Ладонно-подошвенный пустулез (ЛПП) - хроническое воспалительное заболевание, патогенез которого недостаточно изучен. ЛПП классифицируется либо как вариант псориаза, либо как отдельная форма [1].

На другую природу ЛПП в отличие от псориаза указывает отсутствие анамнеза по псориазу у больных ЛПП, позднее начало заболевания, отсутствие типичных псориатических поражений, и более частые случаи контактной аллергии на металлы [2,3]. Ладонно-подошвенный пустулез чаще встречается у женщин, чем у мужчин, чаще у людей среднего возраста. Данное заболевание приводит к нарушению повседневного функционирования и социализации. Поражения обнаруживаются на ладонях и подошвах, обычно симметрично [1].

Стерильные пустулы образуются на эритематозном фоне и впоследствии «высыхают» в течение нескольких дней. Наблюдаются шелушение и линейные трещины. Заболевание периодически обостряется с появлением новых гнойничков.

Часто наблюдается гиперкератоз ногтей, под ногтевыми пластинами могут образовываться пустулы (рис. 1) [1].  Пациенты испытывают боль, зуд или жжение.

Поражения в ходе ЛПП развиваются в областях, богатых эккринными потовыми железами, которые, вероятно, играют роль в патогенезе заболевания.

Результаты недавних исследований показывают, что акросирингиум (от англ. acrosyringium), интраэпидермальная часть протоков потовых желез, является основным местом, где образуются пустулы при ЛПП.

Биопсия поражений кожи выявляет изменения, аналогичные тем, которые наблюдаются при псориазе: паракератоз, потеря зернистого слоя и спонгиоз.

Стерильные пустулы в верхних слоях эпидермиса заполнены нейтрофилами и эозинофилами. Рассеянные смешанные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и тучных клеток, обнаруживаются в верхнем слое дермы и в периваскулярной области. Преобладают Т-лимфоциты (экспрессия CD3 +) [5,6].

При дифференциальной диагностике следует учитывать такие заболевания как: контактный дерматит, красный пилировый лишай, дисгидротическая экзема и опоясывающий лишай.

Этиопатогенез ладонно-подошвенного пустулеза

В развитии ЛПП играют роль генетические, иммунологические и экологические факторы (Таблица 1).

Генетический фон

Генетический фон ЛПП до конца не изучен. Некоторые авторы считают ЛПП вариантом псориаза. Были опубликованы исследования, сравнивающие распространенность определенных генов при этих двух заболеваниях.

Гены, кодирующие HLA-Cw6, WWCC HCR и CDSN5, расположенные в локусе PSORS1 (6p21) на хромосоме 6, считаются основной генетической основой псориаза [7].

С другой стороны, исследования (проведенные на популяциях Швеции и Великобритании), показали, что ни один из вышеуказанных аллелей не был связан с возникновением ЛПП. Частота встречаемости HLA-Cw6 одинакова у пациентов с ЛПП (19–20%) и здоровым контролем (15%). Аналогичным образом, WWCC HCR встречается у 50% пациентов с ЛПП и 40% здоровых контролей.

Другим важным генетическим фактором, играющим роль в патогенезе псориаза, является мутация гена ATG16L1, расположенного на хромосоме 2.

ATG16L1 участвует в иммунологическом ответе, и мутация этого гена приводит к снижению продукции антимикробных пептидов и усилению продукции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1 (ИЛ-1) и ИЛ-18, запускающие системное воспаление. Более частое появление этой мутации было выявлено при воспалительных заболеваниях, таких как псориаз и болезнь Крона.

Кроме того, у пациентов с ЛПП наблюдается более высокая частота однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) гена ATG16L1 rs2241880 G и rs2241879A по сравнению со здоровы контолем [10].

Из-за возможной коморбидности ЛПП с артритом и артралгией у некоторых пациентов генетическая основа ЛПП сравнивалась с таковой для псориатического артрита.

Обнаружена корреляция между антигеном HLA-B27, характерным для псориатического артрита, и ЛПП. Антиген HLA-B27 был идентифицирован у 32% пациентов с ЛПП, ассоциированным с артралгией в области передней грудной клетки, тазобедренного сустава или периферических суставов [9]. 

Недавние исследования также указывают на роль мутации гена антагонистического рецептора IL-36 (IL-36RN) в развитии ЛПП, а также в различных формах псориаза: типе бляшек, генерализованном пустулезном типе [11].

Известно, что эта мутация является генетической основой дефицита антагониста рецептора IL-36 (DITRA), редкого наследственного аутосомно-рецессивного заболевания, характеризующегося генерализованными пустулезными поражениями, напоминающими пустулезный псориаз или острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) [12].

Иммунологический фон

Иммунологические процессы при ЛПП приводят к накоплению большого количества гранулоцитов в области выводного тракта потовых желез, акросирингиума [5,13].

Цитокины, регулирующие иммунологические процессы, играют ключевую роль в патогенезе заболевания. Как и при псориазе, при ЛPP наблюдается повышение уровня провоспалительных интерлейкинов в крови, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-17, IL-22 и гамма-интерферон (IFN-γ) [14].

Псориатические поражения и поражения ЛПП различаются. При псориатических поражениях имеется большое количество цитокинов, продуцируемых лимфоцитами Th17 (IL-12, IL-17 и IL-23), в то время как при ЛПП было отмечено только значительное увеличение экспрессии IL-17 без сопутствующего повышения уровня IL-12 и IL-23.

Таким образом, изолированное повышение уровня IL-17 указывает на то, что нейтрофилы, а не Th-17, являются основным источником воспалительного ответа при ЛПП [15-17].

Высокий уровень IL-17, локально обнаруживаемый в эпидермисе, стимулирует кератиноциты продуцировать IL-6, который активирует нейтрофилы и моноциты, привлекая гранулоциты к эпидермису, что и 

приводит к образованию пустул. Интерлейкин 6 (IL-6), вероятно, играет решающую роль в при поражениях при ЛПП. Повышенные уровни этого цитокина были обнаружены в поражениях кожи, а также в крови пациентов с этим заболеванием [16].

Интерлейкин 6 является провоспалительным цитокином и принадлежит к семейству цитокинов gp130 [18,19]. Он активирует рецепторные киназы JAK1 / JAK2 и Tyk2 и регулирует сигнальный канал STAT1 / STAT3 SHP2-MAPK [19–21]. Интерлейкин 6 стимулирует синтез белков острой фазы, дифференцирование В-клеток в зрелые плазматические клетки, дифференциацию и активацию Т-клеток ( в том числе Th17) и других неиммунологических клеток, таких как кератиноциты и фибробласты [19,22,23]. Более того, через макрофаги и молекулы адгезии в эндотелии сосудов IL-6 стимулирует выработку хемокинов, например, IL- 8 и хемотаксического белка моноцитов 1 (MCP-1). Это приводит к повышенной миграции гранулоцитов и образованию пустул [23-25]. ??

Таким образом, IL-6 может быть новой мишенью для лечения ЛПП [20]. Интерлейкин 36, продуцируемый активированными кератиноцитами, является еще одним цитокином, который играет роль в патогенезе псориаза и ЛPP.

Этот цитокин напрямую влияет на клетки иммунной системы и стимулирует выработку IL-1, IL-6, IL-23, TNF-α и IFNγ [26–28],которые реципрокно индуцируют выработку кератиноцитами IL-6, IL-8 и антибактериальных пептидов (пептиды S 100, А7 и А15). Пептиды S 100, A7 и A15, как и другие провоспалительные цитокины, усиливают миграцию гранулоцитов [29–32].

Недавние генетические исследования показывают, что IL-36 играет решающую роль в патогенезе ЛПП. Как упоминалось выше, мутация гена IL-36RN, кодирующего белок IL-36Ra, антагониста рецептора IL-36, была продемонстрирована у пациентов с локализованными и генерализованными формами пустулеза, встречающимися в семьях и спорадически.

В результате этой мутации функция IL-36 нарушается, что приводит к увеличению продукции IL-1, IL-6 и IL-8 и развитию воспалительной реакции [30,31,33].

Связь между ладонно-подошвенным пустулезом и курением

Ладонно-подошвенный пустулез очень часто встречается у курильщиков. Есть много сообщений о регрессе поражений у пациентов с ЛПП после того, как они бросили курить [34].

Курение вызывает окислительный стресс и приводит к накоплению воспалительных клеток в эпидермисе. Новые свободные радикалы стимулируют клеточные сигнальные пути как при псориазе. Следовательно, активируются протеинкиназы.

Более того, никотин запускает выработку цитокинов макрофагами и кератиноцитами и активирует Т-лимфоциты, которые поддерживают хронический воспалительный процесс [5,13].

Недавние исследования показывают, что акросирингиум играет значительную роль в развитии симптомов ЛПП. Потовые железы иннервируются холинергической системой, где ацетилхолин (АХ, Ach) является основным индуктором потоотделения.

Ацетилхолин действует через 2 типа рецепторов: мускариновые (mAchR) и никотиновые (nAchR). Уровень АХ регулируется никотиновой трансферазой АХ и может влиять на работу потовых желез.

Было показано, что уровень АХ ниже в нижних слоях акросирингиума, потому что присутствующие там большие количества эстеразы разлагают нейромедиатор. В отсутствие АХ никотин связывается с рецепторами nAch.

Считается, что никотиновые рецепторы AХ, активируемые никотином, а не ацетилхолином, могут играть роль в патогенезе ЛПП и приводить к накоплению нейтрофилов и эозинофилов, а также к образованию пустул. Никотин также влияет на кератиноциты вокруг потовых желез и вызывает усиление кератоза выводных протоков [5,13].

Воздействие контактных аллергенов при ладонно-подошвенном пустулезе

Согласно клиническим наблюдениям контактная гиперчувствительность также играет определенную роль при ЛПП.

Клинические исследования показали, что контактная аллергическая реакция на одно или несколько веществ возникла у 25,2% пациентов с диагнозом ЛПП, тогда как в контрольной группе пациентов с диагнозом вульгарный псориаз контактная аллергия имела место только у 11% пациентов.

Значительно больше женщин, чем мужчин, страдающих ЛПП, отмечали положительные патч-тесты. Наиболее распространенными были следующие аллергены: никель, добавки каучука, перуанский бальзам, хром, ртуть и различные ароматизаторы.Следовательно, проведение патч-тестов может быть полезным у пациентов с ЛПП, которые не реагируют на лечение.

В некоторых центрах диагностики ЛПП важную роль уделяют именно патч-тестам, а предотвращение контакта с аллергенами является важным элементом терапии [35,36].

Ладонно-подошвенный пустулез как побочное действие лекарственных препаратов

Ладонно-подошвенный пустулез в первую очередь поражает взрослых и пожилых людей. Многие пациенты с ЛПП длительно принимают терапию других хронических заболеваний. Поражения кожи могут проявляться как побочный эффект этих лекарств [37].

Hagforsen и соавторы показали, что в группе пациентов с ЛПП 30% лечились бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами кальциевых каналов, 13% - антидиабетическими препаратами, 30% - гормональной терапией и 15% получали антидепрессанты [38].

В последнее время широко используемые биологические агенты приносят огромную терапевтическую пользу многим группам пациентов. Хотя ингибиторы ФНО-а (адалимумаб, инфликсимаб и этанерцепт) обладают высокой эффективностью при лечении псориаза, их побочные эффекты включают образование псориатических поражений.

Во время терапии ингибиторами ФНО-а наблюдались обострение псориаза и развитие инверсной, пустулезной и эритродермической форм болезни [39].

В некоторых сообщениях ладонно-подошвенный пустулезный псориаз считается наиболее частым типом псориаза, вызываемым ингибиторами ФНО-а [39,40]

Механизм формирования псориатических поражений как побочный эффект ингибиторов ФНО-а до конца не изучен. Было высказано предположение, что блокировка важнейших функций провоспалительными цитокинами, таких как ФНО-а, запускает альтернативные пути действия Т-лимфоцитов, что приводит к возникновению псориатических поражений у предрасположенных пациентов [41].

Связь между ладонно-подошвенным пустулезом и бактериальными инфекциями

Клинические наблюдения указывают на связь между некоторыми воспалительными кожными заболеваниями и очаговыми бактериальными инфекциями [42].

Во многих сообщениях описывается связь ЛПП с тонзиллитом, хроническим синуситом или одонтогенной инфекцией. Тонзиллэктомия или эффективное лечение очаговых бактериальных инфекций привело к значительному улучшению или разрешению ЛПП [43,44].

В группе из 116 пациентов с ЛПП 109 показали улучшение после тонзиллэктомии [44].

Связь между ЛПП и тонзиллитом также была доказана по результатам иммунологических и молекулярных тестов. Наблюдалась повышенная экспрессия маркеров активации класса II, таких как CD25 и кожных хоминг-рецепторов (CLA и CCR6) на Т-клетках в миндалинах и в периферической крови у пациентов с пустулезом. Более того, в псориатических поражениях кожи есть лиганды для этих рецепторов, такие как E-селектин и лиганд [20].

Чрезмерная стимуляция миграции Т-лимфоцитов к коже бактериями, колонизирующими небные миндалины, вероятно, играет очень важную роль в патогенезе ЛПП [44].

Более того, повышенная экспрессия рецептора индуцибельной костимулирующей молекулы (ICOS) на Т-клетках в миндалинах у пациентов с ЛПП также подтверждают связь между ЛПП и инфекционными очагами.

Рецептор ICOS, как и CD28, принадлежит к семейству костимулирующих рецепторов и не присутствует на лимфоцитах в состоянии «покоя». Его экспрессия указывает на стимуляцию иммунологических клеток и играет роль в запуске ответа Т-лимфоцитов.

Другие микробные факторы, кроме очаговых инфекций миндалин и стоматологических инфекций, также считаются причиной или усугубляющими факторами ЛПП.

Эритематозно-инфильтративные поражения кожи с высыпаниями, напоминающими ЛПП, наблюдаются у некоторых пациентов с синдромом Рейтера и классифицируются как реактивный артрит при спондилоартропатии. Классическая триада симптомов синдрома Рейтера состоит из уретрита, артрита и конъюнктивита.

У некоторых пациентов также наблюдаются кожные поражения и поражениями слизистых оболочек, такими как циркулярный баланит на головке полового члена, бленноррагическая кератодермия на руках и ногах, афтозные язвы на слизистой оболочке полости рта и заболевания ногтей. Поражения кожи в основном наблюдаются одновременно с инфекциями Chlamydia trachomatis (Ch. Trachomatis) [45].

Было высказано предположение, что Ch. trachomatis могут быть потенциальной причиной изолированного пустулеза. Эта теория подтверждается наблюдением высоких титров антител (равных или превышающих 1/64) к хламидиям чаще у пациентов с ЛПП (38%), чем у пациентов с псориазом (13%), пациентов с экземой или крапивницей (12%) и со здоровой контрольной группой  (3%).

Титры антител к хламидиям, превышающие или равные 1/16, наблюдались у 53% пациентов с ЛПП [46]. Отдельные сообщения о случаях также указывают на то, что Helicobacter pylori является возбудителем ЛПП [47].

Стресс как возможный фактор, усугубляющий течение ладонно-подошвенного пустулеза

Психологические факторы, особенно стресс, могут играть значительную роль в патогенезе некоторых дерматологических заболеваний, в том числе ЛПП.

Около 90% пациентов с ЛПП сообщают об обострениях заболевания в связи со стрессом. Психологические тесты подтвердили эти клинические наблюдения.

Исследование, основанное на опроснике личности Айзенка (EPQ), который измеряет 3 личностных фактора (экстраверсия-интроверсия, невротизм и психотизм), показало, что страх, тревога и психосоматические расстройства встречаются у 43% пациентов с ЛПП, по сравнению с 19% людей в контрольной группе [48].

Пациенты с ЛПП также были изучены на влияние стрессовых ситуаций и реакций на тревогу (ISRA). Страх и активация автономной нервной системы, проявляющиеся тахикардией, сухостью во рту и потоотделением, наблюдались у 85% пациентов с ЛПП, по сравнению с 19% в контрольной группе [48].

Связь между ладонно-подошвенным пустулезом и непереносимостью глютена

Предполагается, что непереносимость глютена может играть роль в патогенезе ЛПП, но результаты опубликованных исследований не столь убедительны.

В шведской популяции пациентов с ЛПП присутствие антител IgA к глиадину было продемонстрировано у 18%, а антител к трансглутаминазе ткани - у 7-10% пациентов, которые не сообщали о желудочно-кишечных симптомах. Однако биопсия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки в группе пациентов с антиглиадиновыми антителами показала атрофию кишечных ворсинок.

У большинства пациентов соблюдение безглютеновой диеты приводило к регрессу кожных поражений [38,49].

В исследованиях из Германии результаты не выявили подобную связь: антитела ни к глиадину, ни к трансглутаминазы не были обнаружены у пациентов с ЛПП. Расхождения в результатах могут быть связаны со многими факторами, такими как этнические различия между обследованными группами населения [50].

Сосуществование ладонно-подошвенного пустулеза с другими заболеваниями

Серонегативные артропатии, сосуществующие с ладонно-подошвенным пустулезом

Ладонно-подошвенный пустулез - один из симптомов группы синдромов, классифицируемых как серонегативные спондилоартропатии. Эти расстройства включают синдром синовита / акне / пустулеза / гиперостоза / остита (от англ. synovitis/acne/ pustulosis/hyperostosis/osteitis - SAPHO), синдром Сонодзаки и синдром Рейтера.

Синдром SAPHO был описан в 1987 году как сосуществование синовита, акне, ЛПП, гиперостоза и остеита [51].

Поражения кожи могут предшествовать, возникать одновременно или после костно-суставных симптомов. Интервал времени между формированием поражения кожи и костно-суставными симптомами не превышает 2 лет [52].

Этиопатогенез синдрома SAPHO неизвестен. Неблагоприятный эффект ретиноидов среди пациентов, получавших лечение от тяжелых форм акне, рассматривался как возможная причина, но эта теория не подтвердилась, поскольку значительное число пациентов с синдромом SAPHO не лечились ретиноидами [53]. 

Пустулотический артроостит (ПАО) был впервые описан Сонозаки в 1979 году как симметричные эритематозные и пустулезные поражения кожи на руках и ногах, сопровождающиеся болью в грудино-ключичных суставах.

Недавно было высказано предположение, что синдром Сонозаки следует классифицировать как один из спектров синдрома SAPHO. Однако синдром SAPHO и другие спондилопатии, такие как псориатический артрит и синдром Рейтера, связаны с антигеном HLA B27, тогда как при синдроме Сонозаки распространенность этого антигена низкая.

Заболевания щитовидной железы у пациентов с ладонно-подошвенным пустулезом

Заболевания щитовидной железы чаще наблюдались у женщин с ЛПП, чем у здорового контроля. Дисфункция щитовидной железы сосуществует у 25% обследованных женщин, страдающих ЛПП. Заболевания включают гипотиреоз, гипертиреоз, узловатый зоб и любые операции на щитовидной железе.

В связи с тем, что ЛПП сосуществует с заболеваниями щитовидной железы, рекомендуется собрать больше данных о пациентах с ЛПП и провести скрининг пациентов на нарушения функционирования щитовидной железы [55].

Заключение

Ладонно-подошвенный пустулез - хроническое кожное заболевание, не поддающееся лечению. Это вызывает значительное ухудшение качества жизни пациентов и отрицательно сказывается на социальных взаимодействиях.

Поскольку патогенез ЛПП включает генетические, иммунологические факторы и факторы окружающей среды, обследование пациента должно быть всенаправленным. Ключом к диагностике является сбор подробного анамнеза болезни, особенно в отношении сопутствующих заболеваний, принимаемых лекарств, отягчающих факторов, курения и интенсивности реакции на стресс в повседневной жизни.

Следует исключить сосуществование бактериальных инфекций как факторов, провоцирующих высыпание или обострение гнойничковых поражений кожи. Желательно провести патч-тесты для выявления контактной аллергии.

Похоже, что в будущем современные молекулярные методы могут быть полезны для выявления семейной предрасположенности к ЛПП. Определение причины заболевания чрезвычайно важно для эффективного лечения пациентов с ЛПП.