Обыкновенные угри является хроническим воспалительным заболеванием сально - волосяной единицы и характеризуется невоспалительными (комедоны) и воспалительными поражениями (папулы, пустулы и узелки), которые могут привести к образованию рубцов и психологическому стрессу. У женщин, которые планируют беременность или которые беременны, это условие может быть особенно назойливым учитывая физиологические изменения, а также непредсказуемый характер акне в течение этого времени. Угри часто улучшаются в течение первого триместра, но могут ухудшиться и в течение третьего триместра в связи с повышением уровня андрогенов и усилением продукции кожного сала.  В дополнение к гормональным при беременности свой вклад могут внести и иммунологические изменения. Воспалительные поражения имеют тенденцию быть более распространенными, чем невоспалительные, часто с распространением на туловище. Больные с акне в анамнезе более склонны к развитию акне во время беременности. Лечение акне у беременных может быть сложной задачей, так как многие широко используемые и эффективные варианты лечения противопоказаны или не рекомендуются. Таким образом, для врача, назначающего терапию беременной, важно быть знакомым с ограничениями в лечении, принятыми американским агентством по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) ( таблица 1 ). Из - за присущих этических проблем,  связанных с невозможностью клинических испытаний во время беременности, фармакокинетические и фармакодинамические данные для оценки безопасности лекарственного средства во время беременности ограничены, и рандомизированные контролируемые испытания акне лекарств не существуют. Таким образом ,большинство рекомендаций по лечению основаны на наблюдениях и исследованиях на  животных. Здесь мы рассмотрим данные по безопасности и эффективности общих лекарств при акне и наметим практический подход к лечению акне во время беременности на основе последних имеющихся данных ( таблица 2 ). Вооруженные этой информацией врачи могут разработать безопасный и эффективный режим лечения акне для этой уникальной популяции пациентов.

Таблица 1.  Категории риска при беременности (FDA)

 Таблица 2. Алгоритм лечения акне во время беременности

Поиск литературы и источники данных

Для этого обзора был произведен поиск в PubMed с использованием следующих ключевых терминов: акне, беременность, азелаиновая кислота, перекись бензоила , салициловая кислота , аминолевулиновой   кислота , фотодинамическая терапия,  FDA беременность. Ограничения по дате публикации не применялись. В поиск включались мета-анализы рандомизированных контролируемых исследований, клинические испытания и обзоры. Кроме того, поиск велся в базах  EMBASE, Cochrane  и UpToDate.

Местное лечение 

Для легких или умеренных акне местная терапия является стандартом лечения. Она также является важным компонентом лечения при более тяжелых акне и действует синергически с оральными агентами. Во время беременности обязательно следует учитывать степень системного всасывания топического противоугревого препарата. Свойства обычно используемых топических агентов приведены в следующих разделах и в таблице 3 .

Таблица 3. Отдельные топические средства при акне у беременных

 Азелаиновая кислота

Азелаиновая кислота классифицируется как категория B при беременности, потому что исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, а данные исследований у  человека отсутствуют. Азелаиновая кислота является естественной дикарбоновой кислотой с противомикробным, комедолитическим и мягким противовоспалительным свойствами с дополнительным преимуществом уменьшения поствоспалительной гиперпигментации. Не выявлено никаких признаков устойчивости  P. acnes  к азелаиновой кислоте. После нанесения ее на кожу в кровоток попадает  примерно 4% препарата.

Пероксид бензоила

Пероксид бензоила классифицируется как категория C при беременности. Примерно 5% попадает в кровоток  и полностью метаболизируется в бензойную кислоту, которая также известна как  пищевая добавка.  Из - за быстрого почечного клиренса никакой системной токсичности не ожидается, а риск врожденных пороков развития теоретически мал. Пероксид бензоила обладает противомикробными, комедолитическими и противовоспалительными свойствами.  На сегодняшний день факт резистентности P. acnes  к бензоил пероксиду не установлен.  Пероксид бензоила считается безопасным во время беременности и помогает предотвратить развитие резистентности при использовании в сочетании с антибиотиками. 

Салициловая кислота

Салициловая кислота классифицируется как категории C при беременности. Нет исследований по местному применению салициловой кислоты у человека во время беременности, хотя описаны пороки развития у эмбрионов крыс при системном воздействии салициловой кислоты и введении аспирина во время беременности.  Это кератолитическое средство.  Широкое применение высокой концентрации салициловой кислоты при гиперкератозах кожи приводило к случаям салицилат токсичности, но нет никаких аналогичных известных случаев, связанных с использованием препаратов с ней при акне. Риск во время беременности является низким при использовании на  ограниченных участках кожи  непродолжительными курсами.   

Топические антибиотики

Топические антибиотики уже давно используются для лечения воспалительных акне; эритромицин и клиндамицин являются двумя наиболее часто назначаемыми при акне у беременных антибиотиками. Оба относятся к  категории B при беременности. Кратковременное применение топических эритромицина и клиндамицина во время беременности является безопасным.  Однако исследования последствий их длительного использования не проводились.  Учитывая сообщения о случаях мембранозного колита, вызванного клостридиями, топический клиндамицин следует использовать с осторожностью у пациентов с желудочно - кишечными заболеваниями в анамнезе.  Топические клиндамицин и эритромицин уменьшают количество P. acnes  в сальных фолликулах путем ингибирования синтеза бактериального белка тем самым подавляя воспалительные акне. Комбинированное использование топических антибиотиков с пероксидом бензоила  уменьшает развитие бактериальной резистентности и повышает эффективность лечения. 

Топические ретиноиды

Топические ретиноиды являются производными витамина А и используются для лечения акне в течение более 30 лет. В Соединенных Штатах из их числа применяются адапален, третиноин и тазаротен. Адапален и третиноин отнесены FDA к препаратам категории C при беременности, в то время как тазаротен отнесен к  категория Х. Это частично обусловлено часто встречающимися врожденными дефектами, при использовании системного ретиноида изотретиноина. Таким образом, тазаротен не рекомендован к применению во время беременности.  Несмотря на сообщения о возможных врожденных дефектах, топические адапален и третиноин вряд ли приведут к врожденным порокам развития, учитывая их слабую кожную резорбцию.  Недавно проведенный мета-анализ исключил у них возможность значительного увеличения частоты выкидышей, врожденных пороков развития, недоношенности и низкой массой тела при рождении.  Механизмы действия включают ускорение дифференцировки кератиноцитов, комедонолитический и противовоспалительный эффекты. Эти препараты тем не менее не рекомендованы беременным, т.к. соотношение риска и пользы у них остается под вопросом.

Топический Дапсон

Топический дапсон представляет собой синтетический сульфон с антимикробными и противовоспалительными свойствами.  Он отнесен при беременности к категории C. Высокие дозы у животных не показали тератогенных эффектов.  На сегодняшний день его использование во время беременности не было связано с повышенным риском развития пороков у плода.  Риск развития материнской анемии, а также гипербилирубинемии и гемолитической анемия у новорожденных, отмечается при пероральном применении дапсона у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, но риск низок при наружном применении дапсона.  Топический дапсон был утвержден для лечения угрей в 2005 году. Следует проявлять осторожность, учитывая его относительно недавнее появление на рынке и отсутствие контролируемых исследований по оценке его безопасность во время беременности у человека. Его следует назначать во время беременности только тогда,  когда преимущества явно перевешивают риски.

Пероральные препараты

Некоторые пациенты не могут достичь удовлетворительных результатов при использовании только топических методов лечения. Оральные препараты в первую очередь показаны пациентам с умеренной – тяжелой формами воспалительных акне и в случаях неэффективности топической терапии. Свойства обычно используемых пероральных препаратов описаны в следующих разделах, а также в таблице 4 . 

Таблица 4. Отдельные пероральные антибиотики при акне у беременных

Оральные антибиотики 

Оральные антибиотики улучшают воспалительные акне путем ингибирования роста P. acnes  в пилосебационном комплексе. Антибиотики тетрациклинового ряда (в т.ч. доксициклин и миноциклин) кроме антибактериального оказывают прямое противовоспалительное действие. Наиболее часто используемыми пациентами (кроме беременных) антибиотиками являются доксициклин, миноциклин, эритромицин, азитромицин, цефалексин и триметоприм-сульфаметоксазол. Из- за увеличения бактериальной резистентности, как правило, рекомендуется сочетать топический пероксид бензоила с оральными антибиотиками, ограничить использование коротких курсов оральных антибиотиков,  и не использовать пероральные антибиотики для поддерживающей терапии акне. Чтобы ограничить развитие бактериальной резистентности, также следует избегать по возможности смены пероральных антибиотиков; если пероральный антибиотик доказал свою эффективность в прошлом, он должен быть назначен снова.  Оральные антибиотики следует назначать во время беременности только тогда, когда потребность в них была четко установлена.

Эритромицин является макролидом, отнесенным при беременности к категории B. Препарат плохо проникает через плаценту, что приводит к низкой концентрации в тканях плода. Эритромицин,  как правило, считается безопасным во время любой стадии беременности при введении в течение нескольких недель.  Его можно считать антибиотиком выбора для лечения тяжелых воспалительных акне у беременных женщин. Тем не менее, при длительном применении (более 6 недель) его эффекты изучены не были. Следует отметить, что эритромицина эстолат противопоказан из - за материнской гепатотоксичности. 

Азитромицин является еще одним макролидом, отнесенным FDA при беременности к категории B. Исследования на животных показали, что азитромицин проникает через плаценту, не вызывая негативных последствий у плода.  Азитромицин считается приемлемым у беременных с акне,  но имеет меньше доступных данных о безопасности, чем эритромицин. 

Амоксициллин FDA включило в категории B при беременности. Его применение в ранние сроки беременности может увеличить риск волчьей пасти.  Амоксициллин может быть использован отдельно или в комбинации с другими препаратами в качестве препарата выбора для лечения резистентных акне.  Может вызывать  желудочно - кишечные побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. 

Цефалексин является цефалоспорином первого поколения с противовоспалительными свойствами и отнесен к категории B препаратов при беременности. Цефалексин не был связан с эмбриональными дефектами в исследованиях на животных. Хотя он эффективен в качестве противоугревого препарата, но есть некоторые опасения по поводу развития стафилококковой резистентности к нему. 

Триметоприм действует как антагонист фолиевой кислоты и классифицируется как препарат категории C при беременности. Недавнее исследование показало, что применение триметоприма в  первом триместре было связано с удвоенным риском выкидыша.  Поэтому использование триметоприм-сульфаметоксазола рекомендуется для использования во время беременности только тогда, когда нет альтернативы и когда преимущества перевешивают риски.

Тетрациклины классифицируются при беременности как препараты категории D. Исследования на животных выявили доказательства эмбриональной токсичности и фетотоксичности, в том числе токсических эффектов для фетальных зубов и костей. Тетрациклины связываются с кальция ортофосфатом и поэтому активно откладываются в зубах и костях. Отложения препарата в зубах сохраняются длительно, в результате чего молочные зубы детей, подвергшихся воздействию препарата после 20 - й недели беременности, приобретают  желтую окраску и со временем темнеют.  Отложение в костях приводит к обратимому замедлению роста плода и подавлению роста малоберцовых костей, особенно при длительном применении препарата. Тетрациклины следует избегать во время беременности, особенно после первого триместра.

Важно отметить, что необходимы дополнительные доказательства относительно рекомендуемой длительности этих видов лечения. Эффекты длительного применения этих антибиотиков на плод не известны. Эти доводы должны быть сопоставлены ??с тяжестью акне и альтернативными топическими методами лечения. Применение системных антибиотиков следует ограничить во втором и третьем триместрах, после завершения органогенеза, с ограничением длительности терапии до 4- 6 недель. 

Оральные кортикостероиды

Острота течения тяжелых акне, резистентных к терапии антибиотиками, может существенно снизиться при использовании оральных кортикостероидов. Преднизон FDA отнесен при беременности к категории C. Препарат был связан с волчьей пастью, замедленным ростом мозга, снижением миелинизации и уменьшением окружности головы в экспериментах на  животных. У  человека исследования показали повышенный риск развития волчьей пасти и небольшое увеличение частоты выкидышей и преждевременных родов. Мало данных о способности системных и топических стероидов преодолевать плацентарный барьер, хотя и было показано, что местные стероиды могут оказывать системное воздействие.  Преднизолон может использоваться при тяжелых или фулминантных случаях акне после первой триместра. Использование стероидов в виде небольшого количества инъекций и коротких курсов оральных стероидов, необходимых для редких, молниеносных случаев вульгарных угрей, вряд ли представляет дополнительные риски для плода. Дозировка преднизолона должна быть не более 20 мг / сут.  и не длительней 1 месяц в течение третьего триместра.

Оральные ретиноиды

Изотретиноин часто назначают пациентам (кроме беременных) с упорными, конглобатными вульгарными угрями. Тератогенные эффекты изотретиноина хорошо известны и он отнесен к категории X. Препарат приводит к характерным уродствам, связанным с черепно - лицевой областью, центральной нервной системой, сердечно- сосудистой системой, вилочковой и паращитовидной железами.  Изотретиноин был утвержден в 1982 году и работает за счет сокращения производства кожного сала и нормализации процессов ороговения.  Изотретиноин абсолютно противопоказан во время беременности.

Цинк

Цинк обеспечивает еще один вариант для беременных пациентов с акне. Сульфат цинка считается препаратом категории C  при беременности, в то время как глюконат цинка не был официально классифицирован. Исследования на животных и исследования у человека, включая беременных женщин, получавших лечение при акне, не выявили повышенного риска аномалий плода, а также риска повреждения плода при дозах менее 75 мг / сут.  Цинк оказывает антибактериальное, противовоспалительное и понижающее продукцию сала действие. Установлена его эффективность при легких и умеренных воспалительных акне при монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Рекомендуемое количество цинка во время беременности составляет 11 мг / сут.  Потенциальные побочные эффекты включают тошноту и рвоту, как правило,  зависимые от дозы. 

Дополнительная терапия

Гликолевая кислота 

Гликолевая кислота отнесена к категории N при беременности, то есть, она не классифицирована и применяется наружно при акне.  Нет опубликованных сведений о каких - либо неблагоприятных эффектах ее во время беременности.  Исследования показали улучшение при воспалительных акне и комедонах, хотя закрытые комедоны могут медленнее реагировать. Она также обладает дополнительными преимуществами, улучшая поствоспалительные изменения и увеличивая кожную абсорбции топических препаратов.

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия отнесена к  категории C. Исследования на животных по репродуктивности отсутствуют. По сравнению с контрольным лечением, фотодинамическая терапия привела к статистически значимому улучшению тяжести акне, а также к устойчивым результатам при сроке беременности до 20 недель после многократных обработок.  Отсутствие страхового покрытия и частота необходимых сеансов в офисе дерматолога могут быть препятствием для использования у беременных. 

Выводы

В этом обзоре мы выделили многочисленные возможности для врачей, которые лечат беременных пациентов с акне. Мы предлагаем следующий упрощенный подход в качестве отправной точки для врачей при работе с беременными пациентами. При легкой степени акне, характеризующейся прежде всего невоспалительными элементами сыпи, может быть рекомендован в качестве базисной терапии топический препарат азелаиновой кислоты или пероксид бензоила. При воспалительных акне рекомендуется начинать терапию с комбинации топического эритромицина или клиндамицина с перекисью бензоила. При умеренных и тяжелых воспалительных акне можно назначить оральный эритромицин или цефалексин, которые являются безопасными при использовании только в течение нескольких недель. Курс преднизолона не более месяца может быть полезен для лечения молниеносных конглобатных кистозных акне после первого триместра. Как правило, топические и пероральные антибиотики не следует использовать в качестве монотерапии, а для уменьшения бактериальной резистентности необходимо их сочетать с топическим бензоил пероксидом. Дополнительную терапию, обсуждаемую в данном обзоре следует рассматривать с учетом реакции пациента и его предпочтений. Основные рекомендации приводятся в таблице 5. Мы надеемся, что данный обзор будет полезен для врачей,  занимающихся лечением акне у беременных.

Таблица 5.  Основные рекомендации при акне во время беременности