценка их влияния во время беременности

Лечение

Неблагоприятные события у беременных

Неблагоприятные события у животных

Вывод

Биологические препараты

Адалимумаб

Единичные случаи трисомии 18, мегаколон, дефекты межжелудочковой перегородки, гемангиомы, синдром Вулф-Паркинсона-Уайта, нейрофиброматоз, синдром VACTER, неопущение  яичка, микроцефалия, врожденная дисплазия тазобедренного сустава, гидронефроз.

Гибель плода и структурные дефекты

Ограниченные данные, в зависимости от  тяжести болезни матери, лечение проводят до 30-й  недели

Алефацепт

Данные отсутствуют

Данные отсутствуют

Противопоказан из-за отсутствия доступной информации

Этанерцепт

Единичные случаи синдрома VATER и трисомии 18 и 21, стеноз привратника, дисплазии тазобедренного сустава, сердечная гипоплазия, паховая грыжа, врожденный мегаколон, дефекты межжелудочковой перегородки, желудка, гипоспадия, врожденный гипотиреоз

Гибель плода и структурные дефекты

Ограниченные данные, в зависимости от  тяжести болезни матери, лечение проводят до 30-й  недели

Инфликсимаб

Единичные случаи врожденных пороков развития (Фалло, кишечная мальротация, дефект межжелудочковой перегородки, анэнцефалия, полидактилия, агенезия почки), внутримозговые и внутрилегочные кровотечения, дыхательная недостаточность, задержка развития, смерть от неизвестных причин)

Гибель плода и структурные дефекты

Ограниченные данные, в зависимости от  тяжести болезни матери, лечение проводят до 30-й  недели

Устекинумаб

Выкидыш

Отсутствие побочных эффектов в отношении смертности, умственного, морфологического и иммунологического развития.  В одном из исследований  показан вирилизирующий эффект у самок обезьян

Противопоказан из-за ограниченности имеющихся данных

Цертолизумаб

Отсутствие врожденных пороков развития

Данные отсутствуют

Еще не одобрен для использования при псориазе

Вопросы по псориатическому артриту

Случаи псориатического артрита, связанного с беременностью редки. Как правило, препараты и дозировки уменьшаются.  Среди модифицирующих противоревматических препаратов благоприятный профиль имеют сульфасалазин и циклоспорин. Одно исследование с участием 74 беременных женщин, лечившихся сульфасалазином, не установило увеличения врожденных пороков развития, подтверждая предыдущие исследования.  Метотрексат и циклофосфамид подавляют деление клеток и обладают тератогенным для животных и человека действием, а значит, они строго противопоказаны.  Псориатический артрит во время беременности можно лечить с помощью стероидов, особенно преднизолоном или преднизоном.  Иногда используются для лечения псориатического артрита лефлуномид и азатиоприн. Лефлуномид ингибитор синтеза пиримидина, вызывал тератогенный эффект у крыс, кроликов и мышей, и, таким образом, противопоказан при беременности человека.  Азатиоприн может привести к преждевременным родам. Хотя не описано врожденных дефектов или случаев низкого веса при рождении.

Антипсориатические процедуры во время лактации 

Что касается кормящих женщин, есть недостаток информации о безопасности лекарств в период грудного вскармливания. Первая линия лечения кормящих матерей ограничивается смягчающими средствами и топическими кортикостероидами низкой  и средней потенции.  Исследования по топическим стероидам во время лактации незначительны, однако эти препараты могут использоваться на ограниченных участках.  Кремы следует наносить после кормления грудью и удалять перед следующим кормлением.  Исследования по UVB- терапии у кормящих женщин с псориазом не были найдены, но данный метод вероятно безопасен и указывается в качестве второй линии лечения у таких пациентов.  Системные кортикостероиды могут быть использованы только если это необходимо, так как в грудном молоке обнаружены их минимальные концентрации. Авторы рекомендуют интервал 4 часа между приемом системных кортикостероидов и грудным вскармливанием, т.к. период полураспада кортизола колеблется между 2,5 и 3,5 часа.  Метотрексат, ацитретин, циклоспорин и псорален (ПУВА) противопоказаны в период грудного вскармливания.  Данных по использованию биологических препаратов по-прежнему мало. Поглощение материнских антител через грудное молоко у человека ограничено, за исключением IgA в качестве основного изотипа иммуноглобулина, обеспечивающего устойчивость кишечной слизистой младенцев.  Молочные ацинусы могут преодолевать небольшие количества IgG и другие крупные иммуноглобулины и, таким образом, не могут присутствовать в значительных количествах в крови младенцев. По этой причине, прохождение анти-ФНО препаратов через грудное молоко, как ожидается, будет минимальным. В связи с тем, что этанерцепт представляет собой крупную белковую молекулу, его проникновение в организм ребенка при кормлении грудью минимальное или равно нулю. При использовании высоких доз инфликсимаба у женщины во время беременности и в период лактации из-за отсутствия реакции на обычные дозы,он не был обнаружен в грудном молоке. Нет никаких данных о способности к проникновению в грудное молоко других биологических препаратов. Из-за отсутствия достаточных данных использование биологических препаратов в период лактации является спорным. 

ВЫВОДЫ 

Топические методы лечения составляют первую линию в лечении псориаза у беременных и кормящих женщин. При средних и тяжелых случаях псориаза у беременных и кормящих второй линией лечения является UVB фототерапия и третей линией - системные препараты.Информации имеющейся в литературе по использованию биологических препаратов во время беременности и в период лактации не достаточно, в связи с чем использования этих препаратов в период перед зачатием, при беременности и в период лактации следует избегать.Тем не менее, принципы использования биологических  препаратов опираются на доказательства, описанные и выведенные из существующих в настоящее время руководств по его использованию у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, и в связи с этим  можно было бы принять следующие рекомендации: 

·         гипотетически биопрепараты не проникают через плацентарный барьер в первом триместре беременности, и в перспективе можно было бы разрешить их использование до момента зачатия.

·         биологические препараты должны быть отменены во время беременности. 

·         применения биологических препаратов в период лактации следует избегать.  Тем не менее, в случае интенсивной активности заболевания, назначения таких препаратов будет возможно, если польза для матери перевешивает риск для ребенка.